青光眼，原发性开角，青少年发病，1

有证据表明，一种称为 GLC1A 的原发性开角型青光眼（POAG）是由染色体 1q 上的 MYOC 基因（ 601652 ）中的杂合突变引起的。

CYP1B1 基因（601771）中的杂合突变也可能通过双基因遗传促成表型。

有关 POAG 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见137760。

▼ 临床特征

Stokes（1940）、Allen 和 Ackerman（1942）等人报道了令人印象深刻的青少年青光眼“显性”谱系。在一个定居在弗吉尼亚州的苏格兰家庭中，Courtney 和 Hill（1931）描述了 5 代 18 例（10 男 8 女），其中 2 例在第三代外显失败。发病通常在第二或第三个十年，病程很快。

Crombie 和 Cullen（1964）在 5 代的 11 名成员中描述了青少年开角型青光眼（参见601652.0009以了解该亲属中 MYOC 基因中 gln337-to-arg 突变的描述）。Harris（1965）在 3 代中观察到 16 例。其中 8 人的发病年龄平均为 26 岁。1 名患者在疾病进展早期进行了房角镜检查，前房角张开。

谢菲尔德等人研究的亲属中存在的青少年青光眼（1993）和理查兹等人（1994）是一种不常见的开角型青光眼，通常在儿童期或成年早期发现，并且通常表现出强烈的家族史。约翰逊等人（1993）发现诊断时的平均年龄为18岁。受影响的家庭成员往往是近视的，但没有其他眼部或全身异常。首次检查时，受影响个体的眼压通常超过 50 毫米汞柱。房角镜检查显示开角，没有异常色素沉着、虹膜突起或胚胎组织。外用药物最初对控制眼压有效，但通常需要手术才能长期控制眼压。

威格斯等人（1995）报道了原发性青少年青光眼与 1q21-q31 相关的 5 个家系的临床特征。在 23 名受影响的患者中，平均诊断年龄为 18.5 岁（范围，5 至 30 岁），平均初始眼压为 38.5 mm Hg（范围，30 至 53 mm Hg）。87% 的受影响个体存在近视，83% 的青光眼需要手术治疗。在一对携带受影响单倍型的同卵双胞胎中观察到表型表达的差异。其中一对双胞胎在 19 岁时被诊断为严重青光眼。由于这一诊断，他的双胞胎兄弟接受了检查，发现眼压略有升高，但视神经退化最小，视野开阔。与 1q21-q31 的联系在另外 2 个患有青少年青光眼的家庭中被排除。其中一个家庭是非裔美国人。在另一个家庭中，尽管眼压仅中度升高，但该疾病的早期发病与 10 岁之前的严重视神经退化有关。

Lotufo 等人（1989）发现青少年发病的开角型青光眼在非洲裔美国人中更为常见。约翰逊等人（1996）描述了一个以前未发表的家族中青少年发病的原发性开角型青光眼的临床表型，显示出与 1q 的联系。该家庭包括 5 代以上的 22 名受影响的人，其中 12 人仍在世。受影响个体的平均诊断年龄为 26 岁。在该家族中观察到近视和青光眼之间存在关联，但青光眼与虹膜突起或其他结构异常无关。临床过程和对治疗的反应与其他患有这种疾病的家庭相似。表型可以从轻度高眼压到失明，诊断年龄从 6 岁到 62 岁不等。然而，大多数受影响的个体表现出特征性表型，包括在生命的前 30 年发病、异常高的眼内压、

▼ 测绘

在一个有 22 人患有常染色体显性遗传形式的青少年型开角型青光眼的家庭中（Johnson 等人，1993 年），Sheffield 等人（1993）在连锁分析中使用短串联重复标记将基因定位到 1q21-q31。D1S212 提供了最高的 lod 分数；lod = 6.5，θ = 0.0。他们注意到其中一个心房利钠肽受体基因（ 108960 ）对应到 1q21-q22。理查兹等人（1994）将连锁研究扩展到不同的家族，确认分配到 1q21-q31。威格斯等人（1994）通过对 3 个受影响的家系的研究证实了对 1q 的分配。迈耶等人（1994）确认与 2 个法国大家族中的 1q21-q23 有联系；最大 lod = 7.60，D1S212 在 theta = 0.44。

在丹麦 5 代显性青少年发病青光眼家族中，Graff 等人（1995）确认与 1q 的联系；对于与 D1S210 的链接，获得了 6.67 的最大 2 点 lod 分数。然而，在具有显性青少年发病青光眼和虹膜发育不全的 9 代瑞典家庭中的多点连锁分析排除了与基因座 D1S104 和 D1S218 之间约 18 cM 区域的连锁，显示包含先前定位的青光眼基因。未能显示与 1q 相关性的瑞典家族的诊断可能是“虹膜发育不全伴早发性青光眼，常染色体显性遗传”（见137600），在某些情况下已对应到染色体 4q。

莫里塞特等人（1995）研究了一个巨大的多代法裔加拿大家庭的 142 名成员，这些家庭患有常染色体显性原发性开角型青光眼。在 40 名患者中，确定了 40 岁后诊断的青少年开角型青光眼（JOAG）或慢性开角型青光眼（COAG）。在 6 名受试者中，发现了高眼压症，这可能是原发性开角型青光眼的前兆。JOAG/COAG 与 1q23-q25 上的 7 个微卫星标记密切相关。在所有受 JOAG、COAG 或高眼压症影响的人中都发现了相同的特征单倍型，由 14 个标记组成，跨度为 12 cM，位于基因座 D1S196 和 D1S212 之间，但未发生在未受影响的配偶或正常家庭成员中超过 35 年。年龄，除了 3 位强制性携带者。从这些观察中，莫里塞特等人（1995 年）得出结论，GLC1A 基因与成人青光眼和青少年青光眼有关。

威格斯等人（1996）建议虽然Morissette 等人的研究结果（1995）可能表明 GLC1A 基因的可变表达性可能导致对应到 1q 的青少年青光眼形式的发病范围更广，但这并不意味着 GLC1A 基因是成人发病原发性开角的重要原因青光眼（ 137760 ）。威格斯等人（1996）指出，成人发病的原发性开角型青光眼通常在 50 岁以后发病，并且可能作为一种复杂性状遗传，没有明显的分离模式。这种罕见的幼体型，以高外显率常染色体显性遗传，几乎总是在 40 岁之前发育。Morissette 等人（1995）研究了该家族的 40 名成员，这些成员显示出来自位于 1q21-q31 区域的微卫星标记的共同单倍型，发现其中 36 人在 40 岁之前患上了这种疾病。其余 4 人在 44、47、53 岁时首次确诊，以及62. 然而，由于青光眼的隐匿性，很难确定该病的实际发病情况。

理查兹等人（1996）似乎已经排除了 GLC1A 基因座的突变作为原发性开角型青光眼的原因，在一个大的受影响家庭中发病于中年（42 至 57 岁）。

布雷津等人（1997 年）在 8 个患有开角型青光眼和高眼压症的法国家庭中测试了与 GLC1A 基因座的联系。诊断时的中位年龄为 28.5 岁。当分析基于由开角型青光眼和高眼压症组成的表型时，在 4 个家族中发现了与 GLC1A 基因座的联系，在 3 个家族中被排除在外。当表型仅限于开角型青光眼患者时，在 2 个家族中排除了与 GLC1A 基因座的连锁。布雷津等人（1997）还表明，虽然有关联和无关联家庭之间的峰值眼压没有差异，但与 GLC1A 关联的家庭发生开角型青光眼和患有严重青光眼性视神经病变的风险增加。贝尔穆登等人（1997）使用重组单倍型将 1q23-q25 区域的 GLC1A 间隔减少到最大 3 cM。来自该区域的重叠群中的发现与其在 1q24 G 带上的细胞遗传学位置相符。

▼ 分子遗传学

斯通等人（1997）使用序列标记位点（STS）内容分析和受 1q 连锁青光眼影响的家庭之间的单倍型共享来优先考虑突变筛选的候选基因。编码小梁网蛋白肌纤蛋白（MYOC; 601652 ）的基因通过 STS 含量和辐射混合作图对应到最窄的疾病间隔。在 13 名青光眼先证者中，包括来自Johnson 等人最初描述的 22 名受影响成员的家庭的先证者（1993），其中谢菲尔德等人（1993）证明了与 1q 的联系，Stone 等人（1997）鉴定了 MYOC 基因中 3 个不同突变中的 1 个的杂合性（ 601652.0001 - 601652.0003）。最初， Stone 等人在 MYOC 基因中寻找突变（1997）应用于筛选 4 个不同的 1q 连锁青光眼家族的受影响成员和 4 个受单倍型数据牵连的较小家族的受影响成员。在 8 个家族中的 5 个中检测到氨基酸改变突变。在证明 1q 连锁的原始家族的所有 22 个受影响成员中检测到密码子 430（ 601652.0001 ）中的酪氨酸到组氨酸突变（ Sheffield 等，1993）。在 2 个家族中检测到密码子 357（ 601652.0002 ）中的赖氨酸到缬氨酸突变，包括 1 个以前未报告的成人发病的开角型青光眼家族，有 15 个受影响的成员。无义突变（gln361 至 ter；601652.0003），预计会导致基因产物的 136 个氨基酸截断，在 2 个家族中检测到。然后通过筛选 4 个不同的人群来估计这些突变的患病率：有该病家族史的青光眼患者；未选择的原发性开角型青光眼先证者在单个诊所中发现；一般人群（大约为患有遗传性视网膜疾病的患者和参与先前连锁研究的家庭的配偶）；40 岁以上的无关志愿者，眼压正常，无青光眼个人或家族史。这些实验揭示了另外 8 个个体携带 gln361-to-ter 突变和另外 1 个个体携带 tyr430-to-his 突变。全面的，斯通等人（1997）推测 MYOC 基因产物可能通过阻塞房水流出而导致眼内压升高。它在小梁网和睫状体（参与调节眼压的眼睛结构）中的表达与这一假设一致。本研究中观察到的序列变化的普遍性，再加上普通人群中青光眼的普遍性，向作者表明 GLC1A 的突变导致美国近 100,000 人患青光眼。这将使 GLC1A 成为最常见的分子可识别形式失明。相比之下，预计美国只有 2,000 人会携带视紫红质基因突变（ 180380），这是分子可识别的色素性视网膜炎最常见的形式。

阿尔沃德等人（1998）筛选了 716 名原发性开角型青光眼患者和 596 名对照受试者的 GLC1A 基因序列变化。他们确定了 16 个符合可能致病突变标准的序列变异，因为它们改变了预测的氨基酸序列，并在一名或多名青光眼患者和不到 1% 的对照受试者中发现。在 33 名患者（4.6%）中发现了这 16 种突变。在超过 1 个受试者（总共 99 个）中发现了 6 个突变。与这 6 种突变相关的临床特征包括诊断年龄为 8 至 77 ，记录的最大眼内压范围为 12 至 77 mm Hg。正如本次调查所表明的，疾病的范围可以从青少年青光眼到典型的迟发性原发性开角型青光眼。Quigley（1996）评论说，青光眼是仅次于白内障的世界第二大失明原因，影响了大约 7000 万人，其中约一半估计患有开角型青光眼。几乎同样多的人患有闭角型青光眼，这种疾病在亚洲人中尤为普遍。在美国的欧洲和非洲血统人群中，估计有 250 万人患有开角型青光眼，其中一半人不知道自己的疾病。40 岁以上人群中有 2% 存在这种疾病，并且患病率随着年龄的增长而增加。黑人的风险是白人的 4 倍。Quigley（1998）指出，现在建议筛查开角型青光眼的基因位点将广泛有用还为时过早。

尹等人（1999）描述了韩国青少年发病 POAG 的明显常染色体隐性遗传病例（ 601652.0011 ）。

Wiggs 和 Vollrath（2001）检查了一名患者，该患者的 1 号染色体母体拷贝复杂缺失，包括整个 TIGR/MYOC 基因。患者和她的家人都没有出现青光眼的证据。作者得出结论，TIGR/MYOC 蛋白的单倍体不足不是与 TIGR/MYOC 突变相关的早发性青光眼的原因，尽管该基因的错义和无义突变与青少年和成人发病的原发性开角型青光眼有关.

克雷格等人（2001 年）研究了澳大利亚最常见肌纤蛋白突变（gln368 至 ter；Q368X；601652.0003）家族中原发性开角型青光眼的表型和年龄相关外显率。他们发现 Q368X 突变与原发性开角型青光眼相关，与非突变型青光眼病例相比，其发病年龄更小，峰值眼压更高。此外，Q368X 突变青光眼病例更可能接受了青光眼引流手术。在所研究的 8 个谱系中，他们没有观察到 POAG 的简单常染色体显性遗传模式。他们得出结论，其他因素与 Q368X 谱系中 POAG 表型的表达有关。

大约 10% 到 20% 的 JOAG 病例是由 MYOC 基因突变引起的。威格斯等人（2004）确定了 25 个具有典型 JOAG 的家系，证明了常染色体显性遗传。他们对每个家族先证者的肌纤蛋白基因进行了测序，发现有 8% 发生了突变。

在 100 名无关的印度青光眼患者中，有 2 名是Sripriya 等人（2004）鉴定了 MYOC 基因中的杂合突变（ 601652.0014 ）。一名青少年型青光眼患者来自印度北部；4 名 JOAG 受影响的家庭成员具有相同的突变。

贝尔德等人（2005 年）研究了一个大型 6 代塔斯马尼亚英国血统家庭，最初由Craig 等人描述（2001），其中 24 名受影响的个体中有 9 名在 MYOC 基因（ 601652.0003 ）中有 Q368X 突变，但其余 15 名患者没有。使用马尔可夫链蒙特卡罗多点估计身份共享和等位基因共享方法，他们确定了该家族中第 3 号染色体短臂上的第二个疾病区域。该疾病位点最初定位到 D3S1298，随后缩小到标记 D3S1298 和 D3S1289 之间的最小 9-cM 区域。乘法相对风险模型显示该区域与受影响个体 1 号染色体上的 Q368X 突变之间存在正相关关系。贝尔德等人（2005）得出结论，在染色体 3p 上存在常染色体显性青光眼基因座（GLC1L）。

巴塔查吉等人（2007）筛选了 315 名印度 POAG 患者的 MYOC 基因突变，并在 11 名患者中发现了 7 个突变，表明 MYOC 突变占该人群 POAG 病例的 2.2%。

休伊特等人（2007 年）比较了 66 名 MYOC 突变杂合子患者与 105 名已知无 MYOC 突变的开角型青光眼患者的发现。与没有 MYOC 突变的患者相比，具有 MYOC 突变的患者更早诊断出青光眼（P 小于 0.001）并且记录的最大眼内压更高（P 小于 0.001）。两组之间没有显着的结构或形态学差异。在没有 MYOC 突变的患者中更频繁地发现椎间盘出血（14/209 vs 1/129），但在校正多个假设检验后这并不显着。

在隔离 POAG 的美国家庭的受影响成员中，Wirtz 等人（2007）鉴定了 MYOC 基因中的 asp380-to-his（D380H; 601652.0017 ）突变。这个家族的疾病呈现出极高的眼压，需要小梁切除术来控制压力。诊断年龄为 30 至 45 岁。维尔茨等人（2007）引用了 asp380 对 ala、asn 和 gly 的 3 种其他替代的报告，所有这些都导致 POAG 的类似表现介于 pro370 到 leu 的个体中观察到的更严重的临床表现之间（ 601652.0004 ）或 lys423-to-glu（ 601652.0010 ）变体以及在 gln368-to-ter（601652.0003 ）突变。

双基因遗传

文森特等人（2002）描述了一个加拿大家庭，该家庭将原发性成人和青少年开角型青光眼分开，这与 MYOC（ 601652.0013 ）和 CYP1B1（ 601771.0012 ）基因的双基因突变有关。所有受影响的家庭成员都携带 MYOC 突变；那些同时携带 CYP1B1 突变的人患有青少年型青光眼，而仅携带 MYOC 突变的人则患有成人型青光眼。MYOC 突变携带者的平均发病年龄为 51 ，而 MYOC 和 CYP1B1 突变携带者的平均发病年龄仅为 27 岁。仅携带 CYP1B1 突变的个体在临床上没有受到影响。因此，在这个家族中，CYP1B1 似乎是 MYOC 的修饰剂。

权等人（2009 年）回顾了原发性开角型青光眼的临床特征以及眼压升高和视神经损伤的机制，重点关注 MYOC 基因的突变。

▼ 动物模型

古尔德等人（2004 年）发现，过度表达 Myoc 到与皮质类固醇诱导的水平相似的小鼠不会出现眼内压升高或青光眼。他们假设原发性开角型青光眼患者的疾病发病机制可能取决于异常突变MYOC蛋白的表达。

齐利格等人（2005）使用鸡 β-B1-晶状体蛋白启动子在转基因小鼠的晶状体中过表达人类野生型和 Y437H（ 601652.0001 ）-突变的肌纤蛋白。他们发现越来越多的肌纤蛋白不是在体内分泌，而是留在粗面内质网中，导致细胞结构和功能的严重改变。表达突变 Y437H 肌纤蛋白的晶状体发展为核性白内障，完全失去透明度，并最终破裂。

谢泼德等人（2007 年）证明人类 MYOC 中的突变会导致神秘的过氧化物酶体靶向序列暴露，该序列必须与 PTS1R（PEX5; 600414 ）相互作用以提高眼压（IOP）。他们指出，小鼠肌纤蛋白缺乏 PTS1 信号解释了为什么过度表达小鼠野生型肌纤蛋白的小鼠（Gould 等人，2004 年）和表达人类 Y437H 肌纤蛋白的小鼠直系同源物（Gould 等人，2006年）的 IOP 没有变化。）。相比之下，人类 MYOC 青光眼突变在小鼠眼睛中的表达确实导致 IOP 升高。谢泼德等人（2007）指出，这是第一个基于疾病基因的人类原发性开角型青光眼动物模型。