吉尔斯德拉图雷特综合症

证据表明一个或多个基因的突变可导致 Gilles de la Tourette 综合征（GTS）。见分子遗传学和绘图。

▼ 说明

抽动秽语综合征是一种神经行为障碍，尤其表现为运动和发声抽搐，并与行为异常有关。抽动是突然的、短暂的、间歇性的、不自主的或半自主的运动（运动抽动）或声音（声音或声音抽动）。它们通常由简单、协调、重复的动作、手势或模仿正常行为片段的话语组成。运动性抽搐的范围可能从简单的眨眼、鼻子抽搐和头部抽搐到更复杂的投掷、击打或做出粗鲁的手势。发音抽动包括抽鼻子、清喉咙、吹气、咳嗽、回声或粪尿。男性受累的频率约为女性的 3 倍，通常在 3 至 8 岁之间发病。到 18 岁时，超过一半的受影响个体没有抽动，扬科维奇，2001 年）。

▼ 临床特征

Gilles de la Tourette（1885）首先将这种疾病描述为一种以运动不协调为特征的神经病，并伴有回声和粪尿（见历史）。

库兰等人（1986 年）报道了阿尔伯塔省的一个大型门诺派亲属患有慢性运动性抽搐和发声抽搐，可能以常染色体显性遗传模式遗传。研究使他们得出结论，10 人患有明确的和 15 人可能的图雷特综合征，3 人患有明确的和 1 人可能的慢性运动性抽动症。在这个家族中，Kurlan 等人（1987）后来发现，在 54 名被认为受影响的人中，有 30% 的人不知道检查员注意到的抽搐，只有 18.5% 的受影响成员曾寻求医疗护理。从这些发现中，作者得出结论，大多数病例是轻微的，不需要就医。因此，这种疾病可能比人们普遍认为的更为普遍。

虽然是图雷特综合征最臭名昭著的症状之一，但粪粪症却很少见。戈登堡等人（1994）发现他们的 112 名患者中只有 8% 表现出粪尿。

法布里尼等人（2007）报道了一个患有图雷特综合症的大意大利家庭。15 人患有抽动或其他行为异常：5 人患有明确的 GTS，5 人患有慢性运动性抽动，2 人患有非特异性抽动障碍，3 人患有没有运动或语音抽动的强迫症。这种疾病跨越了 5 代，似乎显示出常染色体显性遗传。平均发病年龄为 9.9 岁。运动性抽搐主要涉及头部和颈部，包括转头、眨眼、做鬼脸和耸肩。每个人都有病态赌博（ 606349 ）、恐慌症（ 167870 ）、广泛性焦虑症（ 607834 ）和重度抑郁症（MDD; 608516））。没有患者发生粪尿。研究结果证实图雷特综合征是一种具有强烈遗传背景的神经精神疾病。

Ercan-Sencicek 等人（2010）报道了一个 2 代家庭，其中一位父亲和他的所有 8 个孩子都患有图雷特综合症。父亲和三个孩子也患有强迫症；1 名患有强迫症的儿童还患有阿斯伯格综合症（见209850）和拔毛癖（TTM；613229）。抽动秽语综合征的特征包括翻白眼和眨眼、清嗓子、四肢移动、打鼾、哼唱、咒骂、下巴收紧或突出，以及耸肩等等。大多数家庭成员也有可能患有结缔组织疾病的证据，有过度活动的关节和漏斗胸，但只有 1 人被诊断出患有 Ehlers-Danlos 综合征的变体（130000）。母亲没有图雷特综合症，有脊髓栓系的 Chiari 畸形 I 型（ 118420 ）病史，其中 5 名受影响的儿童出现这种情况。除了 8 个在世的孩子外，这位母亲还有 7 次流产。

▼ 其他特点

在一系列 114 名图雷特综合征患者中，Van Woert 等人（1977）发现 43% 的人有自残行为。

在对 86 名先证者的家庭研究中，Pauls 等人（1988）发现一级亲属中图雷特综合征、慢性抽动和强迫症（OCD; 164230 ）的频率增加，但没有发现注意力缺陷障碍、品行障碍、重度抑郁症、躁狂症的频率增加-抑郁症、恐慌症、恐惧症、精神分裂症、睡眠障碍、特定阅读障碍或口吃，正如Comings and Comings（1987）所建议的那样。Comings and Comings（1988）给出了冗长的反驳。

在向美国人类遗传学会发表的有争议的总统讲话中，Comings（1989）将 GTS 基因的表型表达范围扩大到包括男性 II 型酗酒和女性家族性肥胖症。他建议“主要问题是一种食欲冲动，表现为男性酗酒和女性暴饮暴食。”

在他们对 86 名 GTS 先证者的 338 名生物学亲属、收养的 GTS 先证者的 21 名生物学无关亲属和 22 名正常受试者亲属的研究的完整报告中，Pauls 等人（1991）发现，在 GTS 先证者的生物亲属的总样本中，GTS、慢性抽动和强迫症的发生率明显高于对照组的亲属。此外，与没有强迫症的先证者的亲属相比，患有强迫症的先证者家庭的 GTS、强迫症和慢性抽搐的发病风险没有显着差异。这些发现作为进一步证据表明 OCD 在病因学上与 GTS 相关。

Sverd（1991）和Comings and Comings（1991）报告了自闭症（见209850）或普遍性发育障碍（PDD）和抽动秽语综合征共存的家庭，有时在同一个人身上。Comings and Comings（1991）描述了 PDD 到 GTS 的过渡。

Jankovic（2001）和O'Rourke 等人对 Tourette 综合征的评论（2009）指出，GTS 与注意力缺陷多动障碍（ADHD; 143465 ）和强迫症高度相关。其他行为问题可能包括冲动和愤怒控制不佳。

▼ 生化特征

由于自残是 Lesch-Nyhan 综合征的一个显着特征（见308000），因此注意力集中在 GTS 中的嘌呤代谢。红细胞裂解物的HGPRT和APRT活性正常，但红细胞HGPRT的稳定性不如正常，等电聚焦后检测到异常酶峰（Van Woert等，1977）。

Comings（1990）发现未服药的 GTS 患者血清素/血小板比率和血色氨酸水平显着降低。在 GTS 患者的父母中发现了类似的显着下降，并且在有症状和没有症状的父母之间没有差异。根据这些发现，Comings（1990）建议色氨酸加氧酶（TDO2; 191070 ）作为可能的候选基因。

▼ 发病机制

Comings（1987）提出，Tourette 综合征的行为谱可以根据导致中脑-中脑边缘多巴胺通路失衡的基因来解释，从而导致边缘系统的去抑制。Comings（1987）指出，边缘系统的特点是控制 4 F——战斗、逃跑、进食和性活动。他总结道：“本系列论文（ Comings 和 Comings，1987 年）中描述的许多疾病之所以如此普遍，我并没有引起我的注意，因为它们是（1）遗传的，（2）显性的，以及（ 3）导致解除抑制，尤其是性活动。保罗斯等人（1988）批评了研究的方法和结论来来往往（1987）。

长期以来，由于多巴胺 D2 受体拮抗剂在改善某些症状和多巴胺类药物加重症状方面的功效，一直怀疑基底神经节中多巴胺能系统的参与在这种疾病中具有重要的病因学意义。辛格等人（1991）通过证明抽动秽语患者和正常对照之间壳核和豆状核的对称性测量值存在显着差异，为基底神经节的参与提供了额外的证据。

沃尔夫等人（1996）报道了在尾状核中碘苯甲酰胺与 D2 受体（参见例如 DRD1；126449）的结合增加，但在所有 5 名同卵双胞胎中，与类似诊断的双胞胎同胞相比，壳核没有增加。其他研究表明局部脑血流量没有差异。沃尔夫等人（1996 年）通过单光子发射计算机断层扫描（SPECT）进行研究之前，他们已经让他们的研究对象在很长一段时间内没有使用抗精神病药物，因此他们不考虑使用抗精神病药物治疗造成的混淆。然而，没有提供关于严重和不太严重受影响的双胞胎之间可能的早期用药史差异的信息。

托比等人（2010）观察到小脑形态异常与图雷特综合征之间存在关联。Tobe 等人在 163 名 GTS 患者和 147 名对照者中使用高分辨率 MRI（2010）发现与对照组相比，GTS 患者的小脑外侧半球体积减少。受影响的区域位于小腿 I 和小叶 VI、VIIB 和 VIIIA 的灰质部分。在病例和对照中，这些体积在男性中显示出随着年龄的显着逐渐下降，但在女性中则没有。这些小脑区域的容量收缩与更严重的抽动症状和运动抑制有关。合并强迫症与这些区域的相对扩大有关，与强迫症症状严重程度的增加成正比。对合并症多动症没有明显影响。

▼ 遗传

de la Tourette（1885）注意到这种综合征的家族性，当时他观察到在具有典型临床表现的患者的家庭中发生轻度病例。艾森伯格等人（1959）证实了家族聚集。

亲子参与是众所周知的（ Sanders, 1973 ; Friel, 1973 ）。Johnson 等人研究的 6 名患者中有 2 名（1977），其他家庭成员（父亲和舅舅）也受到影响。

Golden（1978）支持显性遗传。在对 40 个病例的家庭进行的一项研究中，他发现了 12 个和另外 17 个病例：3 个父亲、4 个母亲、4 个同胞和 6 个其他亲属。注意到德系或地中海血统的人比例过高。

威尔逊等人（1978）质疑任何重要的遗传成分的存在。

尼等人（1980）评估了 50 个案例。16 名患者有 Gilles de la Tourette 综合征家族史，另外 16 名患者有抽动家族史。没有遇到犹太人背景的优势。34名患者表现出强迫行为。

康明斯等人（1984 年）分析了 250 名连续未选择的妥瑞氏综合征患者的家庭，并评估了联合抽动图雷特特征的遗传。他们得出的结论是，最可能的遗传模式是一个主要的半显性基因 Ts，其多因素背景变异的遗传力较低。他们拒绝了纯粹的隐性主要基因效应，并拒绝了对任何低于 1.2% 的终生风险估计值没有主要基因效应的假设。他们估计半显性常染色体等位基因的频率为 0.4% 至 0.9%。假设频率为 0.5%，估计 Ts/Ts 纯合子的外显率约为 94%，Ts/ts 杂合子的外显率为 50%，ts/ts 纯合子的外显率小于 0.3%。每 3 个病例中有 2 个以上是杂合子，大多数其他病例是表型或新突变。Devor（1984）通过分析 35 个已发表的谱系得出了类似的结论。

Comings and Comings（1985）介绍了 3 年期间连续 250 名患者的研究结果。性别比例为4男比1女。同样，这种疾病在犹太人中并不常见（占病例的 10%）。

Pauls 和 Leckman（1986）得出结论，强迫症在病因学上与图雷特综合征和慢性抽动症有关，并且图雷特综合征作为一种高度外显的、受性别影响的常染色体显性遗传而遗传。他们基于通过 27 个索引案例确定的 30 个核心家庭的隔离分析得出这些结论。在对患有图雷特综合征、慢性抽动或强迫症的受试者进行分析时，男性基因型 AA、Aa 和 aa（A 表示异常等位基因）的外显率估计值分别为 1.000、1.000 和 0.002女性为 0.709、0.709 和 0.000。他们估计大约 10% 的患者是表型。

Zausmer 和 Dewey（1987）在 91 位先证儿童 tiqueurs 的一级和二级亲属中发现了 46 名“tiqueurs”。

基于 1,200 多个 GTS 家族的详细谱系数据，Comings 等人（1989）得出结论，继承是“半显性的，半隐性的”。

库兰等人（1994）评估了 39 个家庭中 GTS 的双系（即来自母系和父系）遗传的频率，其中 5 名或更多亲属被报告受到影响，并且 39 名连续确定的先证者被转介进行疾病评估。在第一组谱系中，双系遗传在 33%（考虑抽动）和 41%（考虑抽动或强迫行为）的家庭中很明显。对于连续的家系，15%（抽动）和 26%（抽动或强迫行为）的家庭出现双系遗传。先证者的父母双方在第一组谱系的 38% 和连续谱系的 10% 中都受到影响。在第一组谱系中，双系遗传的频率似乎与先证者疾病的严重程度有关；对于两个谱系组，库兰等人（1994）得出结论，双系遗传和纯合子在抽动秽语综合征中很常见，并且可能在疾病的严重程度中发挥作用，并解释了通过连锁分析定位基因缺陷的困难。

在一个包含 182 名成员的单一大谱系中，Hasstedt 等人（1995）使用结合选配交配的分离分析测试主要基因座遗传。该分析提供了具有中间遗传模式的主要基因座的证据，根据数据估计其外显率在杂合子中为 28%，在纯合子中为 98% 至 99%。从数据估计显着的分类交配相关性为 70% 至 79%。相反，当模型中不包括分类交配时，不会推断出中间遗传。此外，如果不假设代际等位基因频率的恒定性，则孟德尔遗传被拒绝。当每个受试者（受影响的或未受影响的）被分配一个反映症状的存在和严重程度的分数时，受影响的纯合子的平均分数高于受影响的杂合子表明纯合子的严重程度更高。

沃克普等人（1996）对从 53 名孤立确定的患有 GTS 的儿童和青少年及其 154 名一级亲属获得的数据进行了复杂的隔离分析。结果表明，对 GTS 的易感性是由一个主要基因座结合多因素背景传达的。其他遗传模型被明确拒绝，包括严格的多基因模型、所有单一主要基因座模型以及具有显性和隐性主要基因座的混合模型。GTS 易感性等位基因的频率估计为 0.01。主要基因座占 GTS 表型变异的一半以上，而多因素背景约占表型变异的 40%。外显率估计表明，主要基因座易感性等位基因纯合子的所有个体都受到影响，而只有 2 个。主要基因座杂合子的 2% 的男性和 0.3% 的女性受到影响。在受 GTS 影响的个体中，大约 62% 是杂合子，大约 38% 在主要基因座处是纯合子。沃克普等人（1996）指出，虽然没有一个家庭有 2 个父母患有 GTS，但 19% 的家庭有 2 个父母患有更广泛的 GTS 表型，包括 GTS、慢性抽动障碍或强迫症。

Patel（1996）回顾了“对图雷特综合征难以捉摸的遗传基础的探索”。

Jankovic（2001）在对 Tourette 综合征的回顾中引用了双胞胎研究，显示该疾病的一致性为 89% 至 94%。一项涉及 16 对同卵双胞胎的研究表明，低出生体重是更严重抽搐的有力预测因素（Hyde 等，1992）。在 25% 到 41% 的图雷特综合征家庭中发现了来自父母双方的遗传（Hanna 等人，1999 年；Lichter 等人，1999 年）。

▼ 种群遗传学

库兰等人（1987）引用了纽约门罗县学童中每 100,000 人中 28.7 人的患病率。Kurlan（1994）估计，至少有 3% 的儿童患有“发育性抽动秽语综合征”，高达 25% 的需要特殊教育的儿童可能患有轻度至中度抽动秽语综合征。他提出这些是临床谱中较温和的形式，在极端情况下，包括最小的群体，即患有“成熟”抽动秽语综合征的患者。

Comings（1987）提出 GTS 是影响人类的最常见的遗传疾病之一，其发生率约为 100 分之一，并且行为问题的完整范围远不止运动和发声抽搐。

▼ 测绘

与染色体 2p 的联系

抽动秽语综合征协会国际遗传学联合会（2007 年）报告了针对抽动秽语综合征进行的最大遗传连锁研究的结果。分析的样本包括 238 个核心家庭，产生 304 个“孤立”同胞对和 18 个孤立的多代家庭，共计 2,040 人。完成了使用 390 个微卫星标记的全基因组筛选。使用 2 种诊断分类完成了分析：（1）仅将患有 TS 的个体包括为受影响的个体，以及（2）将患有 TS 或慢性抽动（CT）障碍的个体纳入为受影响的个体。在染色体 2p（p = 3.8 x 10（-5））上的一个区域观察到强烈的连锁证据。来自几个地区的结果也为 TS 的其他易感基因座提供了适度的证据。本研究未为 SLITRK1（ 609678）在 13 号染色体上作为 TS 的易感基因。

与染色体 3 的联系

布雷特等人（1990）建议可能与位于区域 3p21-p14 的标记相关联。发现与 THRB（ 190160 ）和 RAF1（ 164760 ）以及匿名标记 D3S11 的关联证据；报告的总最大 lod 得分为 2.998。

与染色体 4q 的连锁

Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics（1999）使用 76 个家族共 110 个同胞对报告了对 Tourette 综合征的系统基因组筛选结果。虽然没有结果达到可接受的统计学意义，但建议使用 2 个区域 4q 和 8p 的多点最大似然评分（MLS）（MLS 大于 2.0）。另外四个基因组区域也给出了 1.0 和 2.0 之间的多点 MLS。张等人（2002）发现囤积症（一种图雷特综合征亚表型）与 4q34-q35 相关（p = 0.0007）；4q 站点靠近 D4S1625。

与染色体 5 的联系

张等人（2002）发现囤积症（一种图雷特综合征亚表型）与 5q35.2-q35.3 之间存在关联（P = 0.000002）。

与染色体 6p21 的连锁

里维埃等人（2009）对跨越 3 个基因组位点（染色体 2p、6p 和 15q）的 14 个 SNP 进行基因分型，这些位点已被发现与不宁腿综合征相关（参见 RLS6；611185），这些 SNP 具有一些共同的运动特征，可能与前纹状体回路有关. Riviere 等人对 322 名法裔加拿大 GTS 患者和 290 名对照者进行了病例对照研究（2009）发现 GTS 与染色体 6p21 上 BTBD9 基因（611237）内含子 7 中的 SNP 之间存在关联。rs9357271的主要T风险等位基因显示与 GTS 最显着的关联（p = 0.005）。患者的表型分层显示 BTBD9 变体与无强迫症（OCD；164230 ）的 GTS 最密切相关，并且rs9357271的等位基因频率与 OCD 的严重程度呈负相关。在对 298 名患有 GTS 的法裔加拿大家庭三人组进行的家庭研究中，该发现没有显着意义，其中包括病例对照研究中的患者。

与 7 号染色体的联系

由于细胞遗传学研究表明 7q31 区域与抽动秽语综合征的孤立病例有关（Boghosian-Sell 等人，1996 年；Petek 等人，2001 年），Diaz-Anzaldua 等人（2004）使用该地区的标记物对来自魁北克的法裔加拿大患者样本进行了一项基于家庭的关联研究。在传输不平衡测试中，他们显示等位基因从杂合子父母到他们的 GTS 后代的偏向传输。当分析仅限于没有注意力缺陷多动障碍（ADHD；143465）或强迫症合并症的患者时，观察到了类似的结果。包含在 IMMP2L 基因中的标记，对应到 7q 的同一区域，也显示出关联趋势。

与 11 号染色体的连锁

为了检测 GTS 的潜在易感基因，Merette 等人（2000 年）对来自魁北克 Charlevoix 地区的一个大法裔加拿大家庭进行了连锁分析，其中 20 名家庭成员肯定受到 GTS 的影响，其他 20 名显示相关的抽动障碍。使用基于模型的连锁分析，他们观察到染色体 11q23 的 lod 得分为 3.24。该结果是在涉及标记 D11S1377 的多点方法中获得的，Simonic 等人在南非荷兰语群体中检测到与 GTS 显着连锁不平衡的标记（1998 年）。

为了在 11q24 复制图雷特综合征和标志物之间关联和联系的报告，Diaz-Anzaldua 等人（2005）对 199 个法裔加拿大 TS 核心家庭进行了基于家庭的关联研究。传输不平衡测试（TDT）分析未能检测到 TS 与 11q24 的 6 个标记之间的关联。来自该区域的等位基因组合的单倍型与该疾病无关。连锁不平衡分析显示每对连续标记之间存在历史重组的证据，表明这些遗传变异在法裔加拿大人口中可能处于平衡状态。

13号染色体上的位点

参见分子遗传学部分的“SLITRK2 基因变异”。

15 号染色体上的位点

参见分子遗传学部分的“HDC 基因突变”。

与染色体 17q25 的连锁

张等人（2002）对图雷特综合症协会国际遗传学联合会收集的 77 对同胞对囤积表型（强迫症的一个组成部分）进行了基因组扫描。所有同胞对的 Gilles de la Tourette 综合征诊断结果一致。Zhang 等人报告的分析（2002）进行了囤积作为二分性状和数量性状。并非样本中的所有同胞对都与囤积一致。在 4q34-q35（P = 0.0007）、使用 GENEHUNTER、5q35.2-q35.3（P = 0.000002）和 17q25（P = 0.00002），通过使用 Haseman-Elston 方法。

由于对Zhang 等人的研究提出的 GTS 和 17q25 之间的关系感兴趣（2002）和其他人，Paschou 等人（2004 年）重点关注这一领域的联系研究。对 2 个大谱系进行的 17 号染色体的初始扫描提供了接近标记 D17S928 的非参数 lod 分数 2.41。使用 17 个额外的微卫星标记进行精细映射将峰值增加到 2.61（p = 0.002）。对原始家族以及另外 2 个谱系进行了 25 个 SNP 的基因分型，重点关注 17q25 区域中的 3 个基因，根据它们的功能和表达谱，这些基因可能在 GTS 的发展中发挥作用：NPTX1（ 602367 ）、IRSP53（ 605475 ）和 TBCD（ 604649）。该地区的背景连锁不平衡（LD）在 8 个欧洲血统的人群中进行了研究。揭示了一个复杂的模式，成对测试在端粒 TBCD 基因处产生出乎意料的高 LD 值。帕舒等人（2004）得出结论，17q25 作为 GTS 的候选易感区值得进一步研究。

全基因组关联研究

巴尔等人（1999）使用一组 386 个标记测试了多代家庭中与图雷特综合征的联系，其中任何 2 个标记之间的最大间隔为 28 cM，标记之间的平均距离为 10 cM。参数分析没有发现显着的联系证据。对于非参数分析，观察到 8 个标记物的 p 值小于 0.00005，表明至少有 1 个家族存在显着的连锁关系。巴尔等人。然而，（1999）敦促在解释非参数分析时要谨慎，因为已知该统计数据（受影响的谱系成员方法）具有很高的假阳性率。

排除研究

在使用 DNA 标记进行家族连锁研究的基础上，Heutink 等人（1990）排除了所有 18 号染色体以及 7 号染色体的 q21.3-qter 区域作为 GTS 基因的位点。通过连锁研究，Pakstis 等人（1991）排除了超过 50% 的常染色体基因组作为图雷特综合征的发病部位（假设遗传异质性不是一个重要因素）。

van de Wetering 和 Heutink（1993）回顾了 GTS 连锁研究中涉及的困难。他们指出，具有不完全外显率和可变表达的常染色体显性遗传模式是最广泛接受的模式。假设在所有家庭中都存在一个相同的遗传易感性因素，通过国际合作研究超过 600 个 DNA 标记的研究，大约 80% 的基因组可能被排除为 GTS 基因的位点。

Orth 等人（2007）报道了一个 3 代家庭将肌阵挛性肌张力障碍（ 159900 ）和 Gilles de la Tourette 综合征分开。有 11 名受影响的个体：3 人患有肌阵挛性肌张力障碍，2 人患有肌张力障碍，1 人患有 GTS，1 人患有抽动症，4 人患有这些与强迫症的各种组合。肌阵挛性肌张力障碍患者的表型与大多数家庭所描述的相似，主要是头、颈和手臂肌阵挛，轻度颈肌张力障碍和作家抽筋。连锁分析排除了与 SGCE（ 604149 ）、DYT15（ 607488 ）、DYT1（ 128100 ）或 DRD2（ 126450 ）基因座的关联，并且在 SLITRK1 基因中未发现致病性变化。Orth 等人（2007）提出肌阵挛性肌张力障碍和图雷特综合征可能存在一种新的易感基因。

▼ 细胞遗传学

在 25 个家庭的连锁研究中，Comings 等人（1986）没有发现任何联系，但观察到一个家族，其中 6 名具有各种图雷特综合征表现的成员携带平衡易位，t（7;18）（q22;q22.1）。排除了与 7q22 上的 COL1A2（ 120160 ）的连锁，这表明该突变位于 18 号染色体上。他们感兴趣地注意到该基因分配给胃泌素释放肽（bombesin; 137260 ），并指出这是图雷特综合征的突变。他们说，将铃蟾肽注射到老鼠的大脑中会重现图雷特综合症的许多症状。多奈（1987）为图雷特基因在 18q22.1 的位置提供了进一步的证据；这个位点的删除是在一名 23 岁的女性身上发现的，她“具有图雷特家族成员所描述的行为特征”。在Comings 等人报道的患有图雷特综合征的 7 号和 18 号染色体之间易位的个体中（1986） , Boghosian-Sell 等人（1996）对 7 号和 18 号染色体上的断点进行了物理定位，以识别可能与图雷特综合征表型有关的特定基因。使用保留小 der（7）或 der（18）染色体的体细胞杂交体，确定了更精确的断点定位。此外，物理作图确定了 2 个 YAC 克隆，它们通过荧光原位杂交确定跨越 18 号染色体上的易位断点。

泰勒等人（1991）观察到一个男孩的 GTS 新发病例，该男孩的第 9 号染色体短臂末端部分缺失，del（9）（qter-p2304:）。该患者仅表现出 9p 缺失综合征的轻微特征，但表现出 GTS 的所有特征。

皮特克等人（2001）和Kroisel 等人（2001）确定了一名患有 GTS 和其他异常的 13 岁男性，他携带了 7 号染色体长臂的从头重复 [46,XY,dup（7）（q22.1-q31.1）]。进一步的分子分析表明重复是倒置的。远端染色体断点发生在 2 个遗传标记 D7S515 和 D7S522 之间，这两个遗传标记定义了一个先前显示在 GTS 病例中被破坏的区域（Boghosian-Sell 等人，1996 年）。Petek 等人报告的患者的其他异常情况（2001）包括语言发育下降、抑郁、斜视收敛、左耳畸形、耳道狭窄、轻微的小生殖器和男性乳房发育。通过进一步研究，Petek 等人（2001）发现一个新基因，线粒体内膜肽酶-2 样（IMMP2L; 605977 ），被复制片段中的断点和 7q31 中的插入位点破坏。

在对 GTS 患者中发现的所有已发表的染色体易位或倒位病例的回顾中，State 等人（2003）发现，据报道，基因组的 3 个片段在超过 1 个不相关的个体中重新排列：染色体 18q（ Donnai, 1987 ; Boghosian-Sell 等人, 1996 ）, 7q（ Petek 等人, 2001 ）,和 8q（ Matsumoto et al., 2000 ）。

状态等（2003）报道了一名患有慢性抽动和强迫症的 12 岁韩国血统男孩，他被发现携带涉及 18q22 的旁中心倒置。他们将倒位的端粒末端对应到先前描述的易位 1 Mb 内的基因组位置，该易位在一个家族中共同分离，具有包括 GTS、慢性抽动和强迫症在内的一系列临床现象（Boghosian-Sell 等，1996）。重排断点的详细表征揭示了一个相对缺乏基因的区域，附近有 2 个转录本，这两个转录本都没有因染色体异常而在结构上发生改变。许多报告证实，来自疾病相关基因的数百千碱基的平衡染色体异常可能导致预期的疾病表型。Kleinjan 和范海宁根，1998 年）。为了探索远程位置效应可能在他们的患者中发挥作用的可能性，State 等人（2003）进行了评估患者和对照中复制同步与异步的实验，以评估这一假设并表征该基因组区间中的表观遗传现象。他们发现，与对照组相比，患者的复制异步性显着增加，倒置的染色体在至少 500 kb 的间隔内显示出延迟的复制时间。这些发现与该地区1个或多个基因的长期功能失调一致。数据支持 GTS 中染色体畸变和表观遗传机制之间的联系，并表明在具有感兴趣表型的患者中研究平衡染色体重排的功能后果是必要的，无论关于结构破坏的转录本的发现如何。

克劳福德等人（2003）描述了 2 个不相关的家庭，其中平衡的 t（6;8）染色体易位发生在被诊断患有抽动秽语综合征的个体中。在其中 1 个家庭中，易位的遗传与学习和行为困难有关。另一个家庭中，1位父母未受影响，另一位无法追查；因此，无法证明遗传，易位可能是重新发生的。8 号染色体上的断点发生在两个家族的 q13 条带内，表明该区域的一个或多个基因可能促成了抽动秽语综合征的表型。Brett 等人报道了之前的连锁研究表明 8q 和先前平衡易位 t（3;8）和 t（1;8）的参与（1996）和Devor 和 Magee（1999）分别。在他们的情况下，克劳福德等人（2003）确定了一个 200-kb 的 BAC，通过 FISH，他们证明它包含两个家族的 8 号染色体断点。他们认为，两个家族的 TS 病例中的染色体断裂都发生在 8 号染色体的如此小的区域内，这一事实支持了这样的假设，即 8q 上一个或多个特定基因的破坏有助于临床表型。

Verkerk 等人（2003）报道了一个家庭，其中父亲患有强迫症，他的两个孩子，一个女孩和一个男孩，都患有 GTS、强迫症、智力迟钝、言语异常和生长迟缓。所有 3 个人都有涉及 2 号和 7 号染色体的复杂染色体插入/易位。父亲有 inv（2）（p23q22）,ins（7;2）（q35-q36;p21p23），2 名受影响的孩子遗传了异常的 7 号染色体，共享 7q35-q36 上的 2p21-p23 插入。两个孩子都有正常的 2 号染色体；因此，这两个孩子在 2 号染色体上都有 3 个该区域的拷贝。使用 FISH 和 BAC 克隆对相关区域的精细定位显示插入中断了接触蛋白相关蛋白 2 基因（CNTNAP2；604569），该基因编码位于Ranvier 节点处的轴突。Verkerk 等人（2003 年）假设 CNTNAP2 的破坏或表达减少可能导致神经系统中钾通道的分布紊乱，从而影响动作电位的传导和/或复极化，从而导致 GTS 中不需要的动作或运动。

贝洛索等人（2007）报道了表型正常个体中的家族平衡相互易位 t（7;15）（q35;q26.1），其中 7q35 断点破坏了 CNTNAP2 基因（ 604569 ）。作者得出结论，截断 CNTNAP2 并不一定会导致 Gilles de la Tourette 综合征。

▼ 诊断

美国精神病学协会推荐的抽动秽语综合征的诊断标准包括超过 1 年的多发性运动和发声抽搐、症状的自主抑制、消长过程以及 2 至 15 岁之间的发作。许多患者发现神经心理功能障碍和对氟哌啶醇的频繁治疗反应支持了有机基础。

▼ 临床管理

自残和生化结果促使人们试用了 L-5-羟色氨酸（血清素的前体），据报道它可以缓解 Lesch-Nyhan 综合征中的自残。范沃尔特等人（1977）描述了一个 15 岁的男孩，他用这种药物改善了，当给予安慰剂时，他又恢复了攻击性行为、抽搐、咬人和面部打孔。

▼ 分子遗传学

HDC基因突变

通过全基因组连锁分析，然后在患有 Gilles de la Tourette 综合征的大 2 代家族中进行候选基因测序，Ercan-Sencicek 等人（2010）在所有 9 个受影响的个体中发现了 HDC 基因（W317X; 142704.0001 ）中的杂合无义突变。体外研究表明，该突变对蛋白质产生显性负效应，导致酶活性不足。Ercan-Sencicek 等人（2010）指出，动物研究表明，小鼠缺乏 Hdc 会导致运动和刻板行为增加，以及焦虑增加。总体而言，研究结果表明组胺能神经传递在神经行为行为（如抽搐）中的作用。

SLITRK1 基因的变异

阿贝尔森等人（2005）研究了 SLITRK1 作为染色体 13q31.1 上 GTS 的候选基因，因为它接近患有该综合征且没有家族史的儿童的从头染色体倒位。虽然他们在孩子身上没有发现突变，但他们在 174 名 GTS 无关先证者中发现了 SLITRK1 基因中的 2 个不同突变。1个家族的先证者GTS和ADHD，编码区存在单碱基缺失，导致移码突变（609678.0001）。在患有拔毛癖（ 613229 ）的患者母亲身上也发现了这种突变。在其他 2 名患有 GTS 和 OCD 症状的先证者中，他们在基因的 3 素 UTR 中发现了一个单碱基变化（指定为 var321）（609678.0002）。碱基变化对应于 microRNA hsa-miR-189 的预测结合位点内的高度保守核苷酸。var321 突变发生在患者的不同单倍型上，表明它们是孤立出现的。阿贝尔森等人（2005）证明 SLITRK1 mRNA 和 hsa-miR-189 在先前与抽动秽语综合征有关的大脑区域中具有重叠的表达模式。野生型 SLITRK1，但不是移码突变体，增强了原代神经元培养物中的树突生长。阿贝尔森等人（2005）得出结论，他们的发现支持罕见的 SLITRK1 序列变异与图雷特综合征的关联。

关于 SLITRK1 基因的变异是否在抽动秽语综合征中起作用，存在有争议的证据。邓等人（2006）和Chou 等人（2007 年）分别在 82 名高加索人和 160 名台湾 GTS 患者中未发现 var321 变化或 SLITRK1 基因的任何其他潜在致病性变化。法布里尼等人（2007）还排除了 SLITRK1 作为意大利大家庭中图雷特综合征的基础。虽然Fabbrini 等人（2007）确实确定了一些家庭成员和 1 名配偶的 var321 变化，它没有与疾病隔离。此外，图雷特综合症协会国际遗传学联盟（2007）进行的全基因组连锁研究没有显示对图雷特综合征 13 号染色体上的基因座的支持。

外显子组测序研究

Sundaram 等人通过对 7 个人患有图雷特综合征/慢性抽动障碍的 3 代家族进行全外显子组测序（2011）确定了 4 个新的非同义变体，它们与所有 7 个受影响的家庭成员的表型完全分离。这些变体包括 PVRL3 基因中的 pro45-to-ser（P45S）替换（ 607147 ）；MRPL3 基因中的 ser75 到 asn（S75N）替换（ 607118 ）；DNAJC13 基因（ 614334 ）中的 ala2057 到 ser（A2057S）替换；以及 OFCC1 基因中的 arg129 到甘氨酸（R129G）取代（ 614287）。三个变体（在 MRPL3、DNAJC13 和 OFCC1 基因中）可以通过 Sanger 测序进行验证；PVRL3 变体无法得到可靠验证。100 个对照或 1000 Genomes 项目中均不存在任何变体。受影响个体的合并症包括强迫症（OCD；164230）和注意力缺陷多动障碍（ADHD；143465）。随后对 94 名 GTS/慢性抽动症患者的分析发现，其中 2 人在 OFCC1 基因的 5 素非翻译区携带了一个变体。没有进行功能研究，Sundaram 等人（2011）基于这些基因的已知功能，无法提供对潜在疾病机制的任何见解。然而，作者假设这种疾病可能是由不同基因中的多种罕见变异引起的。

▼ 历史

Critchley（1986）对这种疾病的名称和一般命名给出了迷人的解释。

Pearce（1993）认为，伟大的学者兼词典编纂者塞缪尔·约翰逊（Samuel Johnson，1709-1784 年）所展示的众所周知的抽搐、举止、姿势和言语重复表明他是 Gilles de la Tourette 综合征的受害者。

Gilles de la Tourette 对以他的名字命名的疾病（经典类型学）的大部分描述都是基于“诅咒侯爵夫人的案例”（Itard，1825 年）。根据库什纳（1995）的说法，吉尔斯·德拉图雷特从未检查过，甚至从未见过她。此外，Kushner（1995）坚持认为，与此后文献中的所有迹象相反，夏科特（参见夏科特，1987 年）从未诊断、治疗甚至与侯爵夫人交谈。伊塔德（1825）时侯爵夫人 26 岁报告她的情况；Georges Gilles de la Tourette 是 l'Hopital de la Salpetriere 的一名 28 岁的神经病学家，当时他选择侯爵夫人的生活史作为他在 1885 年发表的一篇文章中描述的该综合征的第一个典型例子。 Tourette 的导师, 让-马丁·夏科（Jean-Martin Charcot），l'Hopital de la Salpetriere 的主任和 19 世纪晚期法国最重要的神经病学家，几乎立即将抽搐综合征更名为 Gilles de la Tourette。Gilles de la Tourette 通过构建一个疾病分类学，将抽搐性运动和发声抽搐与 Sydenham 和其他舞蹈症明确区分开来，为 Charcot 将神经系统症状组分类为综合征的期刊项目提供了另一种疾病。库什纳（1995）观察到，“正如我们大多数人从个人经验中所知道的那样，讲师们经常会随着时间的推移而略有不同地重复同一个故事，而夏科对他与侯爵夫人的遭遇的解释也不例外。然而，在 [他的] 讲座中的四次中，明确的是夏科从未与侯爵夫人有任何直接接触，更不用说与她作为她的医生有任何接触（值得注意的是，1881 年，Gilles de la Tourette 发表了美国神经学家乔治·比尔德（George Beard，1878 年） 1880 年关于“缅因州跳跃的法国人”（ 244100 ）的文章的翻译。）

▼ 动物模型

Castellan Baldan 等人（2014）发现杂合子 Hdc-null（+/-）和纯合子 Hdc-null（-/-）小鼠与野生型相比，在施用安非他明后表现出增加的运动刻板行为。与杂合子小鼠相比，纯合子小鼠的刻板印象更为显着。氟哌啶醇预处理和组胺脑室内输注减轻了两种基因型的刻板印象。突变小鼠的纹状体多巴胺水平升高，这可以通过输注组胺来降低。与野生型相比，Hdc+/- 和 Hdc-/- 小鼠在前脉冲抑制方面表现出显着缺陷，这概括了妥瑞氏综合征的人类表型。结果表明，组胺调节基底神经节中的多巴胺水平，Hdc 突变导致的组胺缺乏导致皮质基底节回路失调。