先天性黑色素细胞痣综合征
先天性黑素细胞痣综合征（CMNS） 是由染色体 1p13 上NRAS 基因（ 164790 ） 的体细胞突变引起的。
其他两种良性黑色素细胞增殖形式，即尖刺痣和斯皮茨痣，是由染色体 11p15 上的 HRAS 基因（ 190020 ） 的体细胞突变引起的。
▼ 说明
先天性黑素细胞痣综合征的特征是出生时明显的色素性皮肤缺陷。大多数个体有 1 个或多个大于 20 cm 且直径超过 60 cm 的大型或巨大病变，可能覆盖全身总面积的 80%。这些病变可能是毛茸茸的，也可能不是毛茸茸的。数以百计的较小的“卫星”色素病变也可能遍布全身。先天性黑色素细胞痣（CMN） 可能与恶性黑色素瘤相关（参见 CMM1, 155600），但风险似乎很低，所有个体的风险从 1% 到 2% 不等，但在痣非常大的人中上升到 10% 到 15%（大于 40 厘米）。一小部分 CMNS 患者有中枢神经系统异常，称为“神经皮肤黑变病”或“神经黑变病”），这可能是有症状的。CMNS 患者也往往具有特征性的面部外观，包括宽或突出的前额、眶周丰满、小短鼻、窄鼻梁、圆脸、饱满的脸颊、突出的前颌骨和外翻的下唇（由Kinsler 等人总结， 2008 年；金斯勒等人，2012 年）。
斯皮茨痣是由上皮样或梭形细胞黑色素细胞组成的良性黑色素细胞黑色素瘤。它们通常表现为孤立的皮肤肿瘤，但可以以多种模式发生，具有扩散、皮瘤和播散形式（Sarin 等人总结，2013 年）。痣，也称为斑点痣样痣，是一种先天性色素沉着过度斑块，逐渐发展，受影响的个体在儿童期和青春期会出现黑色斑块和丘疹。随着时间的推移，尖刺痣可能会产生常见的痣、黑素细胞痣、斯皮茨痣和黑色素瘤（Sarin 等人的总结，2014 年）。
▼ 临床特征
赫克特等人（1981）报道了 2 名表亲婴儿，一个男孩和一个女孩，他们出生时头皮上有巨大的色素性毛状痣（GPHN）。每个孩子的痣直径大约是头皮面积的一半，头发中央是深色的，质地正常。两个婴儿都表现出正常的发育。活检未显示恶性肿瘤的证据。
何等人（1999）报道了一名女孩偶发性 GPHN。出生时，人们注意到她的头皮右侧颞顶区域有一大片深色、粗糙、浓密的头发，一直延伸到右侧枕骨。前囟附近还有一个单独的小1厘米毛状痣，右侧太阳穴有2个表皮皮脂腺痣。CT 扫描显示大毛痣下方的颅骨缺失，大小约为 7 x 6 厘米。颅骨缺损的骨性边缘不规则。颅骨缺损在接下来的 2 年内逐渐自发消退，患者发育正常，无癫痫发作。何等人（1999）假设由旁分泌效应引起的细胞和细胞外基质水平的生长失调。
斯托亚诺维奇等人（2000）报道了一名 21 岁的女性，其广泛的 GPHN 覆盖了她全身表面积的 20%。病变覆盖躯干、上下肢和面部。它们是先天性的，但颜色、大小或分布没有变化。家族史阴性。
福斯特等人（2001）报道了对 46 名先天性巨大黑色素细胞痣患者的随访，其中 42 名接受了 MR 成像。在 42 名儿童中的 14 名中检测到与神经黑色素沉着症一致的 MRI 异常，其中大多数年龄在 12 个月以下。福斯特等人（2001）得出结论，中枢神经系统黑色素变性在先天性巨大黑色素细胞痣患者中并不罕见，但大多数发现异常的患者仍然无症状。
德维恩等人（2010）报告了 2 个不相关的家庭患有巨大的先天性黑色素细胞痣复发。第一名患者是一名男婴，有一个典型的巨大黑色素细胞痣（3 x 7 厘米），头部枕区有毛斑，约占全身表面积的 1%。他的妹妹出生时背部和臀部有一个较大的毛状黑色素细胞痣，约占全身表面积的 10%。两名患者在其他方面都很健康。在第二个家庭中，一个女孩出生时有一个多毛痣，覆盖了腹部、背部、臀部和大腿约 30% 的全身表面积。她的骶骨和耻骨上也有 2 个肥大肿块，这些肿块被切除后发现在痣细胞之间含有苍白的粘液样基质。对该患者的随访很顺利。家族史显示，母亲 侄女有数个大的先天性黑素细胞痣，覆盖体表面积约11%，患侧右臂软组织萎缩，全身多处卫星病灶，无其他异常。这 2 例家族性病例是从 120 名患者的更大队列中确定的，这表明家族性病例很少见。德维恩等人（2010）讨论了 RAS/RAF/MAPK 通路的可能参与以及由于合子后突变导致的神经嵴细胞发育障碍。
金斯勒等人（2012）回顾了 95 名患有 CMNS 的高加索儿童的面部照片，并得出结论认为存在独特的面部形态。该系列中的大多数儿童（74%）至少有 3 种典型特征，包括宽或突出的前额、明显的眼距过大、眉毛变异、眶周丰满、鼻子小/短、鼻梁窄、鼻尖宽、脸宽或圆、饱满脸颊、前上颌骨突出、人中突出或长，下唇外翻。面部特征的数量与皮肤表型的严重程度之间没有发现关联。该研究结果与 CMNS 由神经嵴发育异常引起的假设一致，因为神经嵴也有助于面部发育。金斯勒等人（2012）提出了术语“先天性黑素细胞痣综合征”。
金斯勒等人（2013 年）研究了 15 名不相关的先天性黑色素细胞痣患者的组织样本，他们的年龄从 2 岁到 23 岁不等。其中三名患者发展为恶性黑色素瘤，并在 2 岁、7 岁和 10 岁时死亡。其中两名死于黑色素瘤的人有神经系统受累。病变的大小和数量各不相同，但大多数患者有 50 到 100 多个痣，最大的病变大于 60 cm。
斯皮茨痣
沙林等人（2013）研究了一名 25 岁的男性，他的左下背部有一个大的先天性棕褐色斑块，有 4 年的粉红色丘疹病史。检查显示一个直径超过 20 厘米的棕褐色斑块，散布着 1 至 2 毫米的色素沉着斑，具有刺毛痣的特征，并包含 15 至 20 个 4 至 6 毫米的粉红色丘疹，具有斯皮茨痣的特征。患者其他方面都很健康，没有恶性黑色素瘤的个人或家族史。2 个粉红色丘疹的组织病理学检查显示对称、界限清楚的黑色素细胞增生，由梭形细胞黑色素细胞组成，大泡状核散布在整个真皮中，与皮内斯皮茨痣一致。
▼ 遗传
阿米尔等人（1982）报道了巨大色素痣不一致的同卵双胞胎。出生时，发现受影响的男婴在躯干和大腿上的大面积皮肤上覆盖着融合的深色色素痣。他的全身表面还有多个较小的色素痣，骶骨和阴囊上有大的肿瘤块。他的孪生兄弟没有可察觉的异常。研究结果反对经典的孟德尔遗传。
先天性巨大色素性毛状痣通常为散发性，但很少有家族性发生的报道。通过研究 3 名患者的家属，Goodman 等人（1971）发现每个人的亲属都有多个小色素痣。作者建议具有可变表达性的常染色体显性遗传。
Voigtlander 和 Jung（1974）观察到受影响的同胞，以及Hecht 等人（1981 年）报告了受影响的第一代表亲，其中有一次男性对男性的遗传。
▼ 诊断
金斯勒等人（2012）提出了以下先天性黑素细胞痣综合征的诊断标准：（1） 预计成人大小大于 5 cm 的 CMN 或出生时任何大小的 CMN 大于 1，和（2） 神经系统受累，无论是临床还是放射学，和/或 3 个或更多典型面部特征。
▼ 临床管理
金斯勒等人（2008 年）根据最大 CMN 的大小和卫星病变的存在，提供了先天性黑素细胞痣的管理方案。
▼ 细胞遗传学
通过对巨大的先天性色素痣进行细胞遗传学分析，Heimann 等人（1993）发现 74% 的正常有丝分裂、22% 的多倍体和 4% 的有丝分裂有染色体重排，特别是染色体 1p、12q 和 19p。组织学显示没有恶性肿瘤的迹象。患者体质核型正常。对痣的显微镜检查显示，真皮层有规则的痣细胞巢或条索浸润，向下延伸至网状真皮和皮下组织。在更深的部分，痣细胞表现出神经样分化。
▼ 分子遗传学
金斯勒等人（2013 年）在 15 名 CMNS 和/或神经性皮肤黑变病患者中的 12 名患者的皮肤和神经组织中发现了影响 NRAS 基因密码子 61 的体细胞致癌错义突变。13 名患者中有 10 名受影响的皮肤样本携带体细胞杂合突变，其中 8 名具有 Q61K（ 164790.0008 ） 和 2 名具有 Q61R（ 164790.0002 ））。在来自同一患者的每个解剖学上分离的黑素细胞痣中都发现了相同的密码子 61 突变。此外，来自 5 名可获得神经组织的患者的所有 11 份神经系统样本均呈体细胞 Q61K 突变阳性；这包括黑色素细胞和非黑色素细胞组织，例如脉络丛乳头状瘤和脑膜瘤。在同时具有神经系统和皮肤样本的患者中，相同的突变存在于两个受影响的组织中。没有患者在血液中携带 NRAS 突变。恶性黑色素瘤患者的恶性前和恶性后皮肤组织显示，随着恶性肿瘤的发作，Q61K 突变从杂合性进展为纯合性。金斯勒等人（2013）得出结论，多发性先天性黑素细胞痣和神经黑素病，以及非黑素细胞 CNS 病变，是由体细胞嵌合引起的，并且突变可能发生在发育中的神经嵴或神经外胚层的祖细胞中。研究结果还表明，这些突变在生殖系中可能是致命的。最初的 15 名 CMNS 患者中有 3 名没有 NRAS 突变。
痣 Spilus 和 Spitz 痣
通过对 2 个 Spitz 痣进行外显子组测序，该痣出现在 25 岁男性的痣中，Sarin 等人（2013）发现了 HRAS 基因（G13R; 190020.0017 ） 中的错义突变，该突变在邻近的正常皮肤中未发现。桑格测序揭示了该患者另外 2 个斯皮茨痣的相同突变。拷贝数分析证实了 HRAS 在 2 个痣中的扩增和来自第三个斯皮茨痣的黑素细胞中的多体性。在相邻的成纤维细胞或表皮角质形成细胞中未检测到 HRAS 扩增。
沙林等人（2014 年）分析了 8 名无关患者的痣活检标本，并确定了所有 G13R 突变，暗示 HRAS 变异是痣痣的主要致病突变。作者使用激光捕获显微切割法对 2 个痣样本进行分离，从雀斑样黑色素细胞、交界性黑色素细胞巢、真皮浅层和周围真皮中分离 DNA，证明了分离的黑色素细胞中存在 G13R 突变，但角质形成细胞或真皮成纤维细胞中没有。沙林等人（2014）提出散发性痣痣是由黑素细胞谱系中的合子后突变引起的。
▼ 种群遗传学
在南美洲的一项大型人口研究中，Castilla 等人（1981）估计，大于 10 厘米的巨大色素痣的发病率为 20,455 名活产婴儿中的 1 名。
在儿科患者中，直径大于 20 厘米的先天性巨大色素性毛状痣的发生率估计为每 4,150 人中有 1 人。这些病变可能恶性转化为黑色素瘤的数据从 6% 到 12% 不等（Stojanovic 等，2000）。
▼ 历史
尽管通常观察到痣发生在家庭中，可能具有显性遗传，但Denaro（1944）的研究是少数专门研究该问题的研究之一。正如Sharpey-Schafer（1941）在前染色体时代指出的那样，多发性色素痣是一种染色体畸变的特征，即特纳综合征。Estabrook（1928）报告了一个家庭 5 代人中的受影响人（他的术语“nevus spilus”来自希腊语“spilos”，意为“斑点”。）
