格斯特曼-斯特劳斯勒病

Gerstmann-Straussler 病（GSD）和一种形式的脑淀粉样血管病是由染色体 20p13 上的朊病毒蛋白基因（PRNP; 176640 ）的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

Creutzfeldt-Jakob 病（CJD; 123400 ）和家族性致死性失眠症（FFI; 600072 ）是由 PRNP 基因突变引起的另外两种等位基因遗传性朊病毒疾病。

▼ 说明

Gerstmann-Straussler 病是一种罕见的遗传性朊病毒病，其特征是成人出现记忆丧失、痴呆、共济失调和大脑中淀粉样蛋白样斑块的病理沉积（Gerstmann 等，1936）。Gerstmann-Straussler 病通常在三四十岁时表现为进行性肢体和躯干共济失调、构音障碍和认知能力下降，平均病程为 7 年。GSD 与 CJD 的区别在于发病年龄较早、病程较长和明显的小脑性共济失调（ Masters et al., 1981 ）。

根据临床和病理标准，Hsiao 等人（1989）提出 Gerstmann-Straussler 综合征可分为 3 种形式：“共济失调”形式、“痴呆”形式和伴有病理量神经原纤维缠结（NFT）的痴呆形式。然而，这些区别可能只强调了疾病表现和进展的表型变异性（Panegyres 等，2001）。

PRNP 相关的淀粉样血管病通常不是 CJD、GSD 或 FFI 的特征。然而，在 PRNP 基因截断突变的患者中观察到脑血管壁内的 PRNP 免疫反应性淀粉样蛋白沉积物。数据表明，缺乏将蛋白质附着到质膜所需的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚的 C 末端截短的 PRNP 蛋白可能很容易形成导致脑血管淀粉样蛋白沉积的淀粉样蛋白原纤维（Revesz 等人，2009 年总结）。

▼ 临床特征

Seitelberger（1962）描述了一个具有独特神经系统疾病的亲属，该疾病可追溯到 5 代。在大脑皮层、基底神经节和（最极端的）小脑的所有层中发现了斑块状沉积物。尽管作者注意到斑块分布存在一些差异，但在临床和病理学上，这种疾病与 kuru 最相似。克雷茨施马尔等人（1991）注意到Seitelberger（1962）报道的家族与Gerstmann 等人最初报道的家族相同（1936 年）。

Peiffer（1982）描述了一个父亲和两个儿子患有 GSD 的牧羊人家庭。所有 3 人也患有先天性髋关节发育不良，至少 3 名其他亲属成员也是如此，都是女性。主要临床特征包括共济失调、构音障碍和人格改变。Peiffer（1982）指出，GSD 的神经病理学特征是分布在整个大脑皮层、基底神经节和白质的大斑块。

哈德森等人（1983）报道了一个家族，其中 2 代的 3 名成员发生 Gerstmann-Straussler 病。临床表现包括一名患者的视力丧失和另一名患者的感觉丧失。痴呆症仅在 2 名患者中出现在疾病晚期。神经病理学检查显示大脑和小脑皮质、基底节和白质中存在多中心淀粉样斑块，以及皮质脊髓束、脊髓小脑束和背侧柱的退化。海绵状变化仅限于浅表大脑皮层。文特斯等人（1986 年）介绍了Hudson 等人报道的 1 名患者的死后神经病理学发现（1983）. 这种疾病已经持续了 8 年。新皮质有严重的海绵状变化，大脑半球和小脑有广泛且通常较大的淀粉样蛋白沉积物，大脑灰质和白质的所有区域都有严重的星形胶质细胞增生。皮质海绵状改变的程度远大于死于有相似临床病史的亲属。

法洛等人（1989）报道了来自印第安纳州的一个大家族，其 Gerstmann-Straussler 病以常染色体显性模式遗传。64 名患者表现出进行性共济失调、痴呆和帕金森症，发病时间为 30 年代末至 60 年代初。早期特征包括平滑追踪眼球运动受损、短期记忆受损和手部笨拙。在疾病的晚期，出现痴呆、精神病和/或体重减轻的严重抑郁症。死亡发生在发病后 6 个月至 2 年。法洛等人（1989）指出，印第安纳亲属受影响成员的神经病理学发现包括大脑和小脑中广泛存在的淀粉样蛋白斑块以及广泛的阿尔茨海默氏症（ 104300）样神经原纤维缠结，由大脑皮层和皮层下核中的成对螺旋细丝组成。斑块的淀粉样蛋白核心用针对 PrP 的抗体进行免疫标记，而不是用针对 β-淀粉样蛋白的抗体（APP；104760 ）进行免疫标记。海绵状变化是轻微的。印第安纳家族的疾病可追溯到 1792 年（Farlow 等人，1989 年；Ghetti 等人，1989 年）。自 1792 年以来的每一代中，受影响的成员都是通过病史或临床检查确定的。

山田等人（1999 年）在一名 38 岁的 GSD 女性尸检中发现，朊病毒蛋白在脊髓后角有大量沉积，但在背根神经节或周围神经中没有，该女性经 PRNP 基因（P102L；P102L）突变证实。176640.0002）。这些发现似乎可以解释这种疾病变体中出现的疼痛感觉迟钝和反射迟钝。

Panegyres 等人（2001）报道了一名患有 GSD 的男性，通过 PRNP 基因（ 176640.0021 ）的突变证实。他没有神经系统疾病的家族史。四十多岁发病时，他出现短期记忆功能受损、学习能力下降和性格变化，包括情绪不成熟、焦虑和愤怒增加。神经系统检查显示失用、震颤、强直和反射亢进，但没有共济失调。最终他患上了共济失调，他的痴呆症进展了。他在症状出现 9 年后去世，享年 51 岁。神经病理学检查显示轻度脑和小脑萎缩。整个大脑中有许多对 PrP 具有免疫反应性的嗜刚果红淀粉样蛋白斑块。没有海绵状变性；偶见神经原纤维缠结。

阿拉塔等人（2006）报道了来自 9 个 GSS 家族的 11 名个体的详细临床特征，这些人都具有 PRNP 基因的常见 P102L 突变。发病年龄38～70，平均60.2岁。9例患者出现步态障碍，1例构音障碍，1例下肢感觉迟钝。疾病早期的共同特征是步态不稳、躯干共济失调、下肢痛觉迟钝、下肢近端无力、深腱反射丧失和轻度构音障碍。11 名患者中有 10 名最初由整形外科医生因怀疑腰椎疾病进行评估，但均未诊断出 GSS。只有 1 名患者在初次检查时有明确的痴呆症。脑部 MRI 在初始阶段是正常的，没有患者有小脑变化。然而，随着疾病进展和痴呆发作，所有患者都出现了皮质和弥漫性脑萎缩。5 名患者的脑 SPECT 研究显示枕叶灌注不足，大脑中的血流呈片状减少，而小脑中的血流正常。阿拉塔等人（2006）得出结论，这组患者的病理部位在大脑和脊髓，包括后角和脊髓小脑束，而不是小脑本身。

山本等（2007）报道了一名患有 GSS 的 72 岁男性，他有 1 年的进行性肢体无力、失语和冷漠的病史。初次检查时，扩散加权脑 MRI 显示两个半球的额叶、颞叶、枕叶和顶叶皮质回的高信号变化，尽管 CT 扫描未显示异常。在接下来的 8 个月里，他的病情恶化，导致缄默、运动不能和痉挛性四肢瘫痪。初次检查后 2 个月和 8 个月进行的 CT 扫描显示双侧额颞叶皮质萎缩显着进展，额叶皮质下区域低密度病变。

罗等人（2007）报道了一名 62 岁女性，其表型与 Gerstmann-Straussler 病最一致。该表型有点不寻常，因为她在病程早期表现出核上性凝视麻痹，并且没有肌阵挛，脑脊液中缺乏 14-3-3 蛋白（见113508），并且没有显着的 EEG 或 MRI 发现。患者后来出现了更典型的疾病特征，并在就诊 4 个月后迅速进展至死亡。尸检显示典型的弥漫性海绵状脑病伴淀粉样蛋白样斑块局限于小脑。遗传分析确定了 PRNP 基因中的杂合突变（ 176640.0026 ）。

PRNP相关的淀粉样血管病

盖蒂等人（1996）报道了一名日本妇女，她在 38 岁时患上了进行性痴呆，导致 59 岁时死亡，并与 PrP 免疫反应性脑淀粉样血管病有关。家族史没有贡献。神经病理学检查显示严重的皮质萎缩，实质和软脑膜血管以及血管周围神经纤维中存在淀粉样蛋白沉积，以及显着的 tau（MAPT; 157140）-免疫反应性神经原纤维缠结，类似于在阿尔茨海默病中观察到的那些。淀粉样蛋白也存在于周围的实质中。淀粉样蛋白对 PrP 具有免疫反应性，免疫印迹分析主要检测到一个 7.5 kD 的肽，该肽在 N 和 C 末端被截断，在残基 90 和 147 之间具有免疫反应性。富含淀粉样蛋白的血管也被针对 C 末端的抗体标记，表明来自正常等位基因的 PrP 也参与了病理过程。遗传分析揭示了 PRNP 基因中的杂合截断突变（Y145X；176640.0031）。盖蒂等人（1996）注意到在类似位点（残基 144 和 150 之间）的异常 PRNP 截断发生在已分析淀粉样蛋白的 GSS 变体中，这表明这种截短的 PrP 肽对淀粉样蛋白的形成很重要。

詹森等人（2010）报道了一名患有 PRNP 相关脑淀粉样血管病的 57 岁荷兰女性。她在 55 岁时出现 12 个月的认知障碍、健忘和与幻觉相关的注意力下降的历史。她也有失语症，但没有锥体外系体征、共济失调或肌阵挛性抽搐。脑电图显示普遍减慢，具有典型的周期性同步波复合模式。疾病进展，由于精神抑制治疗、缄默症、运动不能和肌阵挛抽搐，她患上了帕金森症。她在发病 27 个月后死亡。神经病理学检查显示严重的 PRNP 反应性淀粉样血管病和实质斑块；不存在神经原纤维缠结，但有局灶性 tau 积累。根据类似的症状和体征，她的母亲被诊断出可能患有 CJD。176640.0033）。该患者是 M129V 杂合子（ 176640.0005 ）。一名不相关的患者有类似的截断 PRNP 突变 Q227X（ 176640.0034 ），与淀粉样蛋白斑块和广泛的神经原纤维缠结相关，但与淀粉样蛋白血管病无关。Y226X 和 Q227X 都导致 C 末端截短的蛋白质缺乏 GPI 锚，因此不能定位到质膜，这表明缺乏这种锚易导致淀粉样蛋白的形成。

贾亚德夫等人（2011 年）报告一名女性从 39 岁开始出现进行性记忆障碍和抑郁症，并导致 47 岁时死亡。该患者最初被诊断出患有阿尔茨海默病。神经病理学检查显示额颞叶萎缩、严重的 tau 免疫反应性神经原纤维缠结和对 PRNP 有免疫反应性的淀粉样蛋白斑块。朊病毒沉积物对残基 90-102 呈免疫阳性，但对 220-231 不呈阳性，这与 C 末端截短一致。蛋白质印迹分析显示蛋白酶 K 抗性 PrP 涂片，其中最突出的是 11 kD。观察到 PrP 免疫反应性淀粉样血管病。对 α-突触核蛋白（SNCA; 163890 ）也有免疫反应性），以路易体和路易神经突的形式出现。未观察到海绵状变化。患者已故母亲有类似疾病病史，发病较晚，并伴有严重的慢性腹泻。她被诊断出患有阿尔茨海默病，但对她的病理学重新检查显示与她女儿所观察到的异常相同。遗传分析在先证者及其母亲的 PRNP 基因（Q160X；176640.0032 ）中发现了杂合突变。先证者是 M129V 杂合子，而她的母亲是 M129 纯合子。贾亚德夫等人（2011）假设截断 PRNP 突变与临床病程相对较长且特征类似于 AD 的疾病的发展之间存在联系。

▼ 发病机制

大师等人（1981 年）报道，接种 3 名 GSD 患者的脑组织导致非人类灵长类动物出现海绵状脑病，这支持了与 Creutzfeldt-Jakob 病的关系。其中一名患者是Adam 等人报告的家庭成员（1982）作为家族性脑淀粉样变性的一个例子。

Prusiner（1987）回顾了朊病毒在 GSD 以及其他疾病如 CJD 和 kuru 中的可能作用。布朗等人（1993）研究了“朊病毒痴呆”是否应该取代“海绵状脑病”以适应这些“朊病毒蛋白”脑淀粉样变性的非典型形式的存在，这些脑淀粉样变性可能不会在大脑中显示出海绵状变化。他们测试了 46 例（包括 13 例家族性病例）的脑组织提取物中是否存在 PrP，这些病例是具有各种相关神经系统体征的非海绵状痴呆。没有一个病例将疾病传染给灵长类动物，也没有一个病例可以通过西方免疫印迹检测到 PrP。布朗等人（1993）得出的结论是，除了少数先前报道的家族性病例外，朊病毒痴呆的临床病理学限制基本上是海绵状脑病。

▼ 分子遗传学

在 2 个具有 Gerstmann-Straussler 病常染色体显性遗传的无关家族的受影响成员中，Hsiao 等人（1989）鉴定了 PRNP 基因中的杂合突变（P102L; 176640.0002 ）。

Gerstmann 等人报道的一名 36 岁女性，属于原始家庭（1936）和Seitelberger（1962）， Kretzschmar等人（1991）鉴定了 PRNP 基因中的杂合 P102L 突变。

在Ghetti 等人报道的一个与 Gerstmann-Straussler 病有亲属关系的大型印第安纳州的受影响成员中（1989），萧等人（1992）鉴定了 PRNP 基因中的突变（ 176640.0011 ）。Dlouhy 等人（1992）显示 PRNP 突变与印第安纳血统的临床表型绝对相关。他们的研究表明，PRNPmet/val129（ 176640.0005 ）多态性杂合子的患者发病年龄比met129 或val129 纯合子的个体晚。

在 GSD 患者中，Peoc'h 等人（2012）鉴定了 PRNP 基因中的杂合突变（E211D; 176640.0029 ）。该患者是 val129（ 176640.0005 ）纯合子。神经病理学研究显示 GSS 的典型特征，包括多中心淀粉样蛋白 PrP 免疫反应性斑块、海绵状变化、轻度神经胶质增生和神经原纤维缠结。发现了蛋白酶 K 抗性朊病毒蛋白，免疫化学研究显示 C 末端截短的 PrP 片段（大致覆盖残基 80 至 150）的积累。生物物理研究表明，与 E211Q 突变相比，突变蛋白具有增加的聚集趋势，对 PrP 结构动力学的影响不同（ 176640.0030），这是在一名 CJD 患者身上发现的。

PRNP相关的淀粉样血管病

在一名患有 PrP 免疫反应性脑淀粉样血管病的日本女性中，Ghetti 等人（1996）鉴定了 PRNP 基因中的杂合截断突变（Y145X; 176640.0031 ）。盖蒂等人（1996）指出，在分析了淀粉样蛋白的 GSS 变体中，类似位点（残基 144 和 150 之间）的异常 PRNP 截短发生，表明这种截短的 PrP 肽对淀粉样蛋白的形成很重要。

在患有 PRNP 相关脑淀粉样血管病的患者中，Revesz 等人（2009）报道了 PRNP 基因中的 tyr163-to-ter（Y163X）替换。未提供临床信息，但神经病理学研究显示血管和实质 PRNP 免疫反应性淀粉样蛋白沉积和广泛的神经原纤维缠结病理学。

詹森等人（2010）在一名患有 PRNP 相关脑淀粉样血管病的 57 岁荷兰女性中发现了 PRNP 基因（Y226X; 176640.0033 ）的杂合截断突变。

▼ 动物模型

告诉等人（1996）表明野生型 PRNP 基因的存在、PRNP 转基因表达水平和转基因序列可以深刻地改变转基因小鼠模型中的实验性朊病毒病，该小鼠 P101L 突变在 Prnp 基因中具有同源性。人类 P102L 突变。他们为突变转基因阵列生产了一种纯合动物，该突变转基因阵列在比半合动物中持续更短的时间内引起自发性疾病。作者得出结论，小鼠 P101L 突变是 CNS 退化所必需的，转基因小鼠的临床和神经病变表型可以通过去除野生型 Prnp 基因而显着改变，并且这种小鼠模型几乎概括了人类 GSD 的所有特征。

崔等人（2010）通过在残基 101（MoPrP（P101L））处表达具有亮氨酸取代的小鼠朊病毒蛋白（PrP）建立了 GSD 的果蝇模型。苍蝇表达 MoPrP（P101L），但不是野生型 MoPrP（MoPrP（3F4）），在攀爬能力和过早死亡方面表现出严重缺陷。在果蝇中表达的 MoPrP（P101L）被差异糖基化，位于突触末端，主要作为成人大脑中的沉积物存在。MoPrP（P101L）果蝇的行为缺陷和过早死亡不是由于半胱天冬酶-3（ CASP3 ; 600636 ）依赖的程序性细胞死亡信号传导。此外，MoPrP（P101L）果蝇幼虫神经肌肉接头中的1 型谷氨酸能突触boutons 显示卫星突触boutons 的数量显着增加。bruchpilot 和光盘的数量很大（DLG1;MoPrP（P101L）果蝇中的 601014 ）显着减少。与对照小鼠相比，来自瘙痒病感染小鼠的大脑显示出 ELKS（ERC1; 607127 ）显着降低，这是一种活动区矩阵标记。作者提出，分子水平上改变的活性区结构可能与果蝇和痒病感染小鼠的 GSD 发病机制有关。