GATA 结合蛋白 2

GATA 转录因子家族在其 DNA 结合结构域中含有锌指，已成为造血细胞中基因表达的候选调节因子（Tsai 等，1994）。GATA1（ 305371 ）对正常的原始和确定性红细胞生成至关重要，并在红细胞、肥大细胞和巨核细胞中高水平表达。GATA2 在造血祖细胞（包括早期红细胞、肥大细胞和巨核细胞）以及非造血胚胎干细胞中表达。在鸡红系祖细胞中，GATA2 的强制表达以牺牲分化为代价促进增殖（Briegel 等，1993）。GATA3（ 131320）表达仅限于 T 淋巴细胞和一些非造血细胞类型，包括胚胎干细胞。

▼ 克隆与表达

GATA2 由Lee 等人克隆（1991 年）通过人脐静脉内皮细胞文库的简并 PCR。预测的 480 个氨基酸的蛋白质比Dorfman 等人分离的 cDNA 预测的长 6 个残基（1992 年）。人类蛋白质类似于鸡 GATA-2（也称为 NF-E1b）。该信息在多种细胞系和组织类型中表达。

许等人（2011）指出，480 个氨基酸的 GATA2 蛋白包含 2 个锌指结构域，并且在其 C 端半部分具有核定位信号。

▼ 基因结构

许等人（2011）报道 GATA2 基因包含 7 个外显子。两个 5 素外显子未翻译。

▼ 测绘

西乔特等人（1997）通过研究来自种间回交面板的 DNA，将小鼠 Gata2 基因对应到 6 号染色体。他们指出，人类基因已被Dorfman 等人定位到 3 号染色体（1992）使用来自包含各种人类染色体的 12 只啮齿动物/人类杂交种的 DNA 并应用 Southern 印迹分析。

通过使用跨越与髓性白血病相关的断点区域的 PAC 重叠群进行外显子捕获（参见601626），Wieser 等人（2000）将 GATA2 基因对应到染色体 3q21。GATA2 从端粒转录到着丝粒。

▼ 基因功能

多夫曼等人（1992 年）跟进先前的观察，即编码前内皮素前体 1（EDN1；131240）的基因的启动子包含一个 GATA 基序，该基序对活性至关重要，并与大小和结合特异性与红系转录因子相似的核因子相互作用GATA1。其他已知 GATA 结合转录因子的人类同源物要么在内皮细胞中不存在（在 GATA1 的情况下），要么在这些细胞中少量制造且不受视黄酸的显着影响（在 GATA3 的情况下），因此不太可能它们调节 EDN1 基因。多夫曼等人（1992）提出 GATA2 是内皮细胞中 EDN1 基因表达所需的 GATA 结合蛋白。

童等人（2000）表明小鼠 GATA2 和 GATA3 在白色脂肪细胞前体中特异性表达，它们的下调为终末分化奠定了基础。本构 GATA2 和 GATA3 表达抑制脂肪细胞分化并在前脂肪细胞阶段捕获细胞。这种效应至少部分是通过直接抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARG；601487）来介导的。GATA3 缺陷胚胎干细胞表现出增强的分化成脂肪细胞的能力，并且缺陷的 GATA2 和 GATA3 表达与肥胖有关。因此，Tong 等人（2000）得出结论，GATA2 和 GATA3 通过分子控制前脂肪细胞 - 脂肪细胞转变来调节脂肪细胞分化。

春等人（2003）证明 GATA2 被 SUMO1（ 601912 ）和SUMO2（ 603042 ）共价修饰，PIASY（ 605989 ）通过其 E3 SUMO 连接酶活性优先增强 SUMO2 与 GATA2 的结合。PIASY 抑制牛颈动脉内皮细胞中 GATA2 依赖性 ET1 启动子的活性。PIASY 的抑制作用需要 ET1 启动子中的 GATA 结合位点，并且取决于 PIASY 和 GATA2 之间的相互作用。

皮曼达等人（2007）将 Gata2、 Tal1（ 187040 ）和 Fli1（ 193067 ）及其增强子确定为基因调控网络的组成部分，该网络在妊娠中期主动脉-性腺-中肾区域和胎儿肝脏中的小鼠造血干细胞的特化过程中发挥作用。

Mammoto 等人（2009）表明，Rho 抑制剂 p190RhoGAP（GRLF1; 605277 ）通过调节 2 种拮抗转录因子 TFII-I（GTF2I; 601679 ）之间的活性平衡来控制人微血管内皮细胞体外毛细血管网络的形成和体内视网膜血管生成。和 GATA2，它们控制 VEGF 受体 VEGFR2（ 191306 ）的基因表达。此外，这种血管生成信号通路对细胞外基质弹性以及可溶性 VEGF 敏感。Mammoto 等人（2009）表明这一发现代表了第一个已知的控制组织形态发生的转录因子之间的功能性交叉拮抗作用，并且对机械和化学信号都有反应。

Kazenwadel 等人（2012）发现 Gata2 基因在胚胎和成年小鼠组织的原代淋巴细胞、淋巴管和淋巴管瓣膜中选择性表达。Gata2 不存在于血管内皮细胞或血管中。敲除从胚胎小鼠真皮中分离的淋巴管内皮细胞中的 Gata2 导致 Gata2 靶基因的表达降低，包括对淋巴血管或瓣膜成熟很重要的基因，例如 Angpt2（ 601922 ）和 Prox1（ 601546 ）。研究结果表明，GATA2 在淋巴管发育和/或功能中起作用，这与在一些具有功能丧失的 GATA2 突变（例如， 137295.0009）的患者中观察到的淋巴水肿一致。

布伦纳等人（2015）在人 α-突触核蛋白基因（SNCA; 163890 ）的启动子区域中确定了 GATA2 的 11 个推定结合位点、CEBPB（ 189965 ）的 4 个和 ZSCAN21（ 601261 ）的 2 个结合位点。染色质免疫沉淀（ChIP）分析和 EMSA人脑核提取物证实 GATA2 与 SNCA 内含子 2 内的特定区域高度特异性结合，ZSCAN21 与 SNCA 内含子 1 内的单个区域高度特异性结合。

▼ 细胞遗传学

维瑟等人（2000）确定与髓性白血病相关的染色体 3q21 上的大多数断点位于假定的 GATA2 调节区。他们发现 GATA2 在已建立的白血病细胞系和 9 个显示染色体 3q21 畸变的白血病患者样本中的 7 个中过度表达。

▼ 分子遗传学

与早发性冠状动脉疾病的关系

康纳利等人（2006）对来自 1,101 个患有早发性冠状动脉疾病的家庭（见608901）的 2,260 名受影响和 603 名未受影响的个体进行了 GATA2 基因中的 17 个 SNP 的基因分型，并发现 2 个成对单倍型与疾病显着相关（Bonferroni 校正后 p = 0.001）。

与慢性粒细胞白血病的关系

Zhang 等人在 85 名无关的慢性髓细胞白血病（ 608232 ）患者中的 8 名（9.41%）的骨髓细胞中进行了急变危象转化（2008）鉴定了 GATA2 基因中体细胞 leu359-to-val（L359V）突变的杂合性。这种突变在疾病的慢性期不存在。另外一名患有急变症和嗜酸性粒细胞增多症的患者在 GATA2 基因中有一个 18 bp 的框内缺失。两种突变都位于或靠近 ZF2 结构域的 N 末端，它负责 DNA 结合、自缔合和异二聚化。在 200 名健康对照者或 233 名患有其他形式血癌的患者中均未检测到任何突变。与其他处于急变期的 CML 患者相比，具有 GATA2 突变的患者预后较差。功能表达研究表明，L359V 突变导致活性增加的功能增益效应，而缺失导致活性降低。165170），骨髓生成的主要调节剂。将 GATA2 L359V 突变体转导到 HL-60 细胞或携带 BCR/ABL 的鼠细胞中分别在体外和体内干扰了骨髓单核细胞的分化/增殖。这些数据强烈表明 GATA2 突变在一部分 CML 患者的急性骨髓转化中起作用。

免疫缺陷 21

许等人（2011）在 20 名原发性免疫缺陷（IMD21; 614172 ）患者中发现了 12 个不同的 GATA2 基因杂合突变，其特征是树突状细胞、单核细胞、B 淋巴细胞和自然杀伤（NK）淋巴细胞缺乏。在 2 个亲属中，先证者中发现的突变在受影响的亲属中发现，证实了种系遗传。6个错义突变中的5个，包括2个重复突变，arg398到trp（R398W；137295.0001）和thr354到met（T354M；137295.0002），影响GATA2中的锌指2结构域，表明蛋白质功能的显性干扰。剩余的错义突变，pro254 到 leu（P254L; 137295.0003），发生在锌指之前，预计具有破坏性。6 名患者有插入/缺失突变，其中 4 名（例如137295.0004）导致移码和提前终止以及牵连的单倍体不足。许等人（2011）得出结论，与 RUNX1（ 151385 ）和CEBPA（ 116897 ）一样，GATA2 与家族性白血病和复杂的先天性免疫缺陷有关，这种免疫缺陷会在几十年内演变并导致感染和髓系恶性肿瘤的易感性。

通过 Bigley等人先前报道的 4 名无关免疫缺陷患者的外显子组序列分析（2011），包括 3 例散发性疾病，Dickinson 等人（2011）发现只有 GATA2 的突变被所有 4 名患者共享。每位患者都携带一个独特的杂合突变，但预计所有患者都是有害的。突变包括锌指结构域内的 2 个错义突变，R398W 和 T354M，预测会导致移码和过早终止的密码子 200（ 137295.0007 ）中的 1-bp 插入，以及剪接受体位点突变（ 137295.0008））预计会导致外显子 5 的跳跃和 42 个氨基酸的缺失。预计移码和剪接受体突变会导致 C 末端锌指结构域的完全丧失，并通过 GATA2 的单倍体不足导致 DCML。

约翰逊等人（2012 年）确定了一名欧洲血统的女性，她在 27 岁时出现了一系列 IMD21 特征。该患者的 GATA2 cDNA 缺乏突变，并且 GATA2 启动子上游的 3 个保守 GATA 调控位点与野生型相同。然而，约翰逊等人（2012）确定了内含子 5 在 +9.5 kb（ 137295.0015 ）处的 28-bp 缺失，这影响了保守的复合 E框/GATA 元件。删除切除了一个不完美的 GATA 基序（GATAG）、保守复合元件的 E框（CATCTG）以及 E框和 GATA 基序（AGATAA）之间的 8-bp 间隔区的 5 bp。约翰逊等人（2012）表明 +9.5 位点的杂合突变降低了体内 GATA2 的表达。

梅斯等人（2013）发现 5 名因 GATA2 突变而导致免疫缺陷的患者的 NK 细胞在 NK 细胞介导的细胞毒性方面存在严重缺陷，在抗体介导的细胞毒性方面也存在缺陷。CD56（NCAM1; 116930 ）-bright 细胞严重减少，代表前体 NK 细胞池，其余 NK 细胞为 CD56-dim，代表成熟池。对对照 NK 细胞的分析表明，GATA2 主要在 CD56-bright 池中表达，这表明 GATA2 在 NK 细胞的分化、成熟和存活中具有重要作用。

原发性淋巴水肿伴骨髓增生异常

Ostergaard 等人在 3 名不相关的 Emberger 综合征患者（原发性淋巴水肿伴骨髓增生异常；614038）中使用全外显子组测序（2011）确定了 GATA2 基因中 3 种不同截断突变的杂合性（ 137295.0009 - 137295.0011 ）。对另外 5 个不相关的先证者中 GATA2 编码外显子和剪接位点的 Sanger 测序揭示了每个先证者中的杂合突变（参见，例如，137295.0012和138295.0013）。预计 8 种突变中有 6 种会导致蛋白质过早终止。鉴定出的 2 个错义突变涉及保守残基，功能分析表明 GATA2 反式激活活性在体外显着降低。

与易患骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病的相关性

哈恩等人（2011）分析了 5 个易患骨髓增生异常综合征（MDS; 614286 ）和急性髓性白血病（AML; 601626 ）的家族中的 50 个候选基因。在其中 3 个家族中，他们发现 GATA2 基因（T354M；137295.0002）中存在可遗传的杂合错义突变，该突变与疾病分离，并且在 695 名非白血病种族匹配的对照中未发现。在另一个家庭中，他们在 MDS 的父子中发现了 GATA2（ 137295.0014 ）中的 3-bp 缺失。

▼ 动物模型

通过在小鼠胚胎干细胞中进行基因靶向，Tsai 等人（1994）证明转录因子 GATA2 在造血中起关键作用。突变小鼠卵黄囊中的原始造血功能大大减少并导致严重的贫血和死亡。明确的造血，在胎儿肝脏中明显，随后在脾脏中，然后是成人骨髓中，也受到显着影响（大于 50 倍）。这些数据与 GATA2 作为控制生长因子反应性或早期造血细胞增殖能力的基因的调节剂最为一致。

导致胚胎或出生后早期致死率的突变可以掩盖任何基因在不相关和时间上不同的发育途径中的活动。由于造血失败，GATA2 的靶向失活导致妊娠中期死亡。周等人（1998）表明 250-kb GATA2 YAC 在原始造血隔室和最终造血隔室中均强烈表达，而 2 个较小的 YAC 则没有。这个最大的 YAC 还可以在体外和体内拯救造血功能，从而将造血调节顺式元件定位在 GATA2 结构基因的 100 和 150 kb 5-prim 之间。将 YAC 转基因引入 GATA2 -/- 遗传背景允许胚胎完成妊娠；然而，获救的新生幼崽很快死于致命的输尿管积水肾病，并表现出一系列复杂的泌尿生殖系统异常。这些发现表明，GATA2 在泌尿生殖和造血发育中发挥着同样重要的作用。

Dasen 等人使用表达垂体特异性转录因子-1（PIT1; 173110 ）和/或 GATA2 基因的转基因小鼠（1999）证明了 4 种腹侧垂体细胞类型的出现是通过这 2 种转录因子的相互相互作用介导的，这些转录因子对其余的细胞类型特异性转录程序具有上位性，并作为瞬时信号事件的分子记忆。该程序包括 PIT1 的 DNA 结合孤立功能，通过抑制 GATA2 与促性腺素特异性基因而不是促甲状腺素特异性基因的结合来抑制腹侧 GATA2 依赖性促性腺素程序，表明丰富的决定因素的 DNA 结合依赖性和孤立作用都有助于产生不同的细胞表型。

通过同源重组，Johnson 等人（2012）产生的小鼠在 Gata2 的内含子 4 中缺乏复合 E框/GATA 元素，对应于人类 GATA2 的内含子 5 中保守的 +9.5 kb 复合元素。缺失该元件的纯合小鼠在胚胎第 14 天左右死亡，并表现出严重的出血和不同程度的水肿。以预期数量获得缺失杂合的小鼠。在缺失纯合子的小鼠中观察到胎儿肝脏造血干/祖细胞的严重缺失。约翰逊等人（2012）得出结论，GATA2 在赋予血管完整性方面很重要。

▼ 等位基因变体（ 16 个示例）：

.0001 免疫缺陷 21
GATA2，ARG398TRP
在 2 名姐妹和 4 名无关的免疫缺陷 21（IMD21; 614172 ）患者中，Hsu 等人（2011 年）在 GATA2 基因的第 1192 位核苷酸处发现了一个杂合的 C 到 T 转换，导致 arg398 到 trp（R398W）取代。R398W 替换发生在 GATA2 的高度保守的锌指 2 结构域内。Vinh 等人之前曾报道过 2 名姐妹和 3 名无关患者（2010 年）。患者有树突状细胞、单核细胞、B淋巴细胞和自然杀伤淋巴细胞缺乏症。

狄金森等人（2011 年）鉴定了 Bigley等人先前报道的 IMD21 患者的 R398W 突变（2011 年）。

.0002 免疫缺陷 21
骨髓增生异常综合征，易感性，包括
白血病，急性髓细胞性，易感性，包括
GATA2，THR354MET
在 3 名 IMD21（ 614172 ）无关患者中， Hsu 等人（2011 年）在 GATA2 基因的第 1061 位核苷酸处发现了一个杂合的 C 到 T 转换，导致 thr354 到 me（T354M）取代。T354M 替换发生在 GATA2 的高度保守的锌指 2 结构域内。Vinh 等人之前曾报道过其中一名患者（2010 年）。

狄金森等人（2011 年）鉴定了 Bigley等人先前报道的 IMD21 患者的 T354M 突变（2011 年）。

在 3 个易患骨髓增生异常综合征（MDS; 614286 ）和急性髓性白血病（AML; 601626 ）的多代家庭中，Hahn 等人（2011）确定了与疾病分离的 GATA2 基因的外显子 5 中 T354M 突变的杂合性：在每个家庭中接受测试的所有受影响的个体都携带该突变，一些未受影响的成员也是如此。在 695 名非白血病种族匹配的对照中未发现该突变。荧光素酶报告基因分析实验表明，与野生型相比，T354M 显着降低了已知 GATA2 响应增强子的诱导，具有显性负效应。微阵列分析显示，T354M 是一种几乎完全丧失功能的突变体，使用 HL60 早幼粒细胞的研究表明，与野生型相比，它对细胞分化和凋亡的影响不同。

.0003 免疫缺陷 21
GATA2，PRO254LEU
在患有 IMD21（ 614172 ）的患者中，Hsu 等人（2011 年）在 GATA2 基因的第 751 位核苷酸处发现了一个杂合的 C 到 T 转换，导致 pro254 到 leu（P254L）取代。P254L 取代发生在 GATA2 的锌指结构域之前，预计会造成破坏。

.0004 免疫缺陷 21
GATA2、2-KB DEL、EX3-4DEL
在患有 IMD21（ 614172 ）的母女中，Hsu 等人（2011）在 GATA2 基因中发现了一个 2,033 bp 的杂合缺失。删除删除了 GATA2 的外显子 3 和 4，包括 ATG 起始密码子和 Kozak 序列。这些患者以前曾由Vinh 等人报道过（2010 年）。

.0005 免疫缺陷 21
GATA2，12-BP DEL，NT1083
在患有 IMD21（ 614172 ）的患者中，Hsu 等人（2011）在 GATA2 基因的 1083 位核苷酸处发现了一个 12 bp 的杂合缺失。该缺失导致在锌指2环内从arg361开始的4个氨基酸的框内去除。Vinh 等人此前曾报道过该患者（2010 年）。

.0006 免疫缺陷 21
GATA2，1-BP DEL/2-BP INS，NT243
在患有 IMD21（ 614172 ）的患者中，Hsu 等人（2011）在 GATA2 基因的第 243 位核苷酸处发现了一个杂合的 1-bp 缺失（A）和 2-bp 插入（GC），导致移码和过早终止。Vinh 等人此前曾报道过该患者（2010 年）。

.0007 免疫缺陷 21
GATA2，1-BP INS，599G
在 IMD21（ 614172 ）患者中，此前由 Bigley等人报道（2011），迪金森等人（2011）在 GATA2 cDNA 的 599 位核苷酸处发现了一个 1-bp 插入（G）。预测发生在密码子 200 中的插入会导致移码、过早终止和 C 末端锌指的丢失。

.0008 免疫缺陷 21
GATA2、IVS4AS、GT、-1
在 IMD21（ 614172 ）患者中，此前由 Bigley等人报道（2011），迪金森等人（2011）鉴定了 GATA2 基因内含子 4 中的 G-to-T 颠换（GATA2 cDNA 的 1018-1G-T）。预计该突变会导致外显子 5 的跳跃和氨基酸 340 至 381 的缺失，从而导致 C 末端锌指的缺失。

.0009 原发性淋巴水肿伴骨髓增生异常
GATA2，2-BP INS，310CC
5 名受影响的成员超过 2 代原发性淋巴水肿和骨髓增生异常（ 614038 ），包括Mansour 等人报告的“患者 1”（2010），奥斯特加德等人（2011）确定了 GATA2 基因外显子 2 中 2 bp 插入（310insCC）的杂合性，预计会导致移码和过早终止。在未受影响的家庭成员或 300 条不相关的对照染色体中未发现该突变。

.0010 原发性淋巴水肿伴骨髓增生异常
GATA2，1-BP INS，230C
Ostergaard 等人在患有原发性淋巴水肿和骨髓增生异常的兄弟姐妹（ 614038 ）及其受影响的母亲中发现了足部轻微水肿（2011）确定了 GATA2 基因外显子 2 中 1 bp 插入（230insC）的杂合性，预计会导致移码和过早终止。该兄弟是Mansour 等人报告的“患者 5”（2010 年）。在 300 条不相关的对照染色体中未发现该突变。

.0011 原发性淋巴水肿伴骨髓增生异常
GATA2, ARG337TER
在一名患有双侧下肢和生殖器水肿以及急性髓性白血病（Emberger 综合征；614038）的中国女性患者中，Ostergaard 等人（2011）确定了 GATA3 基因外显子 3 中 1009C-T 转换的杂合性，导致 arg337 到 ter（R337X）取代。在 300 条不相关的对照染色体中未发现该突变。

.0012 原发性淋巴水肿伴骨髓增生异常
GATA2, CYS373ARG
在一名散发性男性患者中，他在 8 岁时出现生殖器和双侧下肢水肿，在 16 岁时出现骨髓发育不良（Emberger 综合征；614038），他的手指上也有持续性疣，Ostergaard 等人（2011）确定了 GATA2 基因外显子 4 中 1117T-C 过渡的杂合性，导致第二个 C（4）锌指结构域内的保守残基处发生 cys373 到 arg（C373R）取代。该患者是Mansour 等人报告的“患者 2”（2010 年）。在 300 条不相关的对照染色体中未发现该突变。转染的 HEK293T 细胞的功能分析表明，与野生型相比，C373R 的反式激活活性显着降低。患者在 16 岁时死亡。

.0013 原发性淋巴水肿伴骨髓增生异常
GATA2, ARG361LEU
在一名 10 岁时出现生殖器和双侧下肢水肿且 CD4/CD8 比率低（Emberger 综合征；614038）的散发性男性患者中，Ostergaard 等人（2011）确定了 GATA2 基因外显子 4 中 1082G-C 颠换的杂合性，导致第二个 C（4）锌指结构域内的一个保守残基发生 arg361 到 leu（R361L）取代。在 300 条不相关的对照染色体中未发现该突变。转染的 HEK293T 细胞的功能分析表明，与野生型相比，R361L 的反式激活活性显着降低。该患者的其他特征包括恶性转化为肛门生殖器发育不良和感觉神经性听力损失的皮肤疣。

.0014 骨髓增生异常综合征，易感性
GATA2，3-BP DEL，1063ACA
在患有骨髓增生异常综合征（MDS; 614286 ）的父子中，Hahn 等人（2011）确定了 GATA2 基因中 3 bp 缺失（1063delACA）的杂合性，导致锌指 2（ZF2）结构域中第 355 位（thr355del）高度保守的苏氨酸残基缺失。在 695 名非白血病种族匹配的对照中未发现该突变。荧光素酶报告基因测定实验表明，与野生型相比，该突变显着降低了已知 GATA2 响应增强子的诱导，具有显性负效应。微阵列分析显示 thr355del 是一种几乎完全丧失功能的突变体，使用 HL60 早幼粒细胞的研究显示与野生型相比对细胞分化和凋亡的影响不同。

.0015 免疫缺陷 21
GATA2、28-BP DEL、INTRON 5
约翰逊等人（2012）发现一名 27 岁的欧洲血统女性患有 IMD21（ 614172 ）。该女性缺乏外显子突变或 GATA2 上游顺式调节元件的突变。然而，约翰逊等人（2012）发现她在 +9.5 kb（572+512del28）的内含子 5 中的保守复合 E框/GATA 元件中是一个 28 bp 缺失的杂合子。患者接受长期 GMCSF（CSF2; 138960 ）和 EPO（ 133170 ）治疗。患者的 2 个儿子中的一个是该突变的杂合子。此外，4 个不相关的家族显示出该突变的孟德尔遗传，而在来自正常个体的 400 多个对照等位基因中不存在该突变。

.0016 免疫缺陷 21
GATA2，4-BP INS，1025GCCG
在一个患有 IMD21（ 614172 ）的女孩中，最初由Biron 等人报道（1989），梅斯等人（2013）在 GATA2 基因中发现了一个杂合的 4-bp 插入（c.1025GCCG），预计会导致移码和过早终止（Ala342GlyfsTer41）。患者有反复细菌感染、播散性水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染和严重的单纯疱疹感染。实验室研究显示白细胞减少症伴有严重的 NK 细胞缺乏，患者随后发展为再生障碍性贫血。她在造血干细胞移植期间去世。