胃泌素

17 和 34 残基酰胺化胃泌素肽（分别为 G17 和 G34）由常见的前胃泌素前体加工而成，是调节胃酸分泌、胃动力和胃肠粘膜生长的主要胃肠激素。此外，胃泌素生物合成中的前胃泌素和中间肽也有其自身的生物学活性（Kariya et al., 1986 , Bishop et al., 1998）。

▼ 克隆与表达

Boel 等人使用编码人胃泌素 C 末端四肽的探针筛选胰腺肿瘤 cDNA 文库（1983）克隆了编码全长前胃泌素的 cDNA。推导出的 101 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 11.4 kD。Preprogastrin 在二元基序 arg57-arg58 和 lys74-lys75 处具有 N 末端前导序列和激素加工位点，用于被胰蛋白酶样蛋白酶切割（参见 PRSS1, 276000）。在这些位点切割会产生 G34（氨基酸 59-92）和 G17（氨基酸 76-92）。gly-arg-arg 序列（残基 93-95）也可用作肽酰胺化信号。

加藤等人（1983）从胃窦 mRNA 中孤立克隆了人 GAST。他们指出 arg94-arg95 可能代表前胃泌素加工的第三个位点。格拉博斯卡等人（2008）确定加藤等人鉴定的转录本（1983）在内含子 1 内通过内部核糖体进入位点（IRES） 启动。RT-PCR 在所有检查的胃肠癌细胞系中检测到替代转录物，包括胰腺、结肠、胃和食道细胞系。

弗里斯-汉森等人（1996 年）报道小鼠胃泌素基因编码推断的 101 个氨基酸的前原多肽。gastrin-34 的序列与人 gastrin-34 的序列有 76% 的相同性。

▼ 基因功能

主教等人（1998）指出，前胃泌素作为一种生长因子发挥作用，但不是促分泌素，并且前胃泌素在 arg94-arg95 处的切割决定了前胃泌素加工成小的酰胺化促胃泌素促分泌素。Bishop 等人使用用大鼠前前胃泌素 cDNA 转染的仓鼠胰岛素瘤细胞系（1998）表明，酪蛋白激酶样酶（参见 CSNK1A1, 600505 ） 对保守的 ser96 前胃泌素的磷酸化延迟了前胃泌素在 arg94-arg95 处的切割，这反过来又延迟了前胃泌素在 lys74-lys75 处的加工。ser96 的磷酸化是钙依赖性的，钙储存的消耗降低了 ser96 的磷酸化并增加了 arg94-arg95 的前胃泌素加工。主教等人（1998）得出结论，钙的可用性和磷酸化调节前胃泌素生长因子与胃泌素促分泌素的比例。

Grabowska 等人使用双顺反子记者（2008 年）证明胃泌素 IRES 是功能性的并且需要启动子的存在。在人类结肠癌和胰腺腺癌细胞系暴露于基因毒性应激或缺氧后，IRES 依赖性但不依赖于 cap 的双顺反子报告基因的表达上调。格拉博斯卡等人（2008）得出结论，当正常的翻译机制不活跃时，例如在缺氧情况下，利用胃泌素基因中的 IRES 可以继续表达胃泌素肽。

除了刺激酸分泌外，胃泌素还通过旁分泌机制在表达胃泌素受体（CCKBR; 118445 ） 的细胞中触发组织对损伤、感染和炎症的反应，并间接地在附近细胞中触发。阿尔梅达-维加等人（2009）指出胃泌素对表达 CCKBR 的细胞的直接影响涉及 PKC（见176960 ）、RAS（HRAS; 190020 ）、RAF（见164760 ）、MAP 激酶（见176948 ）、RHOA（ 165390 ）、NF-kappa -B（见164011）、CREB（CREB1；123810）和 AP1（见165160） 信号通路。使用缺乏 CCKBR 表达的亲代 AGS 人胃癌细胞系和表达 CCKBR 的 AGS 细胞，Almeida-Vega 等人（2009）检查了胃泌素介导的旁分泌信号。他们发现胃泌素直接诱导CCKBR 阳性细胞中抗凋亡调节因子 PAI2（SERPINB2; 173390 ） 的上调。CCKBR 阳性细胞还响应胃泌素将 IL8（ 146930 ） 和前列腺素 E2 释放到培养基中，这导致共培养的 CCKBR 阴性细胞中 PAI2 表达升高。CCKBR 阴性细胞中的 IL8 信号通过 ASC1 复合物的结合上调 PAI2（参见 TRIP4；604501） 到 PAI2 启动子。前列腺素 E2 通过诱导 MAZ（ 600999 ） 与 PAI2 启动子结合的 RHOA 依赖性信号传导孤立上调 PAI2 。电泳迁移率变动分析和染色质免疫沉淀分析显示 MAZ 和 ASC1 复合物的 p50 亚基（ASCC1; 614215 ） 直接与 PAI2 启动子中的位点结合。PAI2 启动子中假定的 MAZ 位点的突变降低了对 RHOA 的反应。通过小干扰 RNA 敲低 ASC1 复合物的 p50 或 p65（TRIP4） 亚基显着降低了 PAI2 对胃泌素的反应上调。

▼ 基因结构

维堡等人（1984）和伊藤等人（1984）确定 GAST 基因包含 3 个外显子，跨度约为 4.3 kb。第一个外显子是非编码的，第一个内含子几乎是 3.5 kb 长。5 素数侧翼区域包含一个 TATAA 框和一个类似 CAT 的框。

刈谷等人（1986）在 GAST 基因的第一个内含子中鉴定了 5 个 Alu 序​​列，占内含子总长度的近 50%。5 元侧翼区域包含 3 个额外的 Alu 序​​列，另一个 Alu 序​​列紧跟外显子 3。

▼ 测绘

在人类啮齿动物体细胞杂交的面板中，Lund 等人（ 1985 , 1986 ） 使用探针将基因定位到 17q。福重等人（1986）通过染色体分选结合速度沉降和Southern杂交证实了17号染色​​体的分配。

弗莱特等人（1993）证明 D17S846 的四核苷酸重复多态性与 GAS 基因在 40-kb 间隔内位于相同的粘粒克隆上；证明四核苷酸重复多态性的克隆通过荧光原位杂交定位到7q12-q21。弗莱特等人（1993）使用多色荧光原位杂交与 Alu-PCR 扩增的 YAC 克隆 DNA 来确定 GAS 基因座在 17q 上相对于其他基因座的顺序。他们证明 GAS 位于 TOP2 的远端（126430）和 EPB3 的近端（109270）；TOP2 和 EPB3 之前都已对应到 17q21-q22。

通过使用多个 DNA 标记的家族连锁研究，Anderson 等人（1993）将 GAS 定位在 KRT10（ 148080 ） 的远端，它已被对应到 17q21-q22，并且靠近 EDH17B（ 109684 ）。

弗里斯-汉森等人（1996）将小鼠胃泌素基因定位到 11 号染色体的远端区域。

▼ 其他特点

胃泌素 I 和胃泌素 II（正常序列）在 Zollinger-Ellison 综合征的胰腺肿瘤中都过量排泄（Gregory 等，1969）。见131100。