胃抑制多肽受体

胃抑制多肽（GIP；137240），也称为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，是由十二指肠和小肠的K细胞合成的42个氨基酸的多肽。它最初被确定为肠道提取物中抑制胃酸分泌和胃泌素释放的活性，但随后被证明在葡萄糖升高的情况下有效地刺激胰岛素释放。对胰岛β细胞的促胰岛素作用被认为是GIP的主要生理作用。GIP 与胰高血糖素样肽 1 一起主要负责进食后胰岛素的分泌。它涉及合成代谢反应的其他几个方面（Usdin 等人的总结，1993 年）。

▼ 克隆与表达

乌斯丁等人（1993）克隆了 GIPR 的大鼠 cDNA，对其进行功能表达，并绘制了其组织分布图。GIP受体是G蛋白偶联受体促胰液素-血管活性肠多肽家族的成员。GIP 受体 mRNA 存在于胰腺以及肠道、脂肪组织、心脏、垂体和肾上腺皮质的内层中，而在肾脏、脾脏或肝脏中则不存在。它也在几个大脑区域中表达。研究结果表明，GIP 可能具有以前未描述的行为；例如，肾上腺皮质中的 GIPR 定位表明 GIP 可能对糖皮质激素代谢有影响。此外，在中枢神经系统中既没有描述 GIP 也没有描述其作用。

沃尔兹等人（1995）通过用大鼠探针筛选从胰岛素瘤文库中获得了人类 cDNA。该序列编码预测的 466 个氨基酸蛋白，与大鼠同源物具有 79% 的同一性，与人胰高血糖素样肽受体（ 138032 ）具有 41% 的同一性。他们发现用人重组 GIPR 转染的细胞与人 GIP 结合。Northern印迹显示结肠、胰岛素瘤组织和HGT-1胃癌细胞中有5.5-kb的GIPR转录物。山田等人（1995）还分离了人类 GIPR 基因和 cDNA。该基因包含 14 个外显子，跨越约 14 kb 的基因组 DNA，其中还包括 17 个 Alu 重复。正如 G 蛋白偶联受体家族成员所预期的那样，该蛋白质预计具有 7 个潜在的跨膜结构域。

格雷姆利希等人（1995）从人胰岛 cDNA 文库中分离出 GIP 受体的 cDNA 克隆。发现它们编码不同形式的受体，不同之处在于在 COOH 末端细胞质尾部插入了 27 个氨基酸。受体蛋白序列与大鼠 GIP 受体有 81% 的相同性。

▼ 测绘

斯托菲尔等人（1995）通过荧光原位杂交将 GIPR 基因定位到染色体 19q13.2-q13.3。通过荧光原位杂交和遗传连锁分析，Gremlich 等人（1995）将 GIPR 基因定位到染色体 19q13.3，接近 APOC2（ 608083 ）基因。

与 2 小时血糖水平的关联

口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后 2 小时的血浆葡萄糖水平是用于诊断 2 型糖尿病的葡萄糖耐量的临床测量。Saxena 等人（2010）报告了一项对 9 项全基因组关联研究的荟萃分析，涉及 15,234 名非糖尿病患者，并跟踪了多达 30,620 名患者的 29 个孤立位点。他们鉴定了一个单核苷酸多态性（SNP），即rs10423928的 A 等位基因，与增加的 2 小时葡萄糖水平相关（β（sem） = 0.09（0.01） mmol/l 每个 A 等位基因，p = 2.0 x 10（-15））。GIPR A 等位基因携带者也表现出胰岛素分泌减少（n = 22,492；胰岛素生成指数，p = 1.0 x 10（-17）；曲线下胰岛素与葡萄糖面积之比，p = 1.3 x 10（-16））；肠促胰岛素作用减弱（n = 804；p = 4.3 x 10（-4））。Saxena 等人（2010）还发现了 ADCY5（PGQTL1; 613460 ）（ rs2877716 , p = 4.2 x 10（-16））和其他几个与 2 小时葡萄糖相关的基因附近的变体。

▼ 基因功能

舒等人（2009）发现与 7 名健康对照相比，7名T2DM 患者（NIDDM; 125853 ）胰腺切片中的TCF7L2（ 602228 ）蛋白水平降低。胰高血糖素样肽-1（GLP1R; 138032）和 GIP 受体的表达在人类 T2DM 胰岛以及用针对 TCF7L2 的 siRNA（siTCF7L2）处理的分离的人类胰岛中降低。葡萄糖、GLP1（ 138030 ）和 GIP刺激的胰岛素分泌在 siTCF7L2 处理的分离的人胰岛中受损，而 KCl 或环磷酸腺苷（cAMP）则不受影响。TCF7L2 的缺失导致 GLP1 和 GIP 刺激的 AKT（AKT1; 164730 ）磷酸化和 AKT 介导的 Foxo-1（FOXO1A; 136533）磷酸化和核排斥。舒等人（2009）提出，β 细胞功能和存活可能通过 T2DM 中 TCF7L2 和 GLP1R/GIPR 表达和信号传导之间的相互作用来调节。

▼ 动物模型

为了确定 GIP 作为从肠道到胰腺 β 细胞的信号介质的作用，Miyawaki 等人（1999）生成具有 GIPR 基因靶向突变的小鼠。GIPR -/- 小鼠的血糖水平较高，口服葡萄糖负荷后初始胰岛素反应受损。尽管由于代偿性较高的胰岛素分泌，GIPR +/+ 小鼠的高脂饮食（HFD）不会增加进餐后的血糖水平，但由于缺乏这种增强作用，GIPR -/- 小鼠的血糖水平显着增加。因此，由 GIP 介导的早期胰岛素分泌决定了体内口服葡萄糖负荷后的葡萄糖耐量，并且由于 GIP 在由高胰岛素需求产生的胰岛素分泌的代偿性增强中起重要作用，因此该肠岛轴的缺陷可能有助于发病机制的糖尿病。

十二指肠激素 GIP 的分泌主要是通过吸收摄入的脂肪来诱导的。宫胁等人（2002）描述了一种通过 GIP 促进肥胖的新途径。喂食 HFD 的野生型小鼠表现出 GIP 分泌过多和极端内脏和皮下脂肪沉积以及胰岛素抵抗。相比之下，通过靶向破坏喂食高脂肪饮食而缺乏 GIP 受体（Gipr -/-）的小鼠明显免受肥胖和胰岛素抵抗的影响。此外，通过将 Gipr -/- 小鼠与纯合“肥胖”小鼠杂交产生的双纯合小鼠（参见瘦素，164160）比纯合的“肥胖”小鼠体重增加更少，肥胖程度也更低。Gipr -/- 小鼠的呼吸商较低，并使用脂肪作为首选的能量底物，因此对肥胖有抵抗力。因此，宫胁等人（2002）得出结论，GIP 直接将营养过剩与肥胖联系起来，并且是抗肥胖药物的潜在目标。

金子等人（2019 年）发现，大脑中 Gipr 的激活驱动了 HFD 诱导的肥胖中的神经元瘦素抵抗，因为脑 Gipr 的急性抑制导致 HFD 诱导的肥胖小鼠的体重、食物摄入和脂肪量的瘦素依赖性降低。抑制脑 Gipr 还降低了 HFD 诱导的肥胖小鼠的血糖和血清瘦素和胰岛素水平。由于营养过剩，肠道循环 Gip 增加，通过 Gipr 作用于大脑并通过激活 Rap1（RAP1A; 179520 ）抑制神经瘦素作用，导致小鼠食物摄入增加和肥胖。