弥漫性胃癌和小叶性乳腺癌综合征
由于有证据表明弥漫性胃癌和小叶乳腺癌综合征（DGLBC） 是由染色体 16q22 上的 E-cadherin 基因（CDH1; 192090 ） 中的杂合种系突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。
在散发性弥漫性胃癌和小叶乳腺癌患者中也发现了 CDH1 基因的体细胞突变。
▼ 说明
弥漫性胃癌和小叶乳腺癌综合征（DGLBC）是一种常染色体显性遗传的癌症易感性综合征。杂合 CDH1 突变携带者有 70% 到 80% 的终生发生弥漫性胃癌的风险。除胃癌外，高达 60% 的女性突变携带者发展为乳腺小叶癌，部分携带者可能发展为结直肠癌。突变携带者的鉴定很重要，因为 HDGC 中印戒细胞腺癌的特征性微观病灶通常涉及粘膜下层，并且通常不易通过常规上消化道内镜筛查检测到（Fitzgerald 等人的总结，2010 年）。
DGLBC 被认为是与更常见的散发性胃癌（ 613659 ） 不同的疾病实体，这可能与幽门螺杆菌感染、高脂肪饮食或吸烟等环境因素有关，并且通常与体细胞突变有关。疾病组织。
▼ 临床特征
Jones（1964）描述了来自新西兰的 3 个多代毛利人家庭隔离早发性家族性胃癌。Guilford 等人后来详细研究了这些家庭（1998 年）。在 1 个家庭中，年龄在 14 岁以上的 25 名成员死亡超过 30 年。大多数病例发生在 40 岁之前，这与新西兰的一般经验形成鲜明对比，新西兰约有 80% 的胃癌发生在 60 岁以上的人群中。没有证据表明该家族中其他器官的癌症发病率增加。病理学显示组织学上低分化、高级别、弥漫性胃癌。
柿内等人（1999）研究了16个日本胃癌家族的先证者的临床特征，定义为至少连续2代存在3个或更多胃癌家族成员。这些患者在胃的心脏区域更频繁地患上癌症。此外，与散发病例相比，这些癌症更常见于未分化类型，并且更常与播散性腹膜和肝转移有关。
理查兹等人（1999）报道了来自英国的一个家庭，其中 6 人患上了弥漫性胃癌。除 6 名胃癌成员外，该家族 1 名成员在 30 岁时患上直肠腺癌。遗传分析确定了 CDH1 基因中的杂合突变（ 192090.0008 ）。
亨斯曼等人（2001）描述了Gayther 等人报道的 2 个不相关的遗传性弥漫性胃癌家族中具有截短 CDH1 突变（ 192090.0012 ; 192090.0013 ）的年轻人的基因筛查、手术治疗和病理学发现（1998 年）。对 5 名年龄在 22 至 40 岁之间的突变携带者进行了预防性全胃切除术。在每种情况下，在手术样本中都发现了恶性印戒细胞的表层浸润。
春等人（2001）报道了一个具有强烈 HDGC 病史的家庭。五名家庭成员，包括一名姐妹和兄弟以及 3 名堂兄弟，接受了内镜检查，结果为恶性肿瘤阴性，并选择进行预防性全胃切除术和 Roux-en-Y 食管空肠吻合术。在所有 5 名患者的胃的不同区域均发现粘膜内印戒细胞腺癌，并且所有 5 名患者的癌性粘膜中 E-cadherin 反应性降低或缺失。5 名患者在手术时的年龄从 40 岁到 63 岁不等。
布鲁克斯-威尔逊等人（2004）报道了 10 个不同的遗传性胃癌家族，他们在 CDH1 基因中有种系突变。这些家庭中有多个乳腺癌病例，包括病理证实的小叶乳腺癌。
在一项对接受 CDH1 基因种系突变基因检测的法国患者的回顾性研究中，Benusiglio 等人（2013）发现 165 例指示病例中有 18 例（11%） 携带致病突变。这些患者中有 11 名具有符合Fitzgerald 等人描述的诊断标准的个人或家族史（2010）（见诊断）。然而，其余 7 例不符合 HDGC 标准：3 名女性在 50 岁之前患有散发性双侧小叶乳腺癌；3人来自50岁以后有2例DGC的家庭；1 人在 40 岁之后患有散发性弥漫性胃癌。在 3 名 50 岁之前患有 LBC 的女性中，有 2 人在随后出现有症状的 DGC 后才进行了 CDH1 检测，因此符合标准。剩下的女性进行了 CDH1 检测和预防性胃切除术，尽管内镜筛查阴性，但仍显示 DGC。这些发现表明，早发性 LBC 可能是 HDGC 的首发表现，并且即使在没有 DGC 的情况下，年轻时的多个 LBC 的个人或家族史也应促使癌症遗传学家检测 CDH1 种系突变。
弥漫性胃癌和小叶乳腺癌综合征伴或不伴腭裂
弗雷堡等人（2006）报道了 2 个不相关的家庭将弥漫性胃癌和腭裂分开。遗传分析证实，患有或不患有腭裂的胃癌患者在 CDH1 基因中具有杂合突变（分别为192090.0019和192090.0020）。在1个家系中，4个突变携带者患有弥漫性胃癌和唇/腭裂，2个突变携带者患有胃癌而没有唇裂。在第二个家庭中，一名男子和他的两个女儿患有胃癌，一名携带突变的女儿在 25 岁时患有唇裂但未患胃癌，一名携带突变的 16 岁儿子患有先天性头皮和部分颅骨（ 107600） 但没有已知的胃癌。两种突变都是剪接突变，产生异常转录物，具有框内缺失，去除了参与细胞 - 细胞粘附的细胞外钙粘蛋白重复结构域。这样的转录物可能编码具有反显性负效应的突变蛋白。在唇和腭发育的关键阶段，CDH1 在人类胚胎中的表达表明 E-钙粘蛋白途径的改变可能导致人类分裂。
▼ 诊断
卡尔达斯等人（1999 年）报告了国际胃癌关联联盟第一次研讨会的会议记录，该研讨会为制定家族性胃癌的共识声明和指南而召开。卡尔达斯等人（1999）注意到对来自 8 个 E-cadherin 基因种系突变失活家族的病理样本的回顾表明，这些家族中的所有胃癌都是弥漫型的，其中 2 个具有腺体/肠道成分。遗传性弥漫性胃癌被定义为存在于任何家庭中，其中（1） 一级或二级亲属中有 2 个或更多记录的弥漫性胃癌病例，并且在 50 岁之前诊断出至少一种癌症；或（2） 一级或二级亲属中有 3 例或更多例弥漫性胃癌，与发病年龄无关。卡尔达斯等人（1999）还指出，由于 5 名 18 岁以下的人患上了弥漫性胃癌，因此对未成年人进行检测可能是合理的。
菲茨杰拉德等人（2010）提出了更新的 HDGC 共识指南，其中包括扩大 CDH1 检测标准：仅 1 名家庭成员需要对弥漫性胃标准进行组织学确认；纳入 40 岁之前无家族史的弥漫性胃癌患者；纳入诊断为弥漫性胃癌（包括一名 50 岁之前）和小叶乳腺癌的个人和家庭。除了直接测序外，还应寻求 CDH1 的大基因组重排。
贝努西利奥等人（2013）建议Fitzgerald 等人提出的 CDH1 测试标准（2010）可能过于严格，并建议在排除 BRCA1 和 BRCA2 的种系突变后，应将 2 个组织学证实的 50 岁之前的小叶乳腺癌的个人或家族史添加到 CDH1 检测的标准中。
范德波斯特等人（2015）报告了一个多学科研讨会的结果，该研讨会讨论了遗传性弥漫性胃癌（DGC） 患者的基因检测和管理。研讨会建议CDH1检测标准应考虑一级和二级亲属：（1）家族中有2名及以上任何年龄胃癌患者，1名确诊为弥漫性胃癌；（2） 40 岁之前患有 DGC 的个体和（3） 诊断 DGC 和小叶乳腺癌（LBC） 的家庭，50 岁之前诊断 1 次。此外，双侧或家族性患者可考虑进行 CDH1 检测50岁前的LBC、DGC和唇/腭裂患者，以及印戒细胞癌前驱病变患者。
▼ 临床管理
菲茨杰拉德等人（2010）提出了 HDGC 遗传咨询、管理和监测的更新共识指南。他们建议强烈考虑对突变阳性个体进行预防性全胃切除术，或者至少进行多次活检的详细内镜监测。建议女性从 35 岁起每年进行一次乳腺 X 线摄影和乳腺 MRI 检查。
林奇等人（2000 年）在Guilford 等人报道的受影响亲属中描述了基于 E-钙粘蛋白突变的遗传咨询（1999 年）。在 24 名家庭成员中进行了家族突变（ 192090.0011 ） 检测，其中 9 人为阳性，15 人为阴性。一旦他们认识到保险歧视的可能性，19 名患者都建议将结果发送给他们的医生。没有人接受过内窥镜超声检查。三名突变阳性的人对预防性胃切除术表达了浓厚的兴趣。9 名检测呈阳性的人中有 3 人受到影响，截至报告时已经死亡。
范德波斯特等人（2015 年）报告了一个多学科研讨会的结果，该研讨会讨论了对与弥漫性胃癌相关的 CDH1 致病变异检测呈阳性的患者的管理。鉴于与侵袭性疾病相关的高死亡率，建议在专业中心对具有致病性 CDH1 突变的个体进行预防性全胃切除术。建议对携带 CDH1 突变的女性从 30 岁开始每年进行一次乳腺 MRI 的乳腺癌监测。对于那些选择不进行胃切除术的患者、具有不确定意义的 CDH1 变异的患者以及满足遗传性 DGC 标准且没有生殖系 CDH1 突变的患者，建议在有经验的中心进行标准化内镜监测。
▼ 遗传
遗传性弥漫性胃癌是一种常染色体显性遗传的癌症易感性综合征。杂合 CDH1 突变携带者一生中患胃癌的风险为 70% 至 80%。除胃癌外，高达 60% 的女性突变携带者会发展为乳腺小叶癌，部分携带者可能发展为结直肠癌（Fitzgerald 等人总结，2010 年）。
▼ 发病机制
Lauren（1965）定义了两种主要的胃癌组织学类型，一种“弥漫”型和一种所谓的“肠型”。如在 HDGC 中观察到的，弥漫性肿瘤是导致胃增厚的低分化浸润性病变。相比之下，肠肿瘤通常是外生性的，经常溃烂，并伴有胃的肠化生，最常见于散发性疾病。该分类系统已更新（Carneiro 等人，1995 年），包括 4 种主要类型的胃癌：分离细胞型和混合型（代表弥漫性成分）；和腺体/肠和固体（代表非弥漫性成分）。
Fitzgerald 等人在一份共识声明中对 HDGC 进行了回顾（2010）指出，预防性胃切除术的组织学研究几乎普遍显示侵袭前病变，包括原位印戒癌伴印戒细胞页跖样扩散。
▼ 测绘
通过对一个具有弥漫性胃癌常染色体显性遗传的新西兰大家族进行连锁分析，Guilford 等人（1998）发现与染色体 16q22.1 的显着关联（标记 D16S752 处的最大 2 点 lod 得分为 5.04）。疾病单倍型的分离表明到 60 岁时外显率为 70%。
▼ 分子遗传学
在 3 个新西兰 HDGC 家庭的受影响成员中，Guilford 等人（1998）鉴定了 CDH1 基因中的杂合种系突变（ 192090.0005 - 192090.0007 ）。
格雷迪等人（2000）注意到在 CDH1 基因中具有杂合种系突变的患者会发展为胃癌，但他们的癌症始终显示 CDH1 基因座处没有杂合性（LOH）的损失。他们假设 CDH1 启动子的甲基化可能代表了这些肿瘤发生过程中的“第二次遗传打击”。发现 CDH1 启动子在正常胃粘膜中始终未甲基化，而 CDH1 染色阴性的 6 个 HDGC 肿瘤中有 3 个具有异常的 CDH1 启动子甲基化。两个保留未甲基化 CDH1 启动子的肿瘤具有体细胞 CDH1 突变。在显示 CDH1 启动子甲基化的 2 个 HDGC 肿瘤中未发现体细胞突变，但序列多态性证实它们保留了第二个野生型等位基因。
Chun 等人在一个有强烈弥漫性胃癌病史的家族中（2001）在 CDH1 基因（ 192090.0014 ）中发现了一个 1558insC 种系突变。
奥利维拉等人（2002 年）对 39 个具有家族聚集性胃癌的家族进行了生殖系 CDH1 突变筛查，其中一部分符合国际胃癌关联联盟（IGCLC） 定义的遗传性弥漫性胃癌标准。在 11 个（36.4%） HDGC 家族中的 4 个中检测到 CDH1 种系突变。在 63.6% 的 HDGC 家族或不符合 HDGC 标准的胃癌家族聚集的亲属中未发现突变。这些结果增加了对只有 HDGC 家族在 CDH1 中具有种系突变并且 CDH1 以外的基因仍有待鉴定的证据的支持。
在 43 例明显的遗传性胃癌病例中，Brooks-Wilson 等人（2004）在 10 个不同的家族中发现了 CDH1 基因的杂合突变。有 10 个功能丧失突变，包括 2 个插入、5 个缺失、2 个剪接位点替换和 1 个涉及剪接位点的复杂缺失/插入。他们还发现了 3 个杂合错义突变，预计这些突变会影响保守残基并对蛋白质功能产生有害影响。
奥利维拉等人（2009）报道了 93 名先前描述的突变阴性遗传性弥漫性胃癌先证者中的 6 名（6.5%），他们携带 CDH1 基因的基因组缺失（参见，例如，192090.0022和192090.0023）。断点周围 Alu 重复的统计显着过度表示表明 Alu 重复的非同源等位基因重组是这些缺失的可能机制。考虑到所有突变和缺失时，HDGC 中 CDH1 改变的总体频率约为 46%（160 个中的 73 个），3.8% 的 HDGC 家族发生大的 CDH1 缺失。
在回顾性鉴定的 18 名具有生殖系 CDH1 突变的索引患者中，Benusiglio 等人（2013）发现了 16 个不同的突变，包括 14 个点突变和 2 个大缺失。大多数突变被截断；16 种突变中有 9 种以前没有被报道过。
▼ 命名法
贝努西利奥等人（2013）建议使用“遗传性弥漫性胃癌和小叶乳腺癌”这一名称代替 HDGC。
