神经肌张力障碍和轴索神经病，常染色体隐性

常染色体隐性神经肌强直和轴突神经病（NMAN）是由染色体 5q23 上 HINT1 基因（ 601314 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

NMAN 是一种常染色体隐性遗传的神经系统疾病，其特征是在第一个或第二个十年发病的周围轴索神经病主要影响运动而不是感觉神经。轴突神经病让人想起 2 型 Charcot-Marie-Tooth 病（参见例如 CMT2A1, 118210）和远端遗传性运动神经病（参见例如 HMN1, 182960）。患有 NMAN 的个体也有延迟的肌肉松弛和动作性肌强直，这与针 EMG 上的神经肌强直放电有关，这是由于周围神经的过度兴奋导致的（Zimon 等人的总结，2012）。

▼ 临床特征

哈恩等人（1991）报告了一位来自加拿大的华裔兄弟姐妹，患有儿童期发病的神经肌强直和进行性运动神经病。男孩在 10 岁时出现全身肌肉僵硬。他难以松开手，写字时手指容易抽筋，休息时手指、前臂肌肉和大腿不自觉地抽搐。几年后，他因脚下垂和手无力而步态困难。体格检查显示上肢和下肢肌肉远端消瘦和无力，反射减退，无踝部抽搐。在休息时观察到肌强直和肌束颤。他还表现出动作性肌强直和舌头敲击导致强直性收缩，尽管鱼际隆起敲击未显示异常。没有感觉异常。他的妹妹受影响较轻，休息时没有自发的肌肉活动，但她表现出上肢和下肢远端肌肉无力。舌头有敲击性肌强直，但握力释放没有延迟。反射和感觉检查正常。两名患者的电生理研究均显示慢性运动神经病变，伴有部分肌肉去神经支配和侧支再神经支配，以及由于周围神经纤维过度兴奋导致的异常自发神经活动的证据。兄弟的肌肉活检显示慢性部分去神经支配。用二苯内酰脲、卡马西平和妥卡尼改善了神经强直症状。在报告的同胞中但她表现出上肢和下肢远端肌肉无力。舌头有敲击性肌强直，但握力释放没有延迟。反射和感觉检查正常。两名患者的电生理研究均显示慢性运动神经病变，伴有部分肌肉去神经支配和侧支再神经支配，以及由于周围神经纤维过度兴奋导致的异常自发神经活动的证据。兄弟的肌肉活检显示慢性部分去神经支配。用二苯内酰脲、卡马西平和妥卡尼改善了神经强直症状。在报告的同胞中但她表现出上肢和下肢远端肌肉无力。舌头有敲击性肌强直，但握力释放没有延迟。反射和感觉检查正常。两名患者的电生理研究均显示慢性运动神经病变，伴有部分肌肉去神经支配和侧支再神经支配，以及由于周围神经纤维过度兴奋导致的异常自发神经活动的证据。兄弟的肌肉活检显示慢性部分去神经支配。用二苯内酰脲、卡马西平和妥卡尼改善了神经强直症状。在报告的同胞中两名患者的电生理研究均显示慢性运动神经病变，伴有部分肌肉去神经支配和侧支再神经支配，以及由于周围神经纤维过度兴奋导致的异常自发神经活动的证据。兄弟的肌肉活检显示慢性部分去神经支配。用二苯内酰脲、卡马西平和妥卡尼改善了神经强直症状。在报告的同胞中两名患者的电生理研究均显示慢性运动神经病变，伴有部分肌肉去神经支配和侧支再神经支配，以及由于周围神经纤维过度兴奋导致的异常自发神经活动的证据。兄弟的肌肉活检显示慢性部分去神经支配。用二苯内酰脲、卡马西平和妥卡尼改善了神经强直症状。在报告的同胞中哈恩等人（1991），齐蒙等人（2012）鉴定了 HINT1 基因中的复合杂合突变（601314.0006和601314.0007）。

齐蒙等人（2012）报道了来自 33 个 NMAN 家庭的 50 名患者。疾病发作通常发生在前十年，大多数患者由于腿部远端无力而出现步态障碍，但也有一些患者出现手腿抽筋和肌肉僵硬。上肢和下肢受到影响。部分患者出现足部畸形；大多数人在三十多岁时仍能走动。大约一半的患者存在轻度远端感觉障碍。大多数患者在手指强烈屈曲后出现延迟的手部肌肉松弛，与动作性肌强直一致。神经传导研究显示轴索性神经病变，在某些情况下是纯运动性的，而在其他情况下是混合性运动和感觉的。一些患者的腓肠神经活检显示轴索性神经病变，即使没有临床感觉异常。针头肌电图显示自发的高频运动单位动作电位与神经肌强直或肌运动放电一致。一些患者的血清肌酸激酶继发性升高。骨骼肌活检显示由于周围神经病变导致慢性去神经支配。神经性肌强直与周围神经过度兴奋一致。

▼ 遗传

Zimon等人报道的家庭中 NMAN 的遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过对一个比利时家族与常染色体隐性轴突神经病和神经肌强直进行连锁分析，Zimon 等人（2012）在染色体 5q31.1 上确定了一个与疾病相关的基因座。

▼ 分子遗传学

齐蒙等人（2012 年）在来自 33 个常染色体隐性遗传性轴突神经病伴神经性肌强直家族的受影响个体中鉴定了 8 种不同的 HINT1 突变（参见，例如，601314.0001 - 601314.0007 ）。所有突变均处于纯合或复合杂合状态。通过连锁分析结合下一代外显子组测序鉴定突变。最常见的突变，R37P（ 601314.0001），在几个对照群体中被鉴定为杂合状态的多态性，但在对照中从未发生在纯合状态。所有突变都位于二聚体界面附近，靠近酶的催化核心，并且在 Hint1 缺陷酵母中的互补研究表明突变蛋白的酶活性可以忽略不计，与功能丧失一致。杂合突变携带者不受影响。

▼ 历史

Gamstorp 和 Wohlfart（1959）描述了 3 名无关患者的肌强直综合征（精细肌肉抽搐）、肌强直、肌肉萎缩和多汗症。遗传可能在1例中占主导地位，但在其他情况下遗传不清楚。肌肉萎缩的模式与在 Charcot-Marie-Tooth 病中观察到的相似。肌强直很可能是Mertens 和 Zschocke（1965）所说的神经肌强直，因为存在持续的神经活动。存在肌肉僵硬，抗惊厥药提供缓解。Grund（1938）报告了受影响的兄弟。