γ-氨基丁酸受体，β-1

γ-氨基丁酸（GABA）受体是参与哺乳动物中枢神经系统 GABA 能神经传递的蛋白质家族。GABRB1 是异聚五聚体配体门控离子通道的 GABA-A 受体基因家族的成员，哺乳动物大脑中的主要抑制性神经递质 GABA 通过该通道发挥作用。GABA-A 受体是许多重要药物的作用位点，包括巴比妥酸盐、苯二氮卓类药物和乙醇（由Whiting 等人总结，1999）。

有关 GABA-A 受体基因家族的其他一般信息，请参阅 GABRA1（ 137160 ）。

▼ 测绘

GABRB1 与 GABRA2（ 137140 ）一样，已通过原位杂交显示位于 4p13-p12 上（ Buckle et al., 1989 ）。柯克尼斯等人（1991）同样将 GABRB1 基因定位于 4p13-p12。迪恩等人（1991 年）通过使用四核苷酸重复多态性的遗传连锁证实了对 4 号染色体的分配。他们将基因置于位于 4p 的 D4S104 和位于 4q11-q13 的白蛋白（ 103600 ）之间。因此，该位置与先前分配给 4p13-p12 的位置是一致的。

丹西格等人（1993）发现 GABRA2 和 GABRB1 的鼠同源物在标记 Pgm-1 和 Kit 之间的小鼠 5 号染色体上紧密连锁。这 2 个基因在小鼠“盘旋突变” pi（pirouette）附近作图。

研究脑电图（EEG；见130190）中 β 振荡的频谱功率，Porjesz 等人（2002）发现 β 频率与 GABRB1 微卫星标记之间存在显着联系。他们的结果表明，影响 EEG β 频率的数量性状基因座的位置位于染色体 4p 上的 GABRB1 基因中或附近。

▼ 分子遗传学

在一个患有发育性和癫痫性脑病 45（DEE45; 617153 ）的男孩中，Epi4K 联盟和癫痫表型组/基因组计划（2013）在 GABRB1 基因（F246S; 137190.0001 ）中发现了一个从头杂合错义突变。该患者是接受外显子组测序的 264 名癫痫性脑病先证者队列中的一员。未进行变体的功能研究。

在一个患有 DEE45 的男孩中，Lien 等人（2016）在 GABRB1 基因（T287I; 137190.0002 ）中发现了一个从头杂合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认。未进行变体的功能研究。

Burgess 等人在 2 岁女孩（患者 63）中出生于意大利和摩洛哥血统无关的父母，DEE45（2019）在 GABRB1 基因（I247T; 137190.0003 ）中发现了一个从头杂合错义突变。通过全外显子组测序发现的突变在 gnomAD 数据库中不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

安斯蒂等人（2013）确定了小鼠 Gabrb1 基因中的 2 个显性突变，这些突变诱导表型从厌恶酒精转变为持续的、强烈遗传的酒精偏好。leu285-to-arg（L285R）突变是通过 N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选产生的，pro228-to-his（P228H）突变是自发的。Gabrb1 +/L285R 和 Gabrb1 +/P228H 突变小鼠均小于野生型，特别是 Gabrb1 +/L285R 突变体。两种突变系都表现出完全的女性不育症，其特征是黄体发育不全和明显的下丘脑-垂体轴功能障碍。突变动物对酒精的偏好增加伴随着对乙醇的镇静和共济失调作用的更大敏感性以及伏隔核中增加的强直电流。当在 HEK293 细胞中表达时，

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 发展性和癫痫性脑病 45
GABRB1, PHE246SER
在一名患有发育性和癫痫性脑病 45（DEE45; 617153 ）的 4.5 岁男孩中， Epi4K 联盟和癫痫表型组/基因组计划（2013）确定了 GABRB1 基因中的从头杂合突变，导致 phe246-to -ser（F246S）替换。未进行变体的功能研究。患者在 12 个月大时出现癫痫发作，并在 35 个月大时出现发育退化。脑电图显示心律失常。他有整体发育迟缓、肌张力减退、共济失调、皮质视觉障碍和胼胝体薄。

Janve 等人（2016）指出 F246S 突变发生在跨膜结构域 1 的高度保守残基处。HEK293 细胞的体外功能研究表明，该突变改变了通道的动力学特性，导致 GABA 能抑制的净损失。

.0002 发展性和癫痫性脑病 45
GABRB1、THR287ILE
在一个 32 个月大的患有发育性和癫痫性脑病 45（DEE45; 617153 ）的男孩中，Lien 等人（2016 年）在 GABRB1 基因中发现了一个从头杂合的 c.860C-T 转换（c.860C-T，NM_000812.3），导致在第二个高度保守的残基处发生 thr287-to-ile（T287I）取代跨膜结构域的螺旋。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认。未进行变体的功能研究。患者在 3 个月大时出现难治性癫痫，表现出严重的发育迟缓和肌张力减退。脑成像正常。

.0003 发展性和癫痫性脑病 45
GABRB1，ILE247THR
Burgess 等人对一名 2 岁女孩（患者 63）出生于意大利和摩洛哥血统无关的父母，患有发育性和癫痫性脑病 45（DEE45; 617153 ）（2019）鉴定了 GABRB1 基因中的从头杂合 c.740T-C 转换，导致 ile247 到 thr（I247T）取代。通过全外显子组测序发现的突变在 gnomAD 数据库中不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者在 4 个月大时开始出现局灶性和强直性癫痫发作，在大约 2 岁时停止癫痫发作。她的智力发育严重受损，出现肌张力减退、畸形特征以及脑成像显示进行性脑和白质萎缩。该患者是一大群接受遗传研究的婴儿癫痫伴迁移性局灶性癫痫（EIMFS）患者中的一员。