γ-谷氨酰转移酶 5

GGT5属于γ-谷氨酰转移酶（GGT；EC 2.3.2.2）基因家族。GGT 是一种膜结合的胞外酶，可切割谷胱甘肽和其他肽中的 γ-谷氨酰肽键，并将 γ-谷氨酰部分转移至受体。GGT 也是谷胱甘肽稳态的关键，因为它为谷胱甘肽合成提供了底物（Heisterkamp 等人，2008 年）。

▼ 克隆与表达

Heisterkamp 等人通过 GGT1（ 612346 ） 探针从人胎盘 cDNA 文库中获取（1991）分离出一个 2.4-kb 的编码 GGT5 的 cDNA，他们称之为 GGTREL。推导出的 586 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 62.3 kD，该序列与人 GGT1 具有 39.5% 的同一性。GGT5中存在可能代表重链和轻链的序列，类似于GGT1的序列，以及推定的跨膜区。推定的重链包含 4 个可能的 N-糖基化位点，轻链包含 2 个。

通过 EST 数据库分析，Heisterkamp 等人（2008）发现 GGT5 在组织中广泛表达的证据，包括肾上腺、脾脏、血管组织、胸腺和膀胱，以及许多类型的癌症。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Heisterkamp 等人（2008）将 GGT5 基因对应到染色体 22q11.2 的一个区域，该区域包含几个 GGT 基因。

▼ 基因功能

海斯特坎普等人（1991）发现过表达 GGT5 的转染子似乎会水解谷胱甘肽的 γ-谷氨酰部分。此外，该蛋白质将白三烯 C4 转化为白三烯 D4。然而，它没有转化通常用于测定 GGT 的合成底物。

Wickham 等人使用在酵母中生长的重组人类酶（2011）发现 GGT1 和 GGT5 对于还原型谷胱甘肽和白三烯 C4 的 Km 值相当。然而，GGT1 对还原型谷胱甘肽的亲和力比 GGT5 高得多，而且 GGT1 比 GGT5 更容易使用几种非生理性谷胱甘肽结合物。此外，GGT5 对丝氨酸硼酸盐（一种竞争性抑制剂）的敏感性远低于 GGT1。

卢等人（2019）搜索了 P2RY8（ 300525 ） 配体，并在几种小鼠和人类细胞系的胆汁和培养上清液中发现了 P2RY8 的生物活性。使用 7 步生化分离程序和辍学质谱方法，他们表明以前未描述的生物分子 S-香叶基香叶基-L-谷胱甘肽（GGG） 是一种有效的 P2RY8 配体，可在纳摩尔的淋巴组织中检测到等级。GGG 抑制趋化因子介导的人类生发中心 B 细胞和 T 滤泡辅助细胞的迁移，并拮抗生发中心 B 细胞中磷酸化 AKT（ 164730 ） 的诱导。卢等人（2019）还发现滤泡树突状细胞高度表达的酶 GGT5 将 GGG 代谢为不激活受体的形式。GGT5 的过表达破坏了 P2RY8 促进 B 细胞限制在生发中心的能力，这表明 GGT5 在淋巴组织中建立了 GGG 梯度。这项工作将 GGG 定义为参与组织和控制生发中心反应的细胞间信号分子。除了生发中心 B 细胞样弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（GCB-DLBCL） 和伯基特淋巴瘤外，由于 P2RY8 基因座在其他几种类型的癌症中被修饰，Lu 等人（2019）推测 GGG 可能在多种人体组织中具有组织和生长调节作用。

▼ 动物模型

石等人（2001）开发了一系列缺乏 Ggt5 的小鼠，他们称之为 Ggl。Ggl -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生，具有生育能力，并且与野生型同窝小鼠无法区分。然而，Ggl -/- Ggt -/- 双突变体未能茁壮成长，大约 70% 的人在 4 周龄时死亡。存活的双突变小鼠与Ggt -/- 小鼠相似，具有生长迟缓、性不成熟、灰色毛色和双侧白内障的发展。Ggl -/- Ggt -/- 小鼠的死亡发生得比 Ggt -/- 小鼠早得多。Ggl -/- Ggt -/- 小鼠的表型通过从出生时给予 N-乙酰半胱氨酸来部分预防，这减少了由于半胱氨酸作为谷胱甘肽在尿中丢失而导致的半胱氨酸缺乏。在野生型小鼠中，脾脏和子宫显示出最高的白三烯 C4 转化为白三烯 D4。这种转化活性在Ggl -/- 脾脏和子宫中显着降低，在Ggl -/- Ggt -/- 脾脏和子宫中完全丧失。Ggl -/- Ggt -/- 小鼠缺乏白三烯 D4 保护它们免受酵母聚糖 A 诱导的腹膜炎。