溶质载体家族 6（神经递质转运蛋白，GABA），成员 1

SLC6A1 基因编码一种 γ-氨基丁酸（GABA）转运蛋白，可从突触间隙中去除 GABA（ Hirunsatit et al., 2009 ）。

▼ 克隆与表达

纳尔逊等人（1990）克隆并测序了一个 cDNA 克隆，该克隆编码人脑中神经递质 γ-氨基丁酸的转运蛋白。该 cDNA 包含一个开放解读码组，编码 599 个氨基酸的疏水蛋白，计算分子量为 67,022 道尔顿。亲水分析显示12个潜在的跨膜片段。人类蛋白质与大鼠脑中的蛋白质高度同源。Northern杂交表明转运蛋白在大脑的各个部位普遍分布。这个被他们称为 GABATHG 的基因也被Lam 等人克隆和测序（1993 年）。

▼ 基因结构

林等人（1993）确定 SLC6A1 基因包含 15 个外显子，大小约为 25 kb。

Hirunsatit 等人（2009）指出 SLC6A1 基因包含 16 个外显子。可变剪接产生 2 个主要转录本：1 个包括外显子 1 到 16，另一个包括外显子 2 到 16。

▼ 基因功能

佐莫特等人（2007）表明，在大鼠脑中 GABA 转运蛋白 GAT1（也称为 SLC6A1）的 2 个推定的钠结合位点中的 1 个或附近引入带负电荷的氨基酸可使 GABA 的净通量和交换在很大程度上孤立于氯化物。与野生型 GAT1 相比，当内部 pH 值降低时，观察到净通量率的显着刺激，而不是交换率。在小鼠 GABA 转运蛋白 GAT4（SLC6A11; 607952 ）和人多巴胺转运蛋白 DAT（ SLC6A3; 126455 ）中引入的等效突变也导致不依赖氯化物的转运，而 LeuT 和 Tyt1 中的相互突变使底物结合和/或被这些物质吸收细菌神经递质：不依赖氯化钠转运体。佐莫特等人（2007）得出结论，由氯化物或转运蛋白本身提供的负电荷在神经递质的结合和转运过程中是必需的，可能是为了平衡共同转运的钠离子的电荷。

▼ 测绘

黄等人（1995）使用荧光原位杂交将 SLC6A1 基因定位到染色体 3p25-p24。

▼ 分子遗传学

Hirunsatit 等人（2007）在外显子 1 上游的 SLC6A1 基因的预测启动子区域中鉴定了一个 21 bp 的插入多态性，该区域产生了该序列的第二个串联拷贝。插入表示可变数量的串联重复（VNTR）多态性。插入等位基因仅在非洲裔个体中检测到，频率为 39%。通过体外功能表达研究，Hirunsatit 等人（2009）表明 SLC6A1 插入启动子（序列的 2 个拷贝）比非插入启动子（序列的 1 个拷贝）具有显着更高的启动子活性，而后者又比无启动子的对照具有更大的活性。2-拷贝插入多态性产生了增强子元件。对来自 69 名非洲裔美国人的死后海马体的研究表明，SLC6A1 启动子基因型预测 SLC6A1 RNA 表达，并且总体 SLC6A1 表达随着年龄的增长而下降。插入的等位基因频率在非洲裔美国人尸检样本中为 14.5%，在 69 名坦桑尼亚人样本中为 18.1%。Hirunsatit 等人（2009）假设这种遗传变异可能会影响非洲裔人群对结合 SLC6A1 受体的药物的临床反应。

肌阵挛-失张力性癫痫

Carvill 等人在 7 名患有肌阵挛-失张力性癫痫（MAE; 616421 ）的患者中，包括一对母女（2015）在 SLC6A1 基因中鉴定了 6 个不同的杂合突变（参见，例如，137165.0001 - 137165.0005）。另外一名患者的染色体 3p25 杂合缺失，其中包括 SLC6A1 基因的一部分。其中四个突变和缺失是从头发生的；一名受影响的孩子从一位受影响的母亲那里继承了该突变，另一名受影响的孩子从一位未受影响的母亲那里继承了该突变，该母亲是该突变的体细胞嵌合体。没有进行变体的功能研究，但Carvill 等人（2015）假设突变导致功能丧失并破坏了GABA从细胞外空间到突触前末端的转运。这些突变是通过对 2 个队列中的 SLC6A1 基因进行直接测序发现的：前 4 个突变在 569 名癫痫性脑病患者中的 4 名中发现，其余 2 个突变在 75 名强直-失张力性癫痫患者中的 2 名中发现。总体而言，160 名 MAE 先证者中有 6 名（4%）发生 SLC6A1 突变，这表明该基因的突变导致特定的癫痫综合征。

▼ 动物模型

应付等人（2009）发现 Slc6a1 基因敲除小鼠出现失神发作特征的尖峰波放电（参见，例如，ECA1, 600131）。周围 GABA 对突触周围或突触外 GABA 受体的激活导致持续活跃的或强直的抑制电流。丘脑皮质神经元中的突触外 GABA-A 受体包含 δ 亚基（GABRD; 137163 ）。Cope 等人在已建立的具有自发棘波放电的失神癫痫大鼠模型中，称为 GAERS（来自斯特拉斯堡的遗传性失神癫痫大鼠）（2009）发现与对照组相比，从出生后第 17 天开始，丘脑皮质 GABA-A 受体的强直电流幅度增加。在其他失神性癫痫小鼠品系（包括观星者和昏昏欲睡的小鼠）中观察到类似增加的补品 GABA-A 受体激活，但在蹒跚学步的小鼠中没有观察到。强直抑制增加是由于丘脑中 GABA 转运蛋白 GAT1 的 GABA 摄取受损。在正常动物中阻断或敲除 GAT1 会诱发失神样癫痫发作。没有丘脑 GABA-A 受体的小鼠对药物诱导的癫痫发作具有抵抗力。总体而言，这些结果表明，丘脑中增强的突触外 GABA-A 受体激活可能是失神发作的基础。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 肌阵挛-失张力性癫痫
SLC6A1、ARG44GLN
Carvill 等人在一名患有肌阵挛性失张力性癫痫（MAE; 616421 ）的 8 岁女孩中（2015）在 SLC6A1 基因中发现了一个从头杂合的 c.131G-A 转换（c.131G-A, NM_003042.3），导致细胞质中高度保守的残基处发生 arg44 到 gln（R44Q）取代领域。通过 SLC6A1 直接测序发现的突变在外显子组聚合联盟数据库中不存在。未进行变体的功能研究。

.0002 肌阵挛-无张力性癫痫
SLC6A1、GLY297ARG
Carvill 等人在一名患有肌阵挛-失张力性癫痫（MAE; 616421 ）的 16 岁女孩中（2015）在 SLC6A1 基因中发现了一个从头杂合的 c.889G-A 转换（c.889G-A, NM_003042.3），导致跨膜结构域中高度保守的残基发生 gly297-to-arg（G297R）取代6，它聚集在 GABA 结合口袋周围。通过 SLC6A1 直接测序发现的突变在外显子组聚合联盟数据库中不存在。未进行变体的功能研究。

.0003 肌阵挛-无张力性癫痫
SLC6A1、ALA334PRO
Carvill 等人在一名患有肌阵挛-失张力性癫痫（MAE; 616421 ）的 10 岁女孩中（2015 年）在 SLC6A1 基因中鉴定出杂合的 c.1000G-C 颠换（c.1000G-C，NM_003042.3），导致跨膜结构域 7 中高度保守的残基处发生 ala334-to-pro（A334P）取代，它聚集在 GABA 结合口袋周围。该突变遗传自未受影响的母亲，她是体细胞嵌合体（白细胞中 18% 的突变负荷）。通过 SLC6A1 直接测序发现的突变在外显子组聚合联盟数据库中不存在。未进行变体的功能研究。

.0004 肌阵挛-无张力性癫痫
SLC6A1，2-BP DEL，1369GG
Carvill 等人对一名患有肌阵挛-失张力性癫痫（MAE; 616421 ）的 10 岁男孩进行了研究（2015）在 SLC6A1 基因中发现了一个从头杂合 2-bp 缺失（c.1369_1370delGG, NM_003042.3），导致移码和过早终止（Gly457HisfsTer10）。通过直接测序 SLC6A1 基因发现的突变在外显子组聚合联盟数据库中不存在。未进行变体的功能研究。

.0005 肌阵挛-无张力性癫痫
SLC6A1、ALA288VAL
Carvill 等人在患有肌阵挛-失张力性癫痫（MAE; 616421 ）的母女中（2015 年）在 SLC6A1 基因中发现了一个杂合的 c.863C-T 转换（c.863C-T，NM_003042.3），导致在与跨膜结构域 6 相邻的高度保守残基处发生 ala288-to-val（A288V）取代. 该突变是通过SLC6A1的直接测序发现的。未进行变体的功能研究。