肾小管发育不全

血管紧张素I转换酶（EC 3.4.15.1）或激肽酶II是一种二肽基羧肽酶，通过将血管紧张素I水解为血管紧张素II（一种有效的血管加压药和醛固酮刺激肽），在血压调节和电解质平衡中起着重要作用。该酶还能够灭活缓激肽（一种有效的血管扩张药）。

细胞遗传学位置：17q23.3
基因座标（GRCh38）：17：63,477,060-63,498,372

▼ 克隆和表达
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Ehlers等（1989）确定了人类睾丸ACE的cDNA序列。从残基37到其C末端，再到内皮ACE序列的后半部分或C端结构域，预测的蛋白质是相同的。推断的蛋白质序列由包含31个残基的信号肽的732个残基的前蛋白组成。成熟多肽的分子量为80073。

尽管血管紧张素转换酶主要是在其对血压的调节作用中进行研究的，但这种分布广泛的酶还具有许多其他生理功能。ACE基因编码2个同工酶。体细胞ACE同工酶在许多组织中表达，包括血管内皮细胞，肾上皮细胞和睾丸Leydig细胞，而睾丸或生发ACE同工酶仅在精子中表达（Ramaraj等，1998）。

通过定量RT-PCR，Harmer等（2002年）发现ACE1在所有72个组织中表达。在回肠，空肠，十二指肠，睾丸，肺，肺血管和前列腺中的表达特别高。

▼ 基因结构
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霍华德等（1990）发现ACE的睾丸特异性形式在12号内含子中有自己的启动子，由基因的3个主要区域编码，仅在减数分裂后的生精细胞和精子中发现。

▼ 生化特征
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布朗等（1996年）发现田纳西州非裔美国人使用某些ACE抑制剂（赖诺普利或依那普利vs卡托普利）与紧急血管性水肿之间存在关联。黑人与白人相比，调整后的血管性水肿相对危险度为4.5（95％CI，2.9-6.8）。非裔美国人患者受到的影响更为严重：重症监护病房的8名患者中有7名是黑人，所有需要插管的患者也都是黑人。与白人相比，使用ACE抑制剂的非裔美国人倾向于年轻和女性。相比于长期使用（每千人年1.04），在使用的头30天之内的血管性水肿发生率最高（每千人年5.79）。

心力衰竭治疗的大规模试验表明，使用ACE抑制剂和β受体阻滞剂可改善预后。这些结果导致建议所有心力衰竭伴有低射血分数且能耐受ACE抑制剂和β受体阻滞剂的患者均应同时使用两种药物治疗。Exner等（2001年）集中研究黑人心力衰竭患者的预后较白人患者差，并进行了一项种族群体比较研究。他们发现，尽管依那普利治疗可显着降低患有左心室功能的白人患者因心力衰竭住院的风险，但在类似的黑人患者中却没有这种作用。黑人患者对ACE抑制剂反应较小的解释尚不清楚。

禁忌在妊娠中期和中期使用ACE抑制剂，因为它们会增加胎儿疾病的风险。相比之下，孕早期使用ACE抑制剂并未与不良胎儿预后相关。Cooper等人（仅在妊娠的前三个月）中接触ACE抑制剂与先天性畸形风险之间的相关性研究（2006年）得出结论，在这一阶段的ACE抑制剂也不能被认为是安全的，应避免使用。

晶体结构

Natesh等（2003年）提出了人类睾丸ACE的X射线结构及其与最广泛使用的抑制剂之一赖诺普利的复合物，分辨率为2.0埃。ACE三维结构的分析表明，它与羧肽酶A几乎没有相似性（请参见114850），但类似于神经溶素（611530）和激烈热球菌羧肽酶，锌金属肽酶，与ACE没有可检测的序列相似性。

▼ 基因功能
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ACE是一种不可或缺的膜蛋白，可通过锌金属分泌酶从细胞表面蛋白水解释放。Alfalah等（2001）发现诱变在ACE的近膜茎区域的asn631到gln不会影响该蛋白的酶活性，但是它比野生型ACE更有效地裂解并分泌到转染细胞的培养基中。与通过金属蛋白酶在细胞表面的asn638和ser639之间切割的野生型ACE相比，内质网中的丝氨酸蛋白酶在asn635和ser636之间切割了突变蛋白。

Hu等（1999年）证明了ACE I / D多态性（106180.0001）与日本人群的阿尔茨海默病（AD; 104300）之间的关联。Hu等（2001年）发现纯化的ACE以剂量依赖的方式抑制了淀粉样β肽（A-β）的聚集。ACE抑制剂可特异性抑制A-β聚集。ACE还显着抑制大鼠神经前体细胞系中的A-β细胞毒性。ACE通过在asp7和ser8之间切割40个氨基酸的肽来降解A-β。与40个氨基酸的A-β肽相比，降解产物A-β（1-7）和A-β（8-40）显示出减少的聚集和细胞毒性作用。Hu等（2001年）结论是，ACE通过降解A-β并防止体内淀粉样斑块的积累来改变对AD的易感性。

在睾丸生殖细胞中，Kondoh等人（2005年）确定ACE为糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的蛋白质释放（GPIase）因子。ACE GPIase活性未因肽酶活性的核心氨基酸残基取代而失活，这表明GPIase的活性位点与肽酶活性不同。释放产物的分析预测了GPI部分内甘露糖-甘露糖键的切割位点。GPI锚定蛋白从野生型小鼠的精子膜中释放出来，但在体内不被Ace基因敲除的精子释放出来。肽酶灭活的突变体ACE和细菌的磷脂酰肌醇特异性磷脂酶可以挽救Ace基因敲除精子的卵子结合缺陷。Kondoh等（2005年） 结论是，ACE通过其GPIase活性在受精中起着至关重要的作用。

▼ 测绘
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Mattei等（1989）通过原位杂交将ACE基因分配给17q23。Jeunemaitre等人在生长激素基因位点（139250）处使用了一种DNA标记，将其表征为“极度多态”，并且未与ACE重组（1992）将 ACE对应到17q22-q24，与原位杂交对应到17q23一致。在高血压大鼠模型中（见145500），ACE基因座​​与血压升高之间存在联系的证明表明ACE是人类高血压的候选基因。然而，在对高血压家族的研究中，他们没有发现证据支持ACE基因座​​与疾病之间的联系。使用受影响的同胞对分析和参数分析以及确定性校正，Julier等（1997年）发现证据表明家族性原发性高血压与位于17q的2个紧密相连的微卫星标记D17S183和D17S934有关联。但是，这些标记位于ACE位点近18 cM处。

▼ 分子遗传学
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ACE的良性血清增加

在8个家庭的受影响成员中，血清ACE升高了5倍，Kramers等人（2001）在ACE基因（P1199L；106180.0002）中鉴定了杂合的pro1199-至-leu突变。在任何受影响的患者中均没有其他临床异常，表明其为良性表型。功能分析表明该突变导致蛋白质从细胞表面脱落的增加。

肾小管发育不全

Gribouval等（2005）研究了11个属于9个家族的肾小管发育不全的个体（267430），发现他们在编码肾素（REN; 179820），血管紧张素原（AGT; 106150），ACE或血管紧张素II 的基因中具有纯合或复合杂合突变。1型受体（AGTR1; 106165）。他们提出，肾损伤和早期无尿症是由于胎儿肾脏的慢性低灌注压引起的，这是肾素-血管紧张素系统失活的结果。这似乎是与肾素-血管紧张素系统遗传缺陷相关的肾脏孟德尔疾病的首次鉴定，突显了肾素-血管紧张素系统在人类肾脏发育中的关键作用。

ACE插入/删除多态性

ACE在循环体内平衡中的重要性已得到充分证明。ACE除了以膜结合酶的形式存在于血管内皮细胞表面外，还可以在血浆中循环。血浆酶可以在血管内皮中合成。在正常个体中，血浆ACE水平可显示多达5倍的个体间差异。另一方面，内部个体差异很小。Cambien等（1988）研究了87个健康家庭血浆ACE活性的家族相似性。父亲，母亲和后代的平均水平分别为34.1、30.7和43.1。血浆ACE与父母的年龄，身高，体重或血压无关，但在后代中与年龄呈负相关。遗传分析结果表明，一个主要基因可能会影响血浆ACE的个体差异。冈部等（1985）描述了一个家庭，其中血浆ACE水平的异常升高显然是作为常染色体显性特征遗传的。受感染者的血浆ACE水平远高于Cambien等人研究的87个家庭中观察到的值（1988）。Tiret等（1992）证明血浆ACE的个体差异与ACE基因内含子16中约250 bp的插入（I）/缺失（D）多态性有关，即所谓的ACE / ID多态性（106180.0001）。里加特等（1990）发现ACE / ID多态性与循环酶水平密切相关。DD受试者的平均血浆ACE水平约为II受试者的两倍，而ID受试者的血浆ACE水平中等。里加特等（1992）确定ACE插入对应于Alu重复序列并且长287bp。

Berge and Berg（1994）没有发现插入/缺失多态性的基因型与收缩压或舒张压水平之间的关联。在2个系列的单卵双胞胎对中，基因型之间的收缩压或舒张压对内变异无差异。另一方面，Schunkert等人（1994）发现通过心电图标准评估的左心室肥大与ACE的DD基因型之间存在关联。流行病学研究表明，左心室肥大通常在不增加心脏负荷的情况下发现。男性与女性相比，与D / D基因型的关联更强，并且在血压测量正常时更为突出。研究结果表明，D / D基因型是与中年男性左室肥大风险升高相关的遗传标记。

Lindpaintner等（1996）在弗雷明汉心脏研究的2439名受试者的分析中，无法确定ACE基因型与心电图确定的左心室质量（由超声心动图确定）和左心室肥大（针对临床协变量进行调整）之间的关联。蒙哥马利等（1997年）报道了对460名血压正常的白人男性军人进行为期10周的强化体育锻炼的前瞻性研究。训练期间左心室质量的超声心动图指数增加了18％（p小于0.0001）；那些具有D ACE等位基因的个体显示出明显更高的反应。此外，蒙哥马利等（1997）发现左心室肥大的心电图证据仅发生在DD基因型个体中。作者得出的结论是，运动诱发的年轻男性左心室生长与ACE I / D多态性密切相关。

吉田等（１９９５）提出的证据表明，ACE基因的缺失多态性，尤其是纯合子DD，是IgA肾病进展为慢性肾衰竭的危险因素（161950）。而且，这种缺失的多态性似乎预示了ACE抑制对蛋白尿的治疗功效，并可能预示着对该疾病的肾功能进行性恶化。

Marre等（1994）和Doria等（1994年）报道ACE基因的I / D多态性与糖尿病性肾病有关（见612624），但是这种关联受到其他人的质疑，例如Tarnow等（1995）和Schmidt等（1995）。Marre等（1997年）对胰岛素依赖型糖尿病患者进行了大规模，多中心研究（IDDM；222100）由于长期暴露于高血糖症（即那些患有增生性糖尿病性视网膜病的人）而有肾脏并发症的风险，以测试遗传因素与IDDM中肾脏受累之间的关系。这项名为GENEDIAB（GEnetique de la NEphropathie DIABetique）的研究预期进行了1年以上。根据ACE的遗传多态性和肾素-血管紧张素系统的其他两个要素AGT（106150）和AT2R1（106165）对患者的肾脏受累程度进行分类。该研究得出结论，ACE基因与糖尿病肾病的易感性及其向肾功能衰竭的发展有关。发现其他2个多态性并不是单独的贡献，而是ACE I / D和AGT M235T之间的相互作用（106150.0001）发现多态性可以解释所研究患者的肾脏受累程度。

吉冈等（1998）研究了ACE基因内含子16的I / D多态性对儿童期Henoch-Schonlein紫癜性肾炎（HSPN）临床表现的影响。五分之一的HSPN患者具有DD基因型。该组中蛋白尿持续存在的发生率在DD纯合子中明显高于II纯合子，在杂合子中发生率中等。在对照组的IgA肾病患者中未观察到这种效果。作者认为，蛋白尿持续存在可能与由I / D多态性遗传确定的血管紧张素系统缺陷有关。

歌手等（1996）提供了对临床文献的回顾。

有骨骼肌肾素-血管紧张素系统的证据，表明肌肉生长以及因此的身体机能可能与ACE插入/缺失多态性的D等位基因有关。然而，在最初的研究中，蒙哥马利等人（1998年）发现ACE I等位基因与提高的耐力表现有关。在2个平行实验中研究了这种关联。在25位与英国无关的精英男性登山者中，发现了II基因型相对过量和DD基因型缺乏的情况，在不使用辅助氧气的情况下，登高超过7,000米的历史较之于1,906名没有临床心血管疾病的英国男性。在没有氧气的情况下攀升至8,000米以上的15个登山者中，没有一个是D等位基因纯合子。

在第二项研究中，蒙哥马利等人（1998年）确定了123名白人新兵的ACE基因型。在训练期间之前和之后，评估了他们在保持15公斤杠铃时可以重复屈肘的最大持续时间（以秒为单位）。训练前的表现与插入/缺失基因型无关。II和ID基因型的66个个体的运动时间显着改善，但D / D基因型的12个个体的运动时间却显着改善。II型的改良比DD型的改良11倍。讨论了I等位基因与提高耐力相关的机制。

威廉姆斯等（2000）研究了与训练相关的人类骨骼肌机械效率的变化，发现II基因型的存在使受过训练的肌肉的机械效率高于DD基因型。威廉姆斯等（2000年）得出的结论是，此类益处可能与I等位基因的ACE活性降低有关，这一观点可能部分解释了ACE抑制剂对缺血期间心肌细胞存活以及对心脏功能障碍患者存活的有益作用。

张等（2003年）证明ACE I等位基因与增加的I型骨骼肌纤维有关，并暗示这可能是ACE基因型与耐力表现之间关联的机制。

Winnicki等（2004年）研究了355例轻度高血压患者的ACE I / D多态性与体育活动状态之间的关系，这些患者被禁止进行力量运动。他们发现，久坐的生活方式在DD中比II型高血压更为常见，ID受试者的中间值较高（卡方= 13.9，p = 0.001）。Winnicki等（2004年）建议，这些受试者久坐的生活方式可以部分解释与ACE基因缺失多态性相关的心血管并发症发生风险的增加。

Keramatipour等（2000年）提供了来自同一地理区域的258例颅内动脉瘤破裂和299例对照的基因型数据。ACE等位基因频率在病例与对照组之间有显着差异（卡方= 4.67，p = 0.03）（I等位基因与D等位基因的比值比= 1.3； II与DD基因型的比值比= 1.67）。

骨矿物质密度低和肌肉无力是绝经后骨质疏松性骨折的主要危险因素。激素替代疗法可以逆转内收肌最大自愿力量的更年期下降，并降低血清ACE水平。ACE基因多态性的I等位基因与较低的ACE活性和对体育锻炼的肌肉效率提高相关。伍兹等（2001年）研究了绝经后女性中I等位基因的存在是否会影响对激素替代疗法的肌肉反应。接受激素替代疗法的人显示出正常肌肉最大自愿力量斜率的显着增加，其比率受到ACE基因型的强烈影响（16.0 +/- 1.53％，14.3 +/- 2.67％和7.76 +/- 4.13％，分别为II，ID和DD基因型的平均+/- SEM；对于基因效应，p = 0.017，对于I等位基因效应，p = 0.004）。在Ward三角形中，骨矿物质密度对激素替代疗法的反应中还存在显着的ACE基因效应，而在脊柱中，但在股骨颈或全髋部中，I基因等位基因效应显着。

动态运动可以长期和短期有效地降低静息血压，并被提倡作为轻度高血压的主要治疗方法或对重度高血压的辅助治疗方法，部分原因是因为它的成本低且很少副作用。已经观察到基线血浆肾素活性与轻度运动的降压作用之间存在反比关系。此外，血压正常父母的儿童和年轻人中，直立自行车运动后的静息舒张压降低了，但高血压父母的舒张压却没有下降（Seguro et al。，1995）。van den Bree等人的双胞胎研究（1996）表明，动态锻炼过程中的血压受遗传因素的调节。张等（2002年）研究了ACE ID多态性与64位日本轻度至中度原发性高血压患者对运动疗法的抑郁反应的关系。每个受试者在自行车测功仪上进行10周的轻度运动疗法。通过运动疗法，具有II型纯合子和ID型杂合子的受试者的运动疗法可使收缩压，舒张压和平均动脉压显着降低，而在纯合DD受试者中，收缩压，舒张压和平均动脉压却明显降低。

年龄相关性黄斑变性1（ARMD1; 603075）是老年人失明的主要原因。Hamdi等（2002年）报道了ACE基因的Alu多态性与干/萎缩型ARMD1之间的关联。通过对从173例ARMD1患者和189个年龄匹配的对照中分离的基因组DNA进行PCR，他们扩增了ACE基因中Alu元素插入的多态性区域。对照人群中Alu + / +基因型（即II基因型）的发生频率是干性/萎缩性ARMD1患者人群中的4.5倍（p = 0.004）。在未受影响的对照组中，Alu + / +基因型的优势代表了相对于干性/萎缩性ARMD1的保护性插入。这是Alu元素插入对已知人类疾病具有保护作用的第一个证明。

Kehoe等（2003年）进行了一项大规模研究，涉及跨越ACE的多个标记，并结合了先前发表的关于常见Alu插入/缺失多态性的数据的荟萃分析，这支持了Kehoe等人的发现（1999），ACE的一个或多个等位基因促成阿尔茨海默氏病（AD；104300）。

末广等（2004）证明了ACE I / D多态性的D等位基因导致ACE mRNA的更高表达，并且可能影响局部区域的肾素-血管紧张素系统。

其他ACE多态性

家谱分析表明，ACE水平受位于ACE基因内或附近且最有可能位于该基因3个主要区域的定量性状基因座（QTL）的影响。朱等（2000年）评估了连锁不平衡，涉及ACE基因3-prime端7个跨度为13 kb的多态性，从而通过分类分析分析了与ACE水平升高相关的基因组区域。

在一项针对332个尼日利亚家庭的研究中，使用ACE基因的13个多态性，Zhu等人（2001）发现ACE的循环水平和17q23区域之间有很强的联系（最高lod得分为7.5）。同样，ACE基因中的大多数多态性与ACE浓度显着相关。他们还发现，在这个非洲人群样本中，两种解释ACE浓度变化最大的多态性ACE4（A-2​​40T）和ACE8（A2350G）与血压显着相关。

Kehoe等（2004年）探讨了ACE对AD发病年龄（AAO）的潜在影响。他们检查了来自3个欧洲人群的2,861个人，包括6个孤立的AD样本。在外显子17中观察到一种标记对AAO的强烈影响，并且还获得了表明位于ACE启动子中的第二种标记可能孤立作用的证据。效果与先前研究的数据一致，表明赋予疾病风险的等位基因也似乎降低了AAO。无论携带者是APOE4（见107741）的状况如何，无论男女，其等效作用都是显而易见的。

在4,000名瑞典人中，Katzov等人（2004）证明男性仅在ACE SNPs和一些代谢特征之间存在关联，包括空腹血浆葡萄糖水平，胰岛素水平和肥胖症的测量（601665）。将分类模型扩展到研究心肌梗塞（608446）和阿尔茨海默病（AD; 104300）），观察到显着的关联，其影响大小要比基于Alu indel的大规模荟萃分析通常所获得的关联更大。ACE基因型的人口频率随年龄而变化，与先前的数据一致，提示对长寿的影响。进化枝模型始终优于基于单个标记的模型，从而增强了考虑该基因组区域中等位基因异质性可能造成混淆的影响的重要性。

卡塔尔西（Catarsi）等人（2005年）研究了227例意大利肾病综合征患者，其中高血压是环孢霉素A（CsA）治疗的主要副作用。在304名意大利献血者中确定了ACE单倍型，并组装成进化枝（A，B，C），其中包括95％的观察到的单倍型。ACE进化枝组合与血清酶水平之间的关联再次证实了遗传变异在内含子7的基因内重组位点中的作用。单倍型患者发现ACE基因型与对CsA的反应是严格相关的，因为ACE B进化枝的纯合性能够影响CsA灵敏度。这突显了区分进化枝B和C的5-prime变体的作用（2005年） 假设一旦环境因素（例如CsA治疗）克服了生理稳态机制，就可以检测到ACE多态性对血压的影响。

孟等人（2006年）在来自以色列近交阿拉伯社区的92名AD患者和166名非痴呆对照的样本中，评估了ACE基因中的15个SNP与AD之间的关联。他们观察到与2个相邻SNP以及与2个SNP的显着相关。他们的单倍型“ GA”在病例中的发生频率为0.21，在对照中为0.01。与拥有其他三种单体型的个体相比，具有这种单体型的个体患AD的风险增加了45倍。包括I / D在内的更长距离的单倍型更为显着。

▼ 动物模型
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Krege等（1995）研究了ACE基因在血压控制和繁殖中的作用，使用的小鼠携带有插入突变，该突变旨在灭活两种形式的Ace。发现所有纯合的女性突变体都可育，但是纯合的男性突变体的育性大大降低。尽管男性和女性杂合子均具有降低的血清Ace活性，但杂合型男性而非女性的血压却比正常人低15至20 mm Hg。

尽管在血浆中发现了显着的ACE活性，但大多数酶都与组织（如血管内皮）结合。Esther等（1997）免疫原性用于靶向同源重组的小鼠产生表达缺乏分子C端一半的ACE形式。这种修饰的ACE蛋白具有催化活性，但从细胞中完全分泌出来。仅表达这种修饰的ACE的小鼠具有显着的血浆ACE活性，但无组织结合酶。这些动物血压低，肾血管增厚和尿液浓缩缺陷。该表型与先前报道的完全缺乏ACE的小鼠非常相似，除了肾脏病理学较轻。这些研究强烈支持以下观点：组织结合型ACE对控制血压以及肾脏的结构和功能至关重要。

ACE基因敲除小鼠缺乏同工酶，并且血压低，肾功能不全和男性不育。Ramaraj等（1998）报道了使用精子特异的启动子和转基因和基因敲除小鼠的杂交产生只在精子中表达ACE的小鼠品系。实验小鼠维持了ACE-/-小鼠的肾脏缺陷，但是与敲除品系不同，雄性小鼠具有繁殖力。因此，Ramaraj等人（1998）建立了ACE在男性生育能力中的作用完全取决于它在精子中的排他性表达。他们的研究表明，如何结合转基因和基因敲除技术将特定的生理功能归因于特定组织中多功能蛋白质的表达。

Hagaman等（1998）使用缺乏体细胞和睾丸ACE的转基因小鼠来研究雄性育性缺陷。他们证明缺乏体细胞和睾丸ACE同工酶的小鼠在输卵管内的精子转运以及与透明带的结合方面均存在缺陷。由缺乏体细胞ACE但保留睾丸ACE的基因靶向实验产生的雄性可育。缺乏血管紧张素原的雄性和雌性小鼠均具有正常的生育能力。作者发现，使两种ACE酶均失活的杂合子的雄性具有相同频率的野生型和杂合基因型的后代，这表明携带该突变的精子并非处于选择性的劣势。

如Marre等人的工作所示（1994），Doria等（1994）等人，1型糖尿病的肾病（222100）与ACE基因内含子16中插入/缺失（I / D）多态性的D等位基因有关。D等位基因确定较高的酶水平。为了解决这种关联背后的因果关系，Huang等人（2001年）具有1、2或3个Ace基因拷贝，正常血压和与人类相似水平的酶水平范围（野生型的65-162％）的小鼠诱发糖尿病。十二周后，三联型糖尿病小鼠血压升高，蛋白尿明显。蛋白尿与3复制型糖尿病小鼠的血浆ACE水平相关。因此，ACE水平的适度遗传增加足以引起糖尿病小鼠肾病。

凯斯勒等（2003年）产生了只在血管内皮细胞或肾近端小管中表达ACE的2种小鼠。两种菌株均具有相等的血清ACE和血管紧张素II水平以及肾功能，但只有在血管内皮细胞中表达ACE的组血压正常。凯斯勒等（2003年）得出结论，ACE介导的血压维持作用可以从其在维持肾脏结构和功能中的作用中分离出来，支持ACE的特定生理功能由其在特定组织中的表达介导的假设。

因为小鼠实验和计算机模拟表明ACE的适度增加对血压和血管紧张素II水平影响极小，但导致缓激肽水平显着下降（请参见113503），Kakoki等（2004）假设缓激肽对于保护糖尿病患者的肾脏至关重要。他们通过证明缺乏缓激肽B2受体（BDKRB2; 113503）的秋田糖尿病小鼠发展出明显的白蛋白尿，在人体内每天排出的白蛋白超过550 mg，这与微量白蛋白尿（相当于少于150 mg）相反/天）在他们的糖尿病同窝仔中看到。明显的白蛋白尿伴有肾小球系膜硬化的明显增加。

田等（2004）生成了转基因大鼠模型，在人的心室中选择性表达人类ACE1。转基因大鼠的左心室ACE1活性提高了约50倍。与非转基因同窝仔猪相比，离体心脏的血管紧张素1灌注显示冠状动脉血流量显着减少，表明转基因ACE1是有功能的。在标准生活条件下，在转基因大鼠中未观察到心脏肥大或其他形态异常。通过肾上主动脉束带诱发高血压后，转基因大鼠的心脏肥大程度明显高于束带对照组。ANF（108780）和胶原III的表达（请参阅120180与带状对照相比，带状转基因大鼠的心脏肥大分子标记物）也增加。田等（2004年）得出结论，增加心脏ACE1不会触发而是增加心脏肥大。

Jayasooriya等（2008）指出，Ace-/-小鼠的体重低于野生型小鼠的体重，他们发现体重减轻是由于较高的摄食状态总能量消耗和静息能量消耗。此外，Ace-/-小鼠的肝脏显示出与脂肪分解和脂肪酸氧化有关的基因的明显表达，血浆瘦素（164160）水平降低。Jayasooriya等（2008年）得出结论，Ace活性降低会导致肝脏中脂肪酸的代谢增加，并增加葡萄糖耐量。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
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.0001血管紧张素I转换酶插入/缺失多态性
心肌梗塞，易感性的INCLUDED
糖尿病的微血管并发症，易患，3，INCLUDED
中风，出血性，易患，INCLUDED
中风，缺血性，易患，INCLUDED
严重急性呼吸综合征，进展中，包括
IgA肾病，PROGRESSION肾功能衰竭包括在内
ACE，INS / DEL（rs1799752）
Cambien等（1992年）指出，ACE酶在血管紧张素I / I的产生和缓激肽的分解代谢中起着关键作用，缓激肽是2种参与调节血管紧张度和平滑肌细胞增殖的肽。Cambien等（1988）表明，血浆ACE浓度的个体差异约50％是由主要的基因效应决定的。Soubrier等（1988）克隆了ACE基因，和Tiret等人（1992）证明该主要基因效应与位于ACE基因的内含子16中的约250bp的插入（I）/缺失（D）多态性有关，即所谓的ACE / ID多态性。里加特等（1990）发现ACE / ID多态性与循环酶水平密切相关。DD受试者的平均血浆ACE水平约为II受试者的两倍，而ID受试者的血浆ACE水平中等。里加特等（1992）确定ACE插入对应于Alu重复序列并且长287bp。

Jeffery等（1999）研究了97个加纳人，发现具有II基因型的人的ACE水平明显低于具有ID或DD基因型的人，但ID或DD组之间没有差异。Jeffery等（1999）的结论是，相对于I等位基因，D等位基因显示出优势而不是共性。

药理ACE抑制作用通过上调涉及细胞生长，存活和永生化的基因来提高人类内皮细胞（EC）的存活率。Hamdi和Castellon（2004）发现，与具有DD基因型的EC相比，具有II基因型的人类EC表现出增强的生长速度，缓慢饥饿后培养物中细胞存活率的提高以及血管紧张素II水平的降低。ACE抑制剂卡托普利可显着增强DD细胞的活力，但对II细胞的作用很小。Hamdi和Castellon（2004）得出结论，ACE抑制剂通过上调参与细胞存活和更新的基因来保护DD细胞。

与冠状动脉疾病和心肌梗死的关系

动脉粥样硬化，血栓形成和血管收缩的发病机理中涉及的因素有助于冠心病的发展。在一项将心肌梗塞（MI）后患者与对照患者进行比较的研究中，Cambien等人（1992）发现冠心病和ACE / ID多态性之间的关联。他们确定“一般人群”中ACE / DD基因型的频率约为0.27。ACE多态性与血压和高血压无关。Cambien等（1992年）估计，在低风险人群中，即那些没有吸烟，高血压，糖尿病，肥胖或高胆固醇血症的人群，ACE / DD基因型可能占心肌梗塞病例的35％。这些研究的结果与Pfeffer等（1992），该研究表明使用ACE抑制剂不仅降低了发生心力衰竭的风险，还降低了复发性心肌梗塞的风险。实验研究表明，冠状动脉闭塞后心肌组织中ACE基因表达增加。

Bohn等人在年龄分别低于56岁和61岁的185名男性和49名女性心肌梗死幸存者中进行了研究（1993年）未能找到类似于Cambien等人报道的结果（1992）。他们针对不同的结果提供了几种可能的解释。Bohn等（1993）他们还研究了父母早产儿心肌梗死（母亲为61岁之前和/或父亲为56岁之前）与ACE基因在181位男性和48位女性心肌梗死幸存者中的I / D多态性之间的可能联系。在整个系列中，DD的早产父母MI的发生率为14％，ID的为10.6％，II的为6.1％。因此，ACE多态性可能是MI发生风险的重要遗传标志，并且有助于家庭中MI的早发聚类。

Schachter等（1994）对338个百岁老人与20至70岁的成年人进行了病例对照研究。令人惊讶的是，他们发现易患冠心病的DD基因型在百岁老人中的发病率增加。

Ruiz等（1994）比较了132 例具有心肌梗塞或明显冠状动脉狭窄的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM; 125853）无关个体和184例无冠心病史的NIDDM个体的缺失多态性频率。他们发现D等位基因是NIDDM患者冠心病的强而孤立的危险因素。它与NIDDM中的早发性冠心病相关，与高血压和血脂值无关。在D等位基因的杂合子和纯合子的个体中观察到相对风险逐渐增加，表明有共同作用。在该NIDDM人群中，归因于ACE缺失等位基因的冠心病百分比为24％。

Evans等（1994年）确定了在北爱尔兰贝尔法斯特进行尸检的313例确定的和可能的心肌梗死致命病例中ACE I / D多态性的频率。与来自相同人群的对照相比，尸检病例的ACE D等位基因频率更高（p小于0.02）。DD与II的总优势比为2.2，ID与II的总体优势比为1.8。

Lindpaintner等（1995年）无法证实在美国男性医师中，有大量前瞻性研究的人群中，D等位基因与缺血性心脏病或心肌梗死的风险增加之间存在关联。

在血管造影定义的研究样本中，Winkelmann等人（1996年）未能发现ACE I / D基因多态性与冠状动脉疾病之间的关联，尽管可以证明对血浆ACE活性的影响。另一方面，在一项针对388名意大利白人患者的研究中，其中255名已证实患有冠状动脉粥样硬化，而133名具有血管造影正常的冠状动脉，Arbustini等人（1995）发现，缺失等位基因，无论是纯合子还是杂合子，是动脉粥样硬化的最强危险因素，而且D等位基因与梗死的风险显着相关（尽管程度比永久性动脉粥样硬化小）。高血压被证明与ACE基因型无关。

Oike等（1995）提出，DD基因型与冠状动脉痉挛（CAS）患者发生心肌梗塞的风险更大有关。这可以解释具有D等位基因的人，特别是通常被认为是低风险的人，发生心肌梗塞的更大风险。冠状动脉痉挛被认为是发展MI的一种机制。Oike等（1995）研究了150位经过血管造影评估的日本男性，年龄均超过60岁。冠状动脉内注射马来酸麦角新碱可检测到冠状动脉痉挛。受试者分为3组：CAS组，无CAS但固定性器质性狭窄的患者和无CAS且无器质性狭窄的患者。与第2和第3组相比，第1组中的DD受试者显着。

大石等（1993）提出的数据表明，DD基因型与经皮腔内血管成形术加宽由动脉粥样硬化病变狭窄的冠状动脉管腔后再狭窄的风险增加有关。Amant等（1997）研究了146例连续患者在冠状动脉支架置入后ACE I / D多态性与再狭窄之间的关系。他们发现，DD基因型患者的再狭窄是II基因型患者的两倍多，可能与肾素-血管紧张素系统参与冠状动脉支架置入术再狭窄的发病机制有关。

在2267名白种人中，加德曼等人（1998）发现D等位基因与冠状动脉疾病的关联在小于61.7岁的受试者中，但在61.7岁或以上的患者中没有。排除具有其他心血管危险因素（例如，高体重指数）的个体会导致D等位基因与冠状动脉疾病的关联更强。

Keavney等（2000）比较了4629例心肌梗塞病例和5934例对照是否存在ACE I / D多态性。ACE DD基因型在1,359（29.4％）的心肌梗死病例和1,637（27.6％）的对照组中被发现（风险比为1.10，95％的置信区间为1.00至1.21）。在先前使用的标准定义为低风险的亚组中或在任何其他亚组中，心肌梗塞与DD基因型之间的关联似乎并不强。ACE ID基因型也不能预测后续生存。Keavney等（2000年）他还对先前发表的研究进行了荟萃分析，发现DD基因型的心肌梗塞的风险比在1.0到1.1之间。尽管不能排除风险增加到10％到15％，但是可以极端得多地考虑极端风险。

Sayed-Tabatabaei等（2005年）确定了6,714名个体的ACE I / D多态性和吸烟状况，并记录了致命和非致命性心肌梗塞和死亡事件。在吸烟者中，他们发现年轻的D等位基因携带者（年龄中位数为68.2岁以下）患心血管疾病的风险增加（p = 0.03）。没有观察到ACE基因型与心肌梗死之间的关联。

Schurks等（2009年）在25,000名白人女性队列中未发现ACE I / D多态性（rs1799752）与心血管疾病或偏头痛（157300）之间的关联。

与IgA肾病相关

吉田等（1995）发现ACE基因的缺失多态性是IgA肾病进展为慢性肾衰竭的危险因素（161950），且缺失多态性预测ACE抑制蛋白尿的疗效，并可能预示着ACE的逐步恶化。肾功能。他们发现，有43％表现出肾功能下降的患者具有DD纯合基因型，而只有7％的无蛋白尿病史的年龄匹配患者和只有16％的IgA患者存在肾病和稳定的肾功能。服用ACE抑制剂48周后，DD基因型患者的蛋白尿显着降低，而ID或II基因型患者的蛋白尿却没有。

Pei等人使用多变量分析（1997）发现ACE DD多态性的存在仅对具有AGT基因的met235 / met235（MM）基因型的患者IgA肾病的疾病进展产生不利影响（106150.0001）。

Yoon等（2002）研究了ACE基因的插入/缺失多态性与PLA2G7外显子11的ala379 -val多态性的相互依赖作用（601690.0003），它编码血小板活化因子（PAF）对IgA肾病进展的功能性激动剂。他们分析了随访超过3年的原发性IgA肾病患者的两种多态性。在随访期间，该病在191名患者中有38名进展。缺少PLA2G7基因的T等位基因的ACE基因的D等位基因不影响预后，没有D等位基因的T等位基因也无影响。然而，两者的存在都是重要的预后因素。结果表明，ACE和PLA2G7多态性对IgA肾病进展的相互依赖性可能比单个多态性的影响更重要。

与阿尔茨海默氏病相关

以下报道说DCP1基因中常见的I / D多态性的DCP1 * D等位基因与长寿增加有关（Schachter等，1994），Kehoe等（1999年）假设DCP1 * D可以预防阿尔茨海默氏病的发展（AD；104300），相反，DCP1 * I等位基因可能会增加风险。他们在加的夫，伦敦和贝尔法斯特的样本中检验了这一假设。他们报告发现，表明DCP1基因座的遗传变异以与APOE变异无关的方式易患AD。他们认为，AD中DD纯合基因型频率偏低的可能性可能是由于排除了心血管疾病病例。他们认为这种可能性不太可能是出于多种原因：首先，DD基因型对心血管疾病的影响是有争议的，相对较小，并且仅限于特定的地理区域以及具有高度异质性临床表现的患者亚组。第二，如果具有血管性痴呆的病例具有明显的逐步认知功能减退的病史，则仅将其排除在所研究的患者组之外。第三，血管性痴呆病例也被排除在年龄匹配的对照组之外。第四，他们的控制等位基因和基因型频率与许多研究报告的普通人群相似，包括来自非常相似地理位置的一项研究。最后，对另外15例血管性痴呆病例中DCP1基因型的分析，以及从伦敦样本中排除中风史的21例痴呆病例中，DCP1 * I等位基因过多，而不是DD基因型过量。血管性痴呆病例也被排除在年龄匹配的对照组之外。第四，他们的控制等位基因和基因型频率与许多研究报告的普通人群相似，包括来自非常相似地理位置的一项研究。最后，对另外15例血管性痴呆病例中DCP1基因型的分析，以及从伦敦样本中排除中风病史的21例痴呆病例中，发现DCP1 * I等位基因过多，而不是DD基因型过量。血管性痴呆病例也被排除在年龄匹配的对照组之外。第四，他们的控制等位基因和基因型频率与许多研究报告的普通人群相似，包括来自非常相似地理位置的一项研究。最后，对另外15例血管性痴呆病例中DCP1基因型的分析，以及从伦敦样本中排除中风病史的21例痴呆病例中，发现DCP1 * I等位基因过多，而不是DD基因型过量。

Hu等（1999）研究了133名日本散发性AD患者和257名对照的ACE I / D多态性，发现ACE II基因型与对AD的易感性有关。在AD中，II基因型的频率比对照高1.4倍，而在DD中，DD基因型的频率仅比对照高0.4倍。

Elkins等（2004）对23个孤立发表的研究进行了荟萃分析，这些研究调查了阿尔茨海默氏病与ACE I / D多态性之间的关联。数据回顾显示，与具有DD基因型的I等位基因（II或ID基因型）的个体相比，AD的OR为1.27。亚洲人（OR为2.44）和75岁以下的患者（OR为1.54）的AD风险较高。Elkins等（2004年）得出结论，ACE I等位基因与晚期AD风险增加有关，但指出与其他等位基因，尤其是APOE4的影响相比，该风险非常小（参见107741）。

与糖尿病微血管并发症的关联3

Marre等（1994）和Doria等（1994）报道ACE基因的I / D多态性与糖尿病性肾病有关（MVCD3; 612634），但是这种关联受到其他人的质疑，例如Tarnow等（1995）和Schmidt等（1995）。Marre等（1997）对因胰岛素暴露而长期暴露于高血糖症的胰岛素依赖型糖尿病患者（即那些患有增生性糖尿病性视网膜病的患者）进行了大规模，多中心研究，以检验遗传因素与肾脏之间的关系。参与胰岛素依赖型糖尿病（222100）。研究得出结论，ACE基因与糖尿病肾病的易感性及其向肾功能衰竭的发展有关，并且发现ACE I / D与AGT基因的M235T多态性之间的相互作用（106150.0001）可以解释其程度。所研究患者的肾脏受累情况。

Vleming等（1999年）研究了I / D多态性在79例由于糖尿病性肾病导致的终末期肾衰竭的患者中的作用，以及在有15年IDDM但无微量蛋白尿的82例年龄匹配的对照中的作用。与对照组相比，DD基因型明显过高，D等位基因频率显着增加。与其他基因型相比，DD基因型的存在增加了终末期肾衰竭的风险（比值比为2.1； 95％CI为1.1-4.0）。但是，1 D等位基因的存在并没有增加风险。

在糖尿病小鼠中，Huang等人（2001）证明了那些老鼠有Ace基因的第三拷贝，并且结果是更高的酶水平（与那些与变体D等位基因相关的酶水平相比），会导致血压升高和指示肾病的明显蛋白尿。

与2型糖尿病相关

I / D ACE多态性的I等位基因似乎对2型糖尿病的并发症具有保护作用（125853）。低出生体重是子宫内不良环境的标志，与2型糖尿病的高发病率有关。Kajantie等（2004年）研究了ACE I / D多态性是否可以解释或改变低出生体重与成年期糖耐量之间的关系。他们对一组423名年龄在65至75岁之间的男性和女性进行口服葡萄糖挑战后测量了血浆葡萄糖和胰岛素浓度，并记录了出生时的测量结果。I等位基因的存在与妊娠时间较短（p = 0.006）有关，相对于胎龄，较高的出生体重（p = 0.008）和身长（p = 0.02）有关。与标准口服葡萄糖耐量试验相比，I等位基因与120分钟时较低的葡萄糖（p = 0.04）和较大的胰岛素反应（30分钟时胰岛素的p = 0.03和曲线下胰岛素面积的p = 0.06）相关。然而，ACE基因型与成年胰岛素分泌之间的关联仅存在于低出生体重人群中。作者得出结论，ACE I等位基因与较短的妊娠时间和较高的出生体重有关。ACE I等位基因的存在与成人胰岛素分泌指数增加之间的关联仅限于低出生体重的受试者。作者认为，这些发现反映了基因型与子宫内环境之间的相互作用，从而导致基因表达发生变化。

与脑膜炎球菌病相关

哈丁等（2002年）记录了110名连续的白人小儿脑膜炎球菌病的疾病严重程度，并根据ACE I / D多态性分析了结果。与具有I等位基因的儿童相比，具有DD基因型的儿童具有更高的预测死亡风险（p = 0.01），格拉斯哥脑膜炎双球菌败血症的预后评分（p = 0.014），对正性肌力药物的需求（p = 0.034）和通气（p = 0.034）。 p = 0.044），而在儿童重症监护病房的停留时间更长（p = 0.021）。DD基因型在18例不需要PICU照料的儿童中为6％，对于84例PICU幸存者为33％，而死亡者为45％（p = 0.013）。哈丁等（2002年）得出结论，ACE DD基因型与脑膜炎球菌疾病的疾病严重程度增加有关。

与早产心肺疾病的关系

哈丁等（2003年）确定了148名早产儿的ACE基因型，并前瞻性地获得了重症监护数据。DD基因型的婴儿比ID或II基因型的婴儿需要更高的氧气（p = 0.028）和更多的血压支持（p = 0.039），并且碱基缺乏症（p = 0.020）更差。哈丁等（2003年）得出结论，ACE多态性在早产心肺疾病的发展中起作用，而编码较高ACE活性的DD基因型可能会对早产儿的早期健康状况产生不利影响。

与肌磷酸化酶缺乏症相关

在47名肌磷酸化酶缺乏症患者中（232600），Martinuzzi 等人（2003年）发现增加的临床严重程度和ACE D等位基因之间的关联。作者指出，由于已证明ACE I / D多态性与肌肉功能有关，因此它可调节肌磷酸化酶缺乏症的某些临床方面，从而解释了该疾病的某些表型变异性。

与出血性中风相关

Slowik等（2004年）在58名波兰患者的深部脑结构中发现ACE DD基因型与自发性脑出血性中风（ICH; 614519）之间的相关性（OR为2.46）。DD基因型与140名对照或70名波兰小血管疾病和缺血性卒中患者之间没有相关性。

与缺血性中风相关

在对包括2990名白人成年患者在内的11个病例对照研究进行的综合荟萃分析中，Casas等人（2004）发现与II或ID基因型（OR为1.21）相比，缺血性卒中（601367）和ACE DD基因型之间具有统计学意义的关联。

与严重急性呼吸系统综合症的关联

Itoyama等（2004年）对 44例越南严重急性呼吸系统综合症（SARS）病例进行基因分型，并对103例健康暴露者和50例未暴露者进行对照。他们将SARS病例分为低氧血症和非低氧血症两个组，两者都有22个人。与非低氧血症组相比，低氧血症组中ACE1的D等位基因频率显着更高（44个等位基因中的20个对44个等位基因中的9个），而无论接触史如何，SARS病例与对照组之间均无显着差异。Itoyama等（2004）提出ACE1可能影响SARS的发展为肺炎。

与运动卓越协会

Gayagay等（1998年）得出结论，ACE I等位基因可能是与运动卓越相关的遗传标记。他们发现，与正常人群相比，在64位澳大利亚国家赛艇运动员中，I等位基因过量存在（P小于0.02），以及纯合II基因型（p = 0.03）。他们提出潜在的机制与更健康的心血管系统有关。

.0002血管紧张素I转化酶，血红蛋白增加
ACE，PRO1199LEU
在8个家庭的受影响成员中，血清ACE活性常染色体显性增加，Kramers等人（2001）鉴定了ACE基因的一个杂合的3705C-T转换，导致在蛋白质的茎区域的pro1199对leu（P1199L）替换。在所有家庭中，由于怀疑结节病，对先证者进行了ACE活动调查。没有对任何个人进行诊断。来自8个家庭的受影响成员的ACE值显示比正常人增加了5倍。ACE升高未伴有任何明显的临床异常。对来自具有突变的个体的白细胞和树突状细胞的分析显示，在细胞表面上正常量的ACE，但是分泌的ACE的量显着增加。Kramers等（2001年） 提示P1199L突变可导致更有效的体细胞ACE裂解。

在3例血浆ACE水平高的无关患者中，Eyries等人（2001）确定了P1199L突变。体外分析表明，与野生型相比，突变蛋白的脱落得到增强；溶解率平均比野生型高2.5倍。二维结构分析表明，突变残基对于包含裂解位点的特定环的定位至关重要，从而在茎区域具有更大的可及性。

Linnebank等（2003年）报道了一名49岁的女性，患有高血压，短暂的神经系统症状，并由于血浆和ACE的CSF水平升高而怀疑神经结节病。在患者以及她的母亲和女儿中也发现了P1199L突变，后者的血清ACE也升高。先证者中无神经结节病的证据。Linnebank等（2003）强调考虑这种良性遗传表型的重要性，以避免不必要和潜在的有害治疗。

.0003肾小管发育异常
ACE，TYR266TER
Gribouval等人在2个患有肾小管发育不全的同胞中（267430）来自意大利和法国（2005年）在外显子5的798C-G转化中发现了ACE基因中的tyr266-to-ter（Y266X）突变。这是唯一发现自父亲的突变。

.0004肾小管发育不良
ACE，4-BP DEL，1319TGGA
在两个来自土耳其近亲家庭的肾小管发育不全的同胞中（267430），Gribouval等人（2005）发现了ACE基因的外显子8的移码突变的纯合性。删除4个核苷酸1319_1322del TGGA，导致亮氨酸440移码，密码子455提前终止。

.0005肾小管发育异常
ACE，ARG496TER
Gribouval等人在一个患有肾小管发育不全的女孩（267430）中出生，该女孩是由近亲的瑞士父母所生（2012年）确定了ACE基因第9外显子的纯合c.1486C-T过渡，导致arg496-ter（R496X）取代。她死于生命的第二个小时。

.0006肾小管发育异常
ACE，ARG791TER
Gribouval等人在一个患有肾小管发育不全的意大利男孩（267430）中出生于近亲（2012年）确定了ACE基因第16外显子的纯合c.2371C-T过渡，导致arg791-to-ter（R791X）取代。他在生命的第七天去世。