γ-氨基丁酸受体，α-6

γ-氨基丁酸（GABA） 受体是参与哺乳动物中枢神经系统 GABA 能神经传递的蛋白质家族。GABRA6 是异聚五聚体配体门控离子通道的 GABA-A 受体基因家族的成员，哺乳动物大脑中的主要抑制性神经递质 GABA 通过该通道发挥作用。GABA-A 受体是许多重要药物的作用位点，包括巴比妥酸盐、苯二氮卓类药物和乙醇（由Whiting 等人总结，1999）。

有关 GABA-A 受体基因家族的其他一般信息，请参阅 GABRA1（ 137160 ）。

▼ 基因功能

科尔皮等人（1993）提出的证据表明，小脑运动控制可能与含 α-6 亚基的 GABA-A 受体亚型具有明显的行为相关性。选择性远交不耐受酒精（ANT） 大鼠品系对苯二氮卓类激动剂如地西泮对姿势反射的损害高度敏感。ANT 小脑通常没有苯二氮卓类对地西泮不敏感的高亲和力结合，而在非选定菌株中，这种结合标志着含有 α-6 亚基的颗粒细胞特异性 GABA-A 受体。这种“野生型”小脑 GABA-A 受体对地西泮不敏感的一个关键决定因素是 α-6 的第 100 位精氨酸残基，其中其他 α 亚基携带组氨酸。科尔皮等人（1993）据报道，ANT 大鼠的 α-6 基因以野生型水平表达，但携带点突变，在 100 位产生精氨酸到谷氨酰胺的取代。因此，突变受体显示地西泮介导的 GABA 激活电流和地西泮的增强作用-苯二氮卓类药物的敏感结合。

▼ 测绘

希克斯等人（1994 年）通过使用基因内的微卫星多态性将 GABRA6 对应到远端染色体 5q 来研究人/仓鼠杂交细胞系组并在 CEPH 参考家族中进行连锁分析，提供了 GABRA 亚基基因聚类的进一步证据。他们表明 GABRA1（ 137160 ） 和 GABRA6 基因紧密相连；最大 lod 得分 = 39.87，theta = 0.069，男性为 0.100，女性为 0.100。GABRG2（ 137164 ） 对应到同一区域，5q31.1-q33.1；GABRA1 对应到 5q34-q35。希克斯等人（1994）引用脉冲场限制映射揭示 GABRA1 和 GABRG2 之间的最大距离为 200 kb；不能排除这两个基因彼此相邻。

▼ 分子遗传学

拉德尔等人（2005）对 433 个人的西南美洲原住民样本和 511 个人的芬兰样本进行基因分型，包括酒精依赖（ 103780 ） 和未受影响的个体，在染色体 5q34 上的 GABA-A 受体基因簇中的 6 个 SNP。进行了同胞对连锁和病例对照关联分析以及与单倍型的连锁不平衡作图。拉德尔等人（2005）在两个人口样本中检测到 5q34 GABA-A 受体基因与酒精依赖的同胞对连锁。单倍型定位涉及 GABRA6 的 3 种多态性，包括 pro385 到 ser 的替换。

▼ 动物模型

琼斯等人（1997）通过靶向破坏创造了缺乏 GABA-A 受体的 α-6 亚基的小鼠。在 α-6 -/- 颗粒细胞中，δ 亚基（GABRD; 137163 ） 被选择性降解，如 δ 亚基特异性抗体的免疫沉淀、免疫细胞化学和免疫印迹分析所示。δ 亚基 mRNA 存在于突变颗粒细胞中的野生型水平，表明 δ 亚基的翻译后丢失。琼斯等人（1997）得出结论，他们的结果为 α-6 和 δ 亚基之间的特定关联提供了遗传证据。尽管缺乏 α-6 和 δ 亚基，但这些小鼠没有表现出行为异常。

许多神经元接收连续的或“强直的”突触输入，这增加了它们的膜电导，从而改变了兴奋性信号的空间和时间整合。在小脑颗粒细胞中，虽然抑制性突触电流的频率相对较低，但突触释放的 GABA 的溢出会导致由 GABA-A 受体介导的持续电导，这也改变了颗粒细胞的兴奋性。布里克利等人（2001）表明缺乏 GABA-A 受体的 α-6 和 δ 亚基的小鼠的颗粒细胞中不存在这种强直电导。这些颗粒细胞对兴奋性突触输入的反应保持不变，因为“泄漏”电导增加，该电导在静止时存在，具有 2 孔域钾通道 TASK1 的特性（ 603220 ）。布里克利等人（2001 年）得出结论，他们的结果强调了由 GABA-A 受体介导的强直抑制的重要性，GABA-A 受体的丧失会触发一种稳态可塑性，从而导致维持正常神经元行为的与电压无关的钾电导的大小发生变化。