淀粉样变性病

Breslow等（1982）分离并鉴定了人apoA-I的cDNA克隆。载脂蛋白AI是高密度脂蛋白（HDL）的主要载脂蛋白，是一种相对丰富的血浆蛋白，浓度为1.0-1.5 mg / ml。它是具有已知一级氨基酸序列的243个氨基酸残基的单条多肽链（Brewer等，1978）。

细胞遗传学的位置：11q23.3
基因组坐标（GRCh38）：11：116,835,750-116,837,949

ApoA-I是LCAT（606967）的辅助因子，LCAT 负责血浆中大多数胆固醇酯的形成。ApoA-I还促进胆固醇从细胞中流出。肝脏和小肠是apoA-I的合成位点。APOA1基因的主要翻译产物既包含前段又包含前段，并且apoA-I的翻译后加工可能与功能性血浆apoA-I异蛋白的形成有关。初级基因转录物编码在成熟血浆apoA-1的氨基末端上含有24个氨基酸的preproapoA-1（Law等，1983）。Dayhoff（1976）指出了AI，A-II（107670），CI（107710）和C-III（107720 ）的序列同源性）。

▼ 基因功能
------
Yui等（1988）发现apoA-I与血清PGI（2）稳定因子（PSF）相同。他们指出，PGI（2）或前列环素是由血管内皮和平滑肌合成的，起着有效的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂的作用。他们认为，HDL和apoA-I对PGI（2）的稳定作用可能是针对血管损伤部位血小板血栓积累的重要保护作用。HDL预防冠状动脉疾病的有益作用可能部分解释为这种作用。

Martinez等（2003年）确定了载脂蛋白A1的高亲和力HDL受体为ATP合酶（ATP5B；102910）的β链，后者是线粒体内膜的主要蛋白复合物。他们使用了多种实验方法来证实ATP合酶复合物的这种异位定位以及肝细胞表面ATP水解酶活性的存在。由apoA-I刺激的受体通过严格依赖于ADP生成的机制触发全HDL颗粒（蛋白质加脂质）的内吞作用。Martinez等（2003年）证实了这种作用通过使用ATP合酶的特异性抑制剂对离体灌注大鼠肝脏内吞作用的影响。因此，马丁内斯等（2003年） 得出结论，膜结合的ATP合酶在调节细胞外ADP的浓度中具有以前未曾想到的作用，并且受主要血浆载脂蛋白的调节。

张等（2003）将（3）H-胆固醇标记的巨噬细胞泡沫细胞腹膜内注射到过表达Apoa1的小鼠和对照小鼠中，并在血浆，肺，脾，肝和粪便中检测到（3）H-胆固醇。过表达Apoa1的小鼠在肝脏中的血浆（3）H-胆固醇和肝脏（3）H-示踪剂显着更高，并且在48小时内排泄到粪便中的（3）H-示踪剂比对照小鼠多63％（p小于0.05） 。张等（2003年）得出结论，APOA1过表达促进巨噬细胞特异性反向胆固醇转运。

▼ 测绘
------
Law等（1984年）通过人鼠细胞杂种DNA的过滤杂交分析将APOA1基因分配给11p11-q13。apoA-I和apoC-III的基因在小鼠的9号染色体上。Cheung等人在人11p上的其他基因（胰岛素，β-球蛋白，LDHA，HRAS）的小鼠同源物位于小鼠7号染色体上。使用cDNA探针检测人-中国仓鼠细胞杂种中的apoA-I结构基因序列（1984）将该基因分配给了11q13-qter区域。由于其他信息建议使用11p11-q13作为位置，因此SRO变为11q13。值得注意的是，在小鼠和人类中，APOA1和PGBD（在小鼠中称为Ups）是同义的。两者都在人类的11号染色体上，在小鼠的9号染色体上。布伦斯等（1984）通过Southern blot分析来自DNA的DNA，将apoA-I和apoC-III的基因（先前显示在基因组的3kb片段中；Breslow等，1982；Shoulders等，1983）定位于11号染色体。人鼠细胞杂种。因为在小鼠中apoA-I位于9号染色体上，而apoA-II位于1号染色体上（Lusis等，1983），因此人类apoA-II的基因可能不在11号染色体上。的确，APOA2（107670）位于人类染色体1.根据Pearson（1987）提供的数据，APOA1基因座由HGM9分配给11q23-qter。这会将APOC3和APOA4置于同一区域。因为在一个男孩中，APOA1基因座的XmnI基因型是杂合的，男孩的11号染色体的长臂部分缺失，del（11）（q23.3-qter），Arinami等（1990）通过排除11q24-qter区域将基因定位于11q23。

哈达德等（1986）发现在大鼠中，与人类一样，APOA1，APOC3和APOA4基因紧密相关。实际上，发现它们的转录方向，大小，相对位置和内含子-外显子组织与相应人类基因的显着相似。

APOA1和APOC3基因的定位是“从脚到脚”，即APOA1的3个引物末端间隔约2.5 kb之后跟随着APOA1的3个引物末端（Karathanasis et al。，1983）。

▼ 分子遗传学
------
低血脂蛋白血症，原发性2

已经鉴定出APOA1基因中的许多变体，其中一些与α-脂蛋白低下有关，导致动脉粥样硬化，黄瘤和圆锥形混浊（请参见618463）。导致血清中apoA-I水平无法检测以及血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显着降低的突变更可能导致严重的症状。一般而言，apoA-I和HDL-C处于正常水平的个体不会增加心血管疾病的风险（Rader和deGoma，2012年总结）。

血浆载脂蛋白AI缺乏的检测可能是由于APOA1基因内的DNA缺失，重排或无义或移码突变导致缺乏apoA-I分泌（Schaefer等人，2010年摘要）。

Ordovas等人在APOA1基因的3个引物末端使用PstI多态性（1986年）在123名随机选择的对照受试者中有4.1％在30例没有冠状动脉疾病证据的人中发现了较少的等位基因（“ 3.3-kb带”）。相比之下，血管造影显示，在88岁60岁之前患有严重冠状动脉疾病的患者中，这一频率为32％。在12例具有家族性低α脂蛋白血症的亲属索引病例中，有8例被发现。在所有冠心病患者中，有58％的HDL胆固醇水平低于第10个百分点；但是，当考虑使用3.3-kb频段的患者时，该频率增加到73％。

史密斯等（1992）研究了APOA1基因启动子中转录起始位点（-76）上游76 bp处的常见G / A多态性。在54个对象中，其apoA-I生产率已通过营业额研究确定，其中35个在该位点是鸟嘌呤纯合子，而19个是鸟苷和腺苷（G / A）是杂合子。G / A杂合子的apoA-I产生率显着低于G纯合子（p = 0.025）（11％）。但是，未发现对HDL胆固醇或apoA-I水平有影响。通过将每个等位基因与报道基因氯霉素乙酰转移酶连接，并在转染到人HepG2肝癌细胞系后确定相对启动子效率，来测试2个等位基因的差异基因表达。A等位基因和G等位基因仅表达68％。

长永等（1997年）报道了来自健康志愿者的内窥镜活检样本中由于APOA1基因的肠道增强子区域的5个多态性而产生的2个单倍型。突变单倍型的种群频率为0.44；野生型频率为0.53。突变单倍型纯合子的APOA1 mRNA水平比野生型纯合子低49％，而突变等位基因纯合子个体的APOA1合成比野生型低37％。与野生型纯合子相比，杂合子分别降低了28％和41％的mRNA水平和APOA1合成。在Caco-2细胞中的表达研究表明，在含有突变体构建体的细胞中，转录活性降低了46％，并且在突变体（而非野生型）序列中结合了Caco-2核蛋白。长永等（1997） 结论是，在诱导核蛋白结合的常见突变的存在下，肠道APOA1转录和蛋白合成减少。

为了确定由于APOA1基因突变而引起的普通人群中从头α-低脂蛋白血症的发生频率，Yamakawa-Kobayashi等人（2002年）（1999年）分析了67名低密度脂蛋白胆固醇水平低的儿童中APOA1基因的序列变异。这些孩子是通过一项学校调查从1,254名学童中选出的。在4名受试者中鉴定出4种具有有害潜能的不同突变，3个移码和1个剪接位点突变。具有这些突变的4名儿童的血浆apoA-I水平降低至正常水平的一半左右，并低于总体人群分布的第一个百分位（80 mg / dl）。高低密度脂蛋白胆固醇水平低的受试者中，由于突变的APOA1基因引起的低α脂蛋白血症的发生率估计为6％，而日本人群中的比率通常为0.3％。

Funke等人在一个原本健康的42岁男性中，角膜混浊严重（1991年）确定APOA1基因纯合1 bp的缺失（107680.0014）是造成血浆和角膜混浊完全缺乏HDL的基本缺陷。缺失的杂合子携带者，包括先证者的母亲和这个孩子中的3个，显示出大约一半的正常HDL胆固醇浓度。

Hiasa等报道，日本女性患有apoA-I缺乏症，黄瘤和动脉粥样硬化（1986），Matsunaga等（1991）确定了APOA1基因无义突变的纯合性（Q84X；107680.0015）。

Romling等人的一位西西里妇女是由表兄弟姐妹的父母所生，在她第一次怀孕时22岁时就发展了双侧眼眶周围黄斑病（1994年）确定了APOA1基因无义突变（Q32X；107680.0019）的纯合性。分娩后黄瘤没有进展。

Nakata等在3名健康的日本人中，包括10岁的先证者和她34岁的母亲以及36岁的母亲姨妈，其apoA-I和HDL-C水平较低（1993）确定了APOA1基因的杂合突变（107680.0018）。

ApoA-I和ApoC-III联合缺乏症

里斯等（1983）研究了克隆的APOA1基因及其DNA多态性3-prime。里斯等（1985）发现高甘油三酯血症与位于APOC3的3个主要非编码区中或附近的DNA序列多态性之间有很强的相关性，并通过用限制酶Sst-1消化人DNA并与APOA1 cDNA探针杂交揭示了这一现象。在74名高甘油三酸酯血症的高加索人中，多态性为3个纯合子，23个为杂合子，基因频率为0.19。52个正常甘油三酸酯类均没有多态性，尽管在非洲人，中国人，日本人和亚洲印度人中很常见。在有或没有多态性的人中，高密度脂蛋白或载脂蛋白AI和C-III表型没有差异。

Ferns等（1985年）在48位心肌梗死后患者中有10位（21％）发现了apoA-I / C-III基因簇的罕见等位基因变体（称为S2）。在47名对照受试者中，只有2名正常人存在，而甘油三酸酯异常者则没有（该S2等位基因，一个DNA多态性的特征在于5.7和3.2kb的的SstI限制片段，而共同S1等位基因产生5.7和4.2kb的片段。）蕨类植物等（1985）发现在胰岛素基因附近的11p的高度多态性区域等位基因的分布没有差异。

在日语中，Rees等人（1986年）发现甘油三酸酯与AI / C-III区的单倍型与高加索人不同。

Ferns等（1986）发现了APOA2基因座的一个常见等位基因，与高甘油三酯血症之间存在弱关联。相反，APOA1-APOC3-APOA4基因簇的罕见等位基因表现出与高甘油三酯血症的更强关联。Ferns等（1986年）发现拥有两个与疾病相关的等位基因的血清甘油三酸酯水平高于单独一个。

在某些患有过早的动脉粥样硬化的患者中，Karathanasis等人（1987）证明了DNA倒置包含APOA1和APOC3基因的3-prime末端的部分，包括这些基因之间的DNA区域。发现这种DNA倒置的断点位于APOA1基因的第四个外显子与APOC3基因的第一个内含子之间。因此，反转导致两个基因转录单位的相互融合。缺少具有正确的mRNA序列的转录本会导致这些患者血浆中两种载脂蛋白的缺乏，从而导致动脉粥样硬化。

除了从细胞中去除胆固醇的能力外，HDL还通过定义不明确的过程将胆固醇传递到细胞中，其中胆固醇酯选择性地从HDL颗粒转移到细胞中，而不会吸收和降解脂蛋白颗粒。在啮齿类动物的类固醇生成细胞中，选择性摄取途径占注定用于类固醇产生或胆固醇酯积累的胆固醇的90％或更多。为了测试3种主要HDL蛋白在确定肾上腺，卵巢和睾丸的类固醇生成细胞中胆固醇酯积累中的重要性，Plump等（1996）使用了通过在胚胎干细胞中靶向基因使apoA-I，apoA-II或apoE缺陷的小鼠。发现ApoE和apoA-II的缺乏对胆固醇酯的积累仅有中等程度的影响。相反，apoA-I缺乏会导致类固醇生成细胞中胆固醇酯几乎完全积聚。Plump等（1996）解释这些结果表明apoA-I对HDL胆固醇酯的选择性摄取至关重要。他们指出，缺乏apoA-I对肾上腺生理有重大影响，导致基底皮质类固醇生成减少，对压力的类固醇生成反应减弱，以及为类固醇生产提供胆固醇底物的代偿途径表达增加。

家族性合并高脂血症

海登等（1987年）发现某些RFLP与家族性合并高脂血症（FCHL；144250）之间存在关联。在研究AI-CIII-AIV基因簇中的3种限制性酶多态性时，Dallinga-Thie等人（2002年）发表了一篇论文（1997年）分析单倍型，并显示与FCHL受试者严重的高脂血症相关。此外，非参数同胞对连锁分析揭示了基因簇中这些标记与FCHL表型之间的显着连锁。这些发现证实了AI-CIII-AIV基因簇有助于FCHL表型，但是这种贡献在遗传上是复杂的。证明了基因簇的不同单倍型之间的上位相互作用。他们得出结论，基因簇中存在2个不同的易感基因座。

淀粉样变性

Genschel等（1998）对当时已知导致淀粉样变性的4种自然发生的apoA-I突变形式进行了计数（见105200）。所有变体的最重要特征是淀粉样沉积物中N末端片段的形成非常相似。他们总结了所有已知的APOA1淀粉样蛋白变体的具体特征，并推测了所涉及的代谢途径。

关联待确认

Sadaf等（2002年）在阿拉伯联合酋长国的一项研究中，发现了APOA1启动子的变体（-75位的G-A差异）与血压之间的关联。在AA，AG和GG基因型个体中，收缩压和舒张压均以与基因剂量相关的方式变化，而与GG基因型相关的血压最低。

▼ 历史
------
Utermann等（1982）描述了快速筛选和表征A组载脂蛋白变体的方法。

凯斯林等（1985年）未能找到研究的几个RFLP的任何等位基因与高甘油三酯血症之间的关联。

Buraczynska等（1985年）发现APOA1基因的EcoRI多态性与非胰岛素依赖型糖尿病之间存在关联。

在4代挪威血统中，Schamaun等人（1983）通过2-D电泳发现了载脂蛋白AI的变体。显示了显性继承。鉴定出一种纯合子。即使在纯合子中也没有明显的心血管疾病。

凯斯林等（1988）研究了109名男性的APOA2和APOA1-APOC3-APOA4基因簇中的高密度脂蛋白胆固醇浓度以及限制性片段长度多态性，这些样本选自1,910名年龄在45至59岁之间的男性。他们发现高和低HDL胆固醇水平的个体组之间在任一基因座的等位基因频率均无显着差异。他们确实发现与apoA-I相关的PstI RFLP与确定apoA-I血浆浓度的遗传变异之间存在关联。在apoA-II MspI RFLP和apoA-II或HDL浓度的等位基因之间未发现显着关联。

Antonarakis等（1988年）研究了11q的61 kb片段的DNA多态性，该片段包含15 kb延伸范围内的APOA1，APOC3和APOA4基因。通过单倍型分析使用了位于61kb片段内的11个RFLP。发现相当大的连锁不平衡。重组产生了几种单倍型，并且基因簇内的重组速率估计比基于均匀重组的预期速率高至少四倍。单独来看，这11个多态性的每一个的多态性信息含量（PIC）范围从0.053至0.375，而其单倍型的多态性信息含量范围在0.858至0.862之间（PIC值，由Botstein等人（1980年）引入在他们关于使用RFLP作为连锁标记的经典论文中，代表了每种可能的交配频率的总和乘以后代提供信息的可能性。）

汤普森等（1988）研究了看似矛盾的现象，即AI / C-III簇中的2个RFLP处于强连锁不平衡状态，而位于其他2个标记之间的第三个变体似乎与这2个“外部”标记处于连锁平衡状态。汤普森等（1988）表明，对于遇到的基因频率，将需要非常大的样本量来证明负（即排斥相）连锁不平衡。在人类研究中通常很难获得这样的指趾。因此，不能通过常规方法证明连锁不平衡并不一定意味着它不存在。

缩回

Ajees等人 的文章（2006）描述了人类APOA1的晶体结构已被出版商撤回，因为美国研究完整性办公室发现'HM Krishna Murthy伪造和/或制造了本文报道的载脂蛋白AI的蛋白质晶体结构以及相应的结构因素和储存在蛋白质数据库中的协调文件，用于条目2A01。”

▼ 等位基因变异体（27个示例）：
------

.0001 APOLIPOPROTEIN AI（米兰）
APOA1，ARG173CYS
Franceschini等（1980年）在意大利家庭的父亲，儿子和女儿中发现高甘油三酯血症，高密度脂蛋白（HDL）含量轻度降低。受影响的人没有显示出动脉粥样硬化的临床体征，该家庭没有异常的动脉粥样硬化疾病发生。高密度脂蛋白载脂蛋白的等电分析聚焦和针对apoA抗血清的二维免疫电泳显示载脂蛋白AI发生了定量和定性变化。在异常蛋白质中，Weisgraber等（1980）发现正常载脂蛋白中不存在的半胱氨酸残基。异常蛋白被命名为AI（米兰），并由它们表示AI（cys）。这是首次发现血浆脂蛋白氨基酸序列变异的例子。血清胆固醇正常。Weisgraber等（1983）显示半胱氨酸在位置173取代了精氨酸。蛋白质的这种变化可能反映了CGC向TGC的变化，因为这是唯一需要改变单个核苷酸的可能性。

Gualandri等（1985年）追溯了AI（米兰）的基因起源于Limone sul Garda，这是一个在意大利北部约1000人的小社区。在对整个人口的研究中，发现了33个有生命的携带者，年龄从2岁到81岁不等。族谱显示所有病例的起源都来自18世纪的一对夫妇。尽管HDL胆固醇水平低并且甘油三酸酯的平均水平增加（尽管不是很明显），但没有发现动脉粥样硬化增加的证据。

Shah等（2001年）制定了重组AI（米兰）与天然存在的磷脂复合。在患有实验性动脉粥样硬化的小鼠和兔子中进行的研究表明，此类复合物可迅速动员胆固醇，从而减少动脉粥样硬化斑块的负担。单次输注后48小时，抗动脉粥样硬化作用立即在动物中发生。在人类中，尼森（Nissen）等人（2003）发现这种复合物，每周5次静脉内给药，通过血管内超声测量可产生冠状动脉粥样硬化的明显消退。

.0002 APOLIPOPROTEIN AI（MARBURG）
APOA1，LYS107DEL
Utermann等（1982年）描述了一种变体载脂蛋白，他们将其命名为apoA-I（Marburg）。Utermann等（1982年）在西德发现apoA-I（马尔堡）的发病率约为每750人中有1人（2,282名无亲属中有3名杂合子）。所有3个杂合子均具有高甘油三酸酯血症和低于正常水平的HDL胆固醇。来自2个亲戚的家庭数据与常染色体显性遗传一致。

拉尔等（1984）证明了LCAT的激活减少（606967），但没有HDL胆固醇的减少或与赖氨酸-107缺失有关的临床后果。

Breslow（1988）注意到Utermann等人描述的apoA-I（Marburg）（1982）和Rall等人描述的lys107del突变（apoA-I-Munster2A）（1984）可能是相同的。

.0003 APOLIPOPROTEIN AI（MUNSTER4）
APOA1，GLU198LYS
Strobl等（1988年）描述了在APOA1基因中发生glu198-to-lys突变的第三例，并且是进行家庭研究的第一例，鉴定了其他5个人具有杂合形式的变异。这种突变似乎与动脉粥样硬化无关。尽管事实上该突变发生在被认为参与脂质结合的分子的一部分中，但它与正常的apoA-I几乎只与HDL结合。

Breslow（1988）指出，该突变被命名为apoA-I（Munster4）。

.0004 APOLIPOPROTEIN AI（挪威）
APOA1，GLU136LYS
发现具有与glu198-to-lys（107680.0003）相似的电泳迁移率的apoA-I突变体具有glu136-to-lys取代（Schamaun等，1983；Rall等，1986）。

Breslow（1988）指出，这种突变被命名为apoA-I（挪威）。

.0005移动到107680.0002

.0006 APOLIPOPROTEIN AI（吉森）
APOA1，PRO143ARG
Utermann等（1982年）描述了这个apoA-I变异体，他们将其命名为apoA-I（吉森）。Utermann等（1984）观察到apoA-I的吉森变体对LCAT（606967）的缺陷激活。APOA1基因中具有P143R变体的个体的HDL水平轻度降低，突变蛋白水平降低。

.0007 APOLIPOPROTEIN AI（MUNSTER3C）
APOA1，PRO3ARG
von Eckardstein等人使用一种简单而快速的方法对突变载脂蛋白进行结构分析（1989）证明了在成熟的载脂蛋白AI多肽中有243个氨基酸的3个变体：pro3-to-arg（P3R），pro4-to-arg（107680.0008）和pro165-to-arg（107680.0009）。所有变体载体对于突变体都是杂合的。在pro3-to-arg突变体的情况下，变体proapoA-I的浓度比正常proapoA-I高，这表明成熟apoA-I第3位的种间保守脯氨酸残基在功能上很重要。用于将前蛋白酶促转化为成熟蛋白。pro165-arg变体与apoA-I和HDL胆固醇水平降低有关。变体蛋白仅占血浆中总apoA-I的30％，而不是预期的50％。

Breslow（1988）指出P3R突变被命名为apoA-I（Munster3C）。

.0008 APOLIPOPROTEIN AI（MUNSTER3B）
APOA1，PRO4ARG
参见107680.0007和von Eckardstein等（1989）。

Breslow（1988）指出P4R突变被命名为apoA-I（Munster3B）。

.0009脂蛋白AI缺乏症
APOA1，PRO165ARG
冯·埃卡德斯坦（Von Eckardstein）等（1989）发现APOA1基因中的pro165-arg（P165R）变体与apoA-I和HDL胆固醇水平降低有关。变异蛋白仅占血浆总apoA-I的30％，而不是预期的50％。参见107680.0007。

.0010淀粉样变性多发性神经病-肾病，爱荷华州
淀粉样变性，
范艾伦型淀粉样变性IV，以前
APOA1，GLY26ARG
Van Allen等人在英语-苏格兰-爱尔兰语提取中（1969年）研究了一种淀粉样变性病（见105200），其中神经病在病程的早期占主导地位，而在病程后期则是肾病。发病的平均年龄约为35，发病后的平均生存期约为12，大多数情况下可归因于肾脏淀粉样变性病。一些人出现严重的消化性溃疡疾病，听力损失也很常见。白内障存在于几个中，但未观察到玻璃体混浊。系谱是常染色体显性遗传的典型特征。在爱荷华州或范艾伦型淀粉样变性中，Nichols等人（1987年，1988年）发现载脂蛋白AI是淀粉样蛋白的主要成分。在这种情况下，载脂蛋白AI蛋白在第26位被精氨酸取代。甘氨酸对gly26的突变预示鸟嘌呤到胞嘧啶的取代是对应于密码子26（GGC- APOA1基因）。使用PCR和直接测序，Nichols等（1989年，1990年）证实了对从1960年代死于淀粉样神经病的亲属的3个成员的石蜡包埋组织中提取DNA的预测。由于该突变不会改变APOA1基因的限制性模式，因此他们将PCR与arg26等位基因特异性引物一起用于检测无症状基因携带者。他们通过爱荷华州的3代亲戚证明了APOA1变体的遗传，并证实了它与系统性淀粉样变性病的发展有关。

.0011载脂蛋白AI和C-III，联合缺乏症
高密度脂蛋白缺乏症，底特律型高
密度脂蛋白缺乏症，底特律型
APOA1，APOA1 / APOC3融合
Norum等（1980年，1982年）研究了2个30岁和25岁的姐妹，她们的HDL极低，并因冠状动脉疾病而导致心力衰竭。两者都有角状弓，黄斑和颈部及肘前窝广泛浸润性黄瘤，有点类似于假性黄瘤的变化。皮肤组织学表现为脂质过多的组织细胞的集合。血浆胆固醇为177和135 mg / dl; HDL胆固醇为4和7mg / dl。在整个血浆中仅检测到微量的载脂蛋白AI。另外，载脂蛋白C-III是不可检测的。这两名妇女的父母和子女的HDL胆固醇和apoA-I水平较低，与杂合性一致。即使HDL不低于正常水平的50％，低水平的HDL胆固醇浓度也与冠状动脉疾病的发生频率增加相关（Miller和Miller，1975年）。没有心肌梗塞的心力衰竭在冠状动脉粥样硬化中不常见，特别是在年轻女性中，提示小血管疾病。Gustafson等人的患者（1979），尽管临床上相似，但差异在于高apoC-III而不是不存在apoC-III。

Karathanasis等（1983年）表明，诺鲁姆等人的先证者（1982）都是apoA-I基因座缺陷的纯合子，即插入内含子。他们可以明确地鉴定杂合子。父母有相同的基因缺陷。他们不知道他们之间有什么关系，但是他们都有祖先苏格兰人，他们居住在肯塔基州东南部的阿巴拉契亚山区。当McKusick看到2个姐妹在1983年，他印象深刻的是，颈部和肘窝的黄瘤病模拟PXE（变化177850，264800）。强制性杂合子可能会增加动脉粥样硬化的风险。诺鲁姆和阿劳波维奇（1984）指出尽管显示出的唯一病变是在apoA-I基因中插入，但发现杂合子中AI和C-III浓度降低的结果表明，纯合子中apoC-III的缺乏不是继发性的，而是由于突变同样在apoC-III基因中，或者apoA-I基因对顺式apoC-III基因有影响。两种假设都暗示了两个基因座的连锁。Norum（1983）提出载脂蛋白C-II基因可能在11号染色体上位于同一簇中，因为它像C-III一样严重缺乏两个姐妹的基因。Karathanasis等（1983）研究了APOA1基因侧翼的基因组序列，发现APOC3基因（参见107720）位于APOA1基因3个引物末端下游约2.6 kb。他们还表明，这两个基因被“聚合转录”，并且Rees等人报道了多态性（1983）与高甘油三酸酯血症相关联可能是由于apoC-III mRNA的3-prime-noncoding区域中的单个碱基对取代。Forte等（1984）引用的证据表明，在APOA1基因的6.5-kb插入片段从其在紧密连接的APOC3基因的启动子区域的正常位置被删除。Protter等（1984）分离并表征了APOC3基因。发现编码序列被3个内含子打断。作者将其与APOA1基因进行了比较，并对位于这两个基因之间的DNA进行了测序。Karathanasis等（1986）研究了合并apoA-I和apoC-III缺乏症的姐妹中APOA4基因的限制模式。尽管尚未在这些患者的血浆中证实apoA-IV，但血浆LCAT活性相对较高（正常水平的40％）以及apoA-IV可能参与LCAT活化，提示这些患者的APOA4基因在功能上正常。Karathanasis等（1987）证明了这些患者以包含APOA1和APOC3基因的3-prime末端的部分的倒置的形式进行了重排，包括这些基因之间的DNA。断点位于APOA1基因的第四个外显子和APOC3基因的第一个内含子内。融合基因表达为融合mRNA。

.0012由于缺失了APOA1 / APOC3 / APOA4基因复合物，APOLIPO蛋白AI，缺失
APOA1，DEL
Schaefer等（1982年）研究了一名中年妇女的血浆脂质，该妇女在冠状动脉搭桥术后因多动脉狭窄而死亡。她的高密度脂蛋白水平显着降低，无可检测的载脂蛋白AI，A-II正常，中度降低了载脂蛋白B和C。她的两个孩子，全部6个同胞和父母均降低了载脂蛋白AI和HDL水平，且正常载脂蛋白A-II。三个同胞和他们的母亲患有冠心病。先证者由于上皮细胞中弥漫性脂质沉积而导致角膜混浊。没有一个杂合子有这个发现。这个家庭的病情不同于丹吉尔病（205400; 完全缺乏载脂蛋白AI和纯合子中A-II的正常水平。在这种情况下，杂合子仅降低了AI，而丹吉尔杂合子降低了AI和A-II。该家族的血缘关系虽然可能是由于地理隔离，但尚未得到证明。在Schaefer等人报道的家族中（1982），Ordovas等（1989）证明，所有APOA1 / APOC3 / APOA4基因复合体都从APOA1基因的大约3.1 kb的5个引物点到APOA4基因的3个引物的点被删除。

.0013 APOLIPOPROTEIN AI（巴尔的摩）
APOA1，ARG10LEU
Ladias等（1990）在一名患有低α脂蛋白血症的男子中检测到这种变体apoA-I（巴尔的摩），该男子正在研究冠状动脉疾病。APOA1基因第三个外显子的密码子34中的G-T置换导致成熟apoA-I的arg10-leu（R10L）置换（ApoA-I在肝脏和小肠中合成为267个残基的前载脂蛋白与成熟的apoA-I的NH（2）末端连接;它被分泌到血浆和淋巴中，并经历细胞外翻译后裂解成成熟的243个残基的apoA-I。）该突变将CG二核苷酸改变为CT，因此是一个例外从CG到TG的突变规则 其中CpG二核苷酸中C的甲基化/脱氨基导致C到T取代。先证者对该突变是杂合的。在该家庭的8个成员中发现了该变种，但只有3个受到影响。

.0014脂蛋白AI缺乏症
APOA1,1-BP DEL，密码子202
Funke等（1991年）研究了另一名健康的42岁男性，其大角度角膜混浊与鱼眼病患者所描述的相似。患者或其家属没有早发冠状动脉疾病的病史，也没有血缘关系的证据；父母来自德国各地。Funke等（ 618 ）鉴定出APOA1基因第四个外显子的纯合碱基缺失是造成血浆和角膜混浊完全缺乏HDL的基本缺陷（618463）。碱基缺失的杂合子携带者显示出大约一半的正常HDL胆固醇浓度。密码子202中的鸟嘌呤残基被删除，导致移码和氨基酸229提前终止。先证者的母亲和他的所有3个孩子都是杂合的。

.0015脂蛋白AI缺乏症
APOA1，GLN84TER
Matsunaga等人在一名患有APOA1缺乏症和动脉粥样硬化过早的日本女性患者中（618463）（1991年）证明了APOA1基因第4外显子第84位密码子无义突变的纯合性：CAG-TAG，gln-stop。该患者也是外显子3中另一个突变ala37-thr（GCC-ACC）的纯合子。这种突变代表了一种多态性，因为它是在其他人的APOA1水平正常且脂蛋白胆固醇高的人群中发现的。病人的父母是堂兄。

.0016肌无力症，全身性神经病
APOA1，LEU60ARG
在一个常染色体显性遗传非神经系统性淀粉样变性的英国家庭中（见105200），Soutar等人（1992）确定了在密码子60的CTG（leu）到CGG（arg）转换。受影响的个体是杂合子。淀粉样变性的爱荷华州变体是另一种形式，归因于APOA1基因的突变（107680.0010）。Soutar等（1992）认为全身性非神经病理性形式与爱荷华州形式相同，而爱荷华州形式又与Ostertag类型相同。实际上，该表型似乎与Van Allen等人最初描述的表型不同（1969）；在爱荷华州家庭中，神经病在病程初期占主导地位，而肾病则在病程后期占主导地位。

.0017脂蛋白AI缺乏症
APOA1，GLN23TER
Ng等（1994）发现了一种新的突变，导致α脂蛋白AI缺乏（618463）的加拿大血统。34岁的白人Proposita是近亲结婚的产物，最初由于黄斑病而在30岁时出现。同年，该患者被诊断出患有双眼白内障，需要右眼摘除白内障。她还患有双侧视网膜下脂质沉积，渗出性增生性视网膜病变并发双侧视网膜脱离，并通过手术治疗。她有轻度失调（即不稳定）的悠久历史。检查显示阿基里斯腱轻度增厚和中线小脑共济失调。一位姐姐34岁时患有轻度心肌梗塞。另一位患有心绞痛的姐姐患有小脑性共济失调。高密度脂蛋白胆固醇非常低，无法检测到apoA-I。Ng等（1994）指定为Q（-2）X。突变是外显子3中的C到T过渡，相对于循环成熟apoA-I的第一个氨基酸，它在-2位改变了一个密码子。该位置的正常序列编码谷氨酰胺，但突变的密码子编码过早终止。

.0018 HYPOαLIPOPROTEINEMIA，主要，2
APOA1，1-BP INS，C
Nakata等人在一个患有原发性低脂蛋白血症（618463）和异常载脂蛋白AI 的日本家庭中，将其命名为APOA1-Tsukuba（1993）确定了在成熟序列的密码子3和5之间的7个胞嘧啶序列中插入单个C的杂合性。这导致移码并在34位密码子处提前终止。先证者，她的母亲和母亲姨妈的平均血浆HDL-C和apoA-I水平分别为对照组的50％和53％。

.0019脂蛋白AI缺乏症
APOA1，GLN32TER
Romling等（1994年）在一个没有冠状动脉或其他动脉粥样硬化迹象的31岁女性中，发现APOA1基因gln32-to-ter（Q32X）突变的纯合性。她来自一个西西里大家庭，心肌梗死的患病率没有明显增加。在先证者的8个同卵杂种父母的同胞中，有7人年龄在57至73岁之间，并且没有动脉粥样硬化疾病的症状。父母是堂兄。在她22岁的第一次怀孕期间，纯合的先证者发展了双侧眼眶周围的黄斑部瘤，分娩后并未进展。自18岁起，她每天吸烟10至12支香烟。杂合子显示HDL胆固醇和apoA-I的血浆浓度为正常水平的一半。

.0020淀粉样变性，肝和全身性
APOA1、12-BP DEL和2-BP INS
展位等（1996年）描述了一个常染色体显性遗传的非神经性遗传性淀粉样变性的西班牙家庭（105200），通常在第六个十年之前具有独特的肝脏表现和因肝衰竭而死亡。该疾病是由先前未报告的APOA1基因第4外显子的缺失/插入突变引起的，该突变编码正常成熟APOA1的60-71位残基的丢失，并在该位置插入了2个新的残基，缬氨酸和苏氨酸。受影响的个体是突变的杂合子，并且具有正常的APOA1和带有1个额外正电荷的变异分子，这是根据DNA序列预测的。淀粉样蛋白原纤维仅由变体的N-末端片段组成，主要在成熟野生型序列中对应于残基83和92的位置终止。从其他3已知的淀粉样蛋白形成APOA1衍生淀粉样蛋白原纤维变体（107680.0010，107680.0016和107680.0021）由相似的N端片段组成。所有已知的淀粉样蛋白产生的APOA1变体在该区域中携带1个额外的正电荷，表明它可能是其增强的淀粉样蛋白形成性的原因。除了引起新的表型外，这是与遗传性淀粉样变性有关的第一个缺失突变。

.0021肌无力症，全身性神经病
APOA1，TRP50ARG
展位等（1996）描述了导致遗传性淀粉样变性的APOA1的trp50-arg变体（105200）。

.0022 APOLIPO蛋白质缺乏症
APOA1，VAL156GLU
Huang等[ 67]在一名67岁的日本男性中，患有角膜混浊，冠状动脉疾病，并且其APOA1和HDL胆固醇水平低于正常水平的10％（618463）（1998）在APOA1基因中发现了纯合突变。外显子4中核苷酸1762处的T-to-A取代导致156号密码子处的val-glu取代。卵磷脂：胆固醇酰基转移酶活性和胆固醇酯化率低于正常对照值的40％。先证者的哥哥，也是突变的纯合子，已经降低了APOA1和HDL水平，但没有冠状动脉疾病的临床证据。先证者的杂合子表现出正常APOA1和正常HDL胆固醇水平的近60％。该突变和其他突变的位置使作者得出结论，认为残基143-164在APOA1功能（尤其是LCAT激活）中很重要。

该突变被称为载脂蛋白AI（Oita）。

.0023原发性下丘脑脂蛋白血症，2
APOA1，IVS2，GC，+ 1
Yamakawa-Kobayashi等人在APOA1基因中发现的4个突变之一（1999）是原发性低脂蛋白血症的原因（618463）是内含子2的供体剪接位点突变，将规范+1从G变为C。

.0024淀粉样变性，心脏和皮肤
APOA1，LEU90PRO
Hamidi Asl等（1999年）研究发现常染色体显性遗传性淀粉样变性具有独特的皮肤和心脏表现，并在第六或第七个十年因心力衰竭而死亡与APOA1基因第4外显子的1389T-C转变有关。通过从淀粉样蛋白心脏沉积物中分离的淀粉样蛋白结构分析，证实了leu90到pro（L90P）取代的预期取代。亚基蛋白仅由变体APOA1的NH 2末端片段组成，最长末端在野生型序列的第94位残基处。源自4个先前描述的APOA1变体的淀粉样蛋白原纤维由具有羧基末端异质性的相似片段组成，但与那些均带有一个额外正电荷的变体相反，leu90-pro取代不会导致任何电荷修饰。因此，作者认为淀粉样蛋白原纤维的形成不太可能与前体蛋白特定残基的电荷变化有关。这与转甲状腺素蛋白淀粉样变性的研究一致，在该研究中，没有注意到统一因素，例如氨基酸残基的电荷变化。

Hamidi Asl等报道的具有L90P突变的家族（1999年）一位54岁的女性引起了她的注意，该女性最近出现了劳累性呼吸困难和皮肤病变多年。皮肤病变为黄色和斑丘疹，首先出现在额头上，并迅速扩展到面部，颈部，肩膀以及腋窝和肘前区域。该患者有心脏肥大，右束支传导阻滞，左心室壁同心增厚，左心室小，心脏导管检查时典型的限制性血流动力学模式以及心内膜​​活检时淀粉样蛋白沉积。一位57岁的第二堂兄兄妹曾有3年广泛的皮肤性斑丘疹性淀粉样变性病史。在皮肤，眼结膜，扁桃体柱，颊粘膜和嘴唇上观察到小儿紫癜。

.0025淀粉样变性，心脏和皮肤
APOA1，ARG173PRO
Hamidi Asl等（1999年）描述了一个美国人的血统，其中遗传性淀粉样变性病主要在皮肤和心脏中表达。该先证者是一名33岁的白种女人，她被转介给皮肤科医生，以评估弥漫性皮疹和腋窝黑棘皮病的出现。刚果红染色的皮肤活检显示淀粉样蛋白沉积物的存在。先证者的父亲在37岁时有脑动脉瘤病史，随后被诊断为患有全身性淀粉样变性病，并伴有多器官感染。他享年63，死于心肌病，肝肾功能衰竭。先证者有3个姐妹。一名40岁的老人在20岁时在腋窝处出现了褐色的皮疹。皮疹逐渐累及颈部皮肤，并伴有瘀斑出血和手部皮肤增厚。另一名37岁的姐姐还通过积极的皮肤活检证实患有皮肤淀粉样变性病。一位未经医学评估的42岁姐姐嗓音很刺耳，是这个家庭中其他受影响个体所共有的症状。先证者父亲的一个姐姐是一位71岁的妇女，由于活检证实声带中淀粉样蛋白沉积，声音改变已有数年历史。她还患有皮肤淀粉样蛋白，超声心动图显示她患有肥厚型心肌病。先证者的祖母已诊断出心脏和声带淀粉样变性，祖母的侄子在52岁时死于心肌病。随后，这个侄子的女儿被诊断为通过心内膜活检进行的淀粉样蛋白性心肌病。从先证者皮肤分离的原纤维的特征鉴定淀粉样蛋白为载脂蛋白A-1的N末端90至100个残基。APOA1基因的序列正常，除了位置1638处的G到C转换，这预示着arg173到pro的替换。与先前描述的淀粉样变性不同，该突变不在掺入原纤维的N-末端片段中。突变与APOA1-Milano（107680.0001），其具有arg173-cys取代基，但不会导致淀粉样蛋白形成。arg173到pro突变携带者的血浆HDL胆固醇水平降低表明分解代谢的速率增加，如淀粉样蛋白生成的gly26到arg突变所显示的那样（107680.0010）。这表明由突变引起的代谢改变可能是载脂蛋白A-1原纤维形成的重要因素。

.0026肌无力症，全身性神经病
APOA1，LEU174SER
对于患有全身性非神经性淀粉样变性病的患者（105200），Obici等人（1999）确定了APOA1基因的核苷酸2069的T到C转换，导致leu174到ser替换。先证者主要受到心脏中淀粉样蛋白沉积的影响，需要进行移植以治疗晚期充血性心力衰竭。淀粉样蛋白原纤维仅与抗APOA1抗体发生免疫反应。Obici等（1999年）在受影响的叔叔中发现了相同的突变。患者的高密度脂蛋白和apoA-I的血浆水平明显低于未患病的个体。作者指出，这代表了家族性apoA-I淀粉样变性的第一例，其中突变发生在沉积为原纤维的多肽片段之外。在由4条相同的多肽链组成的无脂质apoA-I的3维结构中，一条链的174位位于相邻链的93位附近，这表明174位的氨基酸置换允许蛋白水解在val93的C末端分裂。

.0027肌无力症，全身性神经病
APOA1，ALA175PRO
在研究过程中，由于没有家族史，被认为患有获得性单克隆免疫球蛋白轻链（AL）型的系统性淀粉样变性（见254500）（2002）发现APOA1基因的一个新的突变导致肾脏淀粉样变性（105200），ala175到pro（A175P）。这位英国患者的出现肾衰竭的年龄为35岁。除肾功能衰竭外，他还因喉部淀粉样蛋白沉积而嘶哑，这是一种常见于局部AL淀粉样变性的特征，并且在突变破坏载脂蛋白A-1分子这一特定区域的患者中也有报道（例如Hamidi Asl等人，1999）。看起来，无菌性也是一个问题。