免疫球蛋白 A 缺乏症 1

免疫球蛋白（Ig） A 缺乏症（IGAD） 的特征是在 4 岁以上已排除其他低丙种球蛋白血症原因的患者血清 IgG 和 IgM 水平正常的情况下，血清 IgA 水平降低或缺失。二聚体形式的IgA是管腔分泌物中的主要免疫球蛋白，例如唾液、泪液、支气管分泌物、鼻粘膜分泌物和小肠的粘液分泌物。患有选择性 IgA 缺乏症的个体可能无症状或反复出现鼻窦和胃肠道感染、过敏性疾病和自身免疫性疾病。IgA 缺乏症的诊断取决于血清中单体 IgA 浓度的测量；因此，IgA 缺乏的个体可能在黏膜系统中存在 IgA，这可能会提供一些保护（由耶，2010 年）。

IgA缺乏的遗传异质性

IGAD1 基因座对应到染色体 6p21。另见 IGAD2（ 609529 ），它是由染色体 17p11 上的 TNFRSF13B 基因（ 604907 ） 突变引起的。

▼ 临床特征

Oxelius 等人（1981）得出结论，IgG2 缺乏与 IgA 缺乏是 IgA 缺乏者是否患有疾病的关键因素，例如频繁感染、自身免疫性疾病、特应性或吸收不良。

谢弗等人（1989）指出 IgA 缺乏的临床后果是高度可变的。许多受影响的人没有明显的健康问题，而其他人可能有反复感染、胃肠道疾病、自身免疫性疾病、过敏或恶性肿瘤。IgA 缺乏症发病机制的一个核心特征是 B 细胞分化停滞。受影响的个体具有正常数量的带有 IgA 的 B 细胞前体，但分泌 IgA 的浆细胞的终末分化严重不足。谢弗等人（1989）提出选择性 IgA 缺乏症和常见可变免疫缺陷症（CVID；参见例如607594），其特点是 1 个或多个 Ig 类别水平降低，可能代表反映常见潜在遗传缺陷的光谱的极性末端。

Hammarstrom 和 Smith（1999）指出，在大约三分之二的病例中，选择性 IgA 缺乏不会导致感染发生率的增加，而其余患者的上呼吸道和下呼吸道都受到细菌感染。这种缺陷已经在干细胞水平上表现出来，将缺乏 IgA 的供体的骨髓转移到正常的受体会导致受体的 IgA 缺乏（Hammarstrom 等人，1985 年），而从IgA 缺陷患者的正常个体将纠正缺陷（Kurobane 等人，1991 年）。

一些 IgA 缺乏的患者会产生抗 IgA 抗体。Van Loghem（1974）报道了 2 个与 IgA 抗体相关的孤立 IgA 缺乏症家族。在 15 个 IgA 缺陷的家庭成员中，有 8 个遇到了不同特异性的抗 IgA 抗体；有时在同一个体中观察到不止一种特异性。该家族的一些成员被发现缺乏 IgA1（ 146900 ） 和 IgA2（ 147000 ）。然而，通过使用密切相关的 Gm 标记进行分型，van Loghem（1974）排除了结构 IGHA1 和 IGHA2 基因中的缺陷。与 IgA 合成有关的基因的常染色体隐性遗传模式被认为最能解释这些观察结果。

在 2 个家庭中，de Laat 等人（1991）发现母亲有选择性 IgA 缺乏与循环类特异性抗 IgA 抗体。每个人都生了 2 名被发现 IgA 缺乏的孩子。其中三名儿童在青春期前产生了抗 IgA 抗体。在所有 4 名儿童中，体外免疫球蛋白产生研究显示 IgA B 细胞缺陷与 IgA 特异性过度 T 抑制功能相结合。他们的 IgA 系统的成熟似乎在围产期受到母体抗 IgA 抗体的影响。

▼ 遗传

IgA 缺陷个体的谱系显示出家族聚类，没有明显的孟德尔遗传模式。已观察到常染色体隐性、常染色体显性和散发性遗传模式（Yel 评论，2010 年）。

在瑞士亲属中，斯托克等人（1968）描述了 2 个姐妹的 IgA 选择性完全缺乏症，一个的儿子和女儿，另一个的儿子。两姐妹的父母都有正常的血清球蛋白。他们建议常染色体显性遗传，但证据很少。戈德堡等人（1968）报道了一个亲属，其中遗传似乎是常染色体隐性遗传。亨特利和斯蒂芬森（1968）报道了 1 个大家族暗示常染色体隐性遗传，但其他家族似乎可能是显性遗传。此外，他们还提出了在该特征上不一致的同卵双胞胎。在他们的研究中，孤立的 IgA 缺乏症的发生率为 0.2%。在 24 名缺陷者中，4 人患有类风湿性关节炎，2 人患有严重的窦肺疾病。希尔曼等人（1969）在一位母亲和 2 个女儿中发现了低 IgA。

Ammann 和 Hong（1971）在 5 个家族中发现了表明 IgA 缺乏症的常染色体遗传的遗传模式，尽管 4 个与显性遗传一致，1 个与隐性遗传一致。内尔等人（1972）观察到 5 个亲属中 13 人的选择性缺陷。其中2个家庭受到父子和母女的影响；在其他 3 种情况下，表亲和多个同胞中都存在隐性遗传。

Grundbacher（1972）得出结论，选择性免疫球蛋白 A 缺乏可能是多因素的。

Webb 和 Condemi（1974）在一名患有晚期慢性阻塞性肺病的 43 岁女性中发现了选择性 IgA 缺乏症，该女性是舅舅侄女交配的后代。其他免疫球蛋白和 α-1-抗胰蛋白酶均正常。在她的亲戚中，有几个人有明确的或临界的 IgA 缺乏症。她 71 岁的母亲和 48 岁和 44 岁的 2 个兄弟患有肺气肿。Buckley（1975）观察到家族病例，包括 1 个家族，有 3 代受累者。

沃尔德曼等人（1976）发现了遗传异质性的证据。尽管推测合成正常，但一些病例显示 B 细胞分泌 IgA 有明显缺陷。其他病例显示 IgA 特异性 T 细胞的抑制。这种异质性与已知的遗传模式一致。

▼ 测绘

通过对 62 名不相关的 IgA 缺陷献血者进行 HLA 分型，Oen 等人（1982）显示 HLA-B8 的患病率显着增加。

在一位患有 IgA 缺乏症和斯蒂尔病的 57 岁女性的家庭中，Lakhanpal 等人（1988）发现了与 HLA 单倍型 A1-B8 连锁的暗示。母亲的 HLA-A1-B8 单倍型与她所有 3 个孩子的 IgA 缺乏有关，而所有 5 名具有完全父系来源的 A1-B8 单倍型的家庭成员的 IgA 水平正常。在第三代中，A1-B8 单倍型来源不明的 3 名家庭成员（即可能来自母系或父系）中的 2 人患有 IgA 缺乏症，而 1 人没有。

奥勒鲁普等人（1990）发现 HLA-DQ β 链（ 146880 ） 的密码子 57 处的氨基酸可能与选择性免疫球蛋白 A 缺乏症的易感性有关。“保护性”等位基因在第 57 位具有带负电荷的天冬氨酸，而“易感性”等位基因在该位置具有中性丙氨酸或缬氨酸。该基因的密码子 57 也与胰岛素依赖性糖尿病的易感性有关（ 222100 ）。

在分析来自 21 个家庭的 12 名 IgA 缺陷者和 19 名 CVID 人及其 79 名直系亲属的 MHC 单倍型时，Volanakis 等人（1992）发现少数 MHC 单倍型为大多数免疫缺陷者所共有。其中五个家庭包含超过 1 个免疫缺陷个体，所有这 5 个家庭都包括 IgA 缺陷和 CVID 成员。31 名（77%） 免疫缺陷者中有 24 名存在 2 种 MHC 单倍型中的至少 1 种。在 IgA 缺陷和 CVID 人之间没有观察到这些单倍型分布的差异。分析表明，两种免疫缺陷的易感基因（或多个基因）位于 MHC 的 III 类区域内，可能位于 C4B 和 C2 基因之间。

沃雷乔夫斯基等人（1999）显示，在 83 个患有 IGAD 或 CVID 的多重家族的受影响成员中，染色体 6p21 处的等位基因共享增加，这两种家族都可能发生在同一个家族中。使用遗传/不平衡测试，作者证明了基于家族的关联，表明在主要组织相容性复合体的近端部分存在易感基因座，称为 IGAD1。发现 IGAD 的复发风险取决于传递缺陷的父母的性别；与受影响的父亲相比，受影响的母亲更有可能生出患有 IGAD 的后代。携带者母亲而不是携带者父亲将 IGAD1 等位基因更频繁地遗传给受影响的后代，这比随机隔离下的预期要高。沃雷乔夫斯基等人（1999）提出差异的亲本外显率反映了由产生暂时与 IGAD1 相关的抗 IgA 抗体介导的母体效应。与女性 IGAD 非传递者相比，抗 IgA 阳性女性将疾病遗传给儿童的频率更高，以及前一组的关联数据支持了这一点。这种致病机制可能与其他与特定自身抗体产生、亲代效应和特定 MHC 单倍型相关的 MHC 相关的复杂性状共有。

沃雷乔夫斯基等人（2000）使用放置在 IGAD1 基因座物理图谱上的微卫星标记对 101 个多病例欧洲家庭的 554 名成员进行单倍型分析。连锁分析为 IGAD1 的强易感基因座提供了额外的支持。在杂合子父母未受影响的家庭中，母体遗传效应过度，但在以受影响母亲为主的多病例家庭中则不然。在 258 名受影响的家庭成员共有的 110 个单倍型中，在 44 对受影响的亲属中发现了 H1 单倍型。作者在信息减数分裂的 IGAD1 候选区域中确定了 2 个携带交叉事件的家族。结果表明，IGAD1最有可能位于MHC II类区域的端粒部分或III类区域的着丝粒部分。

待确认的关联

费雷拉等人（2010）对 430 名瑞典和冰岛的选择性 IgA 缺乏症患者和 1,090 名种族匹配的对照组进行了全基因组关联研究，并在 2 个孤立的欧洲队列中进行了复制研究。除了已知的 HLA 与 IGAD 的关联外，他们还确定了与染色体 2q24 上 IFIH1 基因（ 606951 ）中的非同义变体rs1990760（p = 7.3 x 10（-10）） 的关联，该变体以前与 1 型相关糖尿病（IDDM19；610155）和系统性红斑狼疮（见152700）。与之前的结果一致，次要的“G”等位基因对 IGAD 具有保护作用（优势比 = 0.67）。CLEC16A 中的变体（ 611303） 在染色体 16p13 上显示出关联的暗示性证据（例如，rs6498142；p = 1.8 x 10（-7）），另外 29 个位点被鉴定为 p 小于 5 x 10（-5）。

▼ 分子遗传学

关根等人（2007 年）在瑞典 IgA 缺乏症或常见可变免疫缺陷（CVID） 患者的染色体 6p22.1-p21.3 上的 MSH5 基因（ 603382 ） 的非编码区发现了 5 个非同义多态性和众多 SNP。导致 leu85-to-phe（L85F） 和 pro786-to-ser（P786S） 变化（分别为rs28381349和rs28399984 ）的两个非同义 SNP总是一起被发现。在对瑞典和美国患者的综合分析中，Sekine 等人（2007）发现 L85F/P786S 等位基因与 IGAD 显着相关，与 CVID 显着相关。酵母 2 杂交分析表明，由 L85F/P786S 等位基因编码的变体 MSH5 蛋白结合 MSH4 的能力降低。L85F/P786S 等位基因杂合的对照受试者具有正常的 IgA 水平，表明 Ig 缺乏表型的不完全外显率。携带疾病相关 MSH5 等位基因的 IGAD 和 CVID 患者在 Ig 开关（S） 关节处具有较长的微同源性，如在 Msh5 低或没有 Msh5 的小鼠中所见。关根等人（2007）提出 MSH4/MSH5 异二聚体有助于类别转换重组并促进 DNA 断裂的解决，支持免疫缺陷状态由复杂相互作用引起的观点。

▼ 发病机制

哈马斯特伦等人（1985）观察到 IgA 缺乏症从姐妹转移到因再生障碍性贫血接受骨髓移植的兄弟。Southern印迹分析显示两个孩子都存在IgA基因。因此，缺陷可能在于淋巴细胞干细胞分化。受体和供体都是纯合子 HLA-A1、B8、DR3，这是一种与选择性 IgA 缺乏相关的单倍型。尽管 IgG 亚类的血清水平正常，但两名儿童都表现出相对缺乏特异性 IgG2 抗碳水化合物抗体。因此，他们的 IgA 缺乏可能是更根本问题的一部分。

在一项涉及 772 名 IGAD 患者和 1,976 名对照者的研究中，Ferreira 等人（2010）调查了 118 个经过验证的非 HLA 自身免疫基因座，发现与非自身免疫基因座（p = 9.0 x 10（-4）） 或整个基因组的随机 SNP（p 小于 0.0001） 相比，与自身免疫基因座的关联显着富集，支持自身免疫机制可能有助于 IGAD 发病机制的假设。

▼ 种群遗传学

奥恩等人（1982）在 72,296 名献血者中的 155 名中发现了 IgA 缺乏症，定义为低于 0.01 mg/ml。

800 名高加索人中约有 1 人患病，选择性 IgA 缺乏是最常见的原发性免疫缺陷（Schaffer 等，1989）。

史密斯等人（1994）回顾了选择性 IgA 缺乏症的遗传学，他们认为这是最普遍的免疫缺陷症，在高加索人中的发生率为 500 分之一。

Hammarstrom 和 Smith（1999）指出，选择性 IgA 缺乏症是西方世界最常见的免疫缺陷形式，大约每 600 个人中就有 1 人受到影响。在不同种族群体中发现患病率存在​​很大差异，在蒙古人种人群中报告的患病率明显较低，这表明存在遗传影响。