肌萎缩侧索硬化 6，伴或不伴额颞叶痴呆

FUS 是一种核蛋白，在 DNA 和 RNA 代谢中起作用，包括 DNA 修复、转录调节、RNA 剪接和输出到细胞质。FUS 转录激活结构域的易位导致融合蛋白并与肿瘤发生有关（Vance 等人总结，2009）。

▼ 克隆与表达

兔子等人（1993）在来自 2 名携带 t（12;16）（q13;p11） 易位的脂肪肉瘤患者的肿瘤组织中，将 FUS 基因鉴定为与转录因子基因 CHOP（DDIT3; 126337 ）融合基因的一部分。FUS基因的核苷酸和衍生蛋白质序列是通过从cDNA文库中分离基因来确定的。推导出的 525 个残基蛋白包含 3 个甘氨酸簇和 6 个潜在的 N-连接糖基化位点。兔子等人（1993）假设融合基因破坏了转录。

克罗扎特等人（1993 年）在人粘液样脂肪肉瘤的组织肿瘤中孤立鉴定了 FUS 基因，他们将其称为“TLS”，用于在脂肪肉瘤中易位。TLS 基因也与 CHOP 融合。全长 TLS 基因编码一个 526 个氨基酸的蛋白质。蛋白质印迹分析检测到 TLS 为 68-kD 条带。他们注意到在检查的所有细胞系和组织中都检测到了 1.9 到 2.0 kb 的转录本。TLS 被证明是一种核 RNA 结合蛋白，与 EWSR1（ 133450 ） 具有广泛的序列相似性，EWSR1 是在尤文肉瘤（ 612219 ） 中通常易位的基因的产物。在 TLS/CHOP 融合基因中，TLS 的 RNA 结合域被 CHOP 的 DNA 结合和亮氨酸拉链二聚化域取代。克罗扎特等人（1993）表明融合蛋白导致转录中断。

万斯等人（2013）报道，全长 526 个氨基酸的 FUS 蛋白包含一个 N 端富含丝氨酸、酪氨酸、甘氨酸和谷氨酰胺的结构域，然后是一个富含甘氨酸的区域、一个 RNA 识别基序和一个锌指结构域。散布在这些结构域之间的是 3 个 RGG 重复区域。万斯等人（2013）确定 FUS 还具有 C 末端脯氨酸-酪氨酸核定位信号。表位标记的 FUS 主要定位于转染的人神经母细胞瘤细胞的细胞核。

▼ 基因结构

阿曼等人（1996）定义了 FUS 的基因组结构，并将其与 EWSR1 的结构进行了比较。FUS 基因由位于 11 kb 基因组 DNA 内的 15 个外显子组成。FUS 外显子 1 包含一个 72 bp 的非翻译区和翻译起始密码子。多个甘氨酸重复出现在基因的多个位置，RNP 区域由外显子 9、10 和 11 编码。FUS 和 EWSR1 的外显子/内含子结构在 RNP 区域显示出广泛的相似性，表明这两个基因可能都来自一个共同的祖先。FUS 转录起始位点上游的序列不包含 TATA 框，但包含 C 和 G 的延伸。

诸星等（1998）确定 FUS 基因跨越 12 kb。他们指出，RBP56（ 601574 ）、FUS 和 EWSR1 的整体外显子数量和结构的保守性表明它们可能起源于相同的祖先基因。

▼ 测绘

克罗扎特等人（1993）通过分析尤文肉瘤易位断点的位点，将 FUS 基因定位到染色体 16p11。通过 Eneroth等人的细胞遗传学研究，该分配进一步缩小到 16p11.2（1990）和Mrozek 等人的（1993 年）。

▼ 基因功能

阿曼等人（1996）发现 FUS 和 EWSR1 的 N 末端不同，但它们具有广泛的同源性，并且与其他携带 RNP 蛋白的 N 末端区域不同，这表明 FUS 和 EWSR1 可以被视为第一个成员。一个新的 RNA 结合蛋白家族。在 FUS 中鉴定了转录因子 AP2（ 107580 ）、GCF（ 189901 ） 和 Sp1（ 189906 ） 的几个识别位点。阿曼等人（1996）强调 FUS 和 EWSR1 的启动子区域的性质对于理解肿瘤中涉及 FUS 和 EWSR1 的融合基因的控制很重要。所有肿瘤特异性易位都导致形成具有 FUS 或 EWSR1 启动子区域和与转录因子基因连接的 5 元编码区的融合基因。因此，融合基因的转录控制很可能由 FUS 和 EWS 启动子控制。阿曼等人（1996）报道 FUS 的外显子 1 到 5 总是存在于涉及 FUS 的肿瘤相关融合蛋白中。EWSR1 和 FUS 基因中的肿瘤断点都位于基因的相同区域，即 RNP 编码外显子的上游。FUS 和 EWSR1 在所有检查的组织中都有表达。

BCR（ 151410 ）/ABL（ 189980 ） 癌蛋白的致白血病潜力取决于它们的酪氨酸激酶活性，并涉及几种下游效应物的激活，其中一些对细胞转化至关重要。Perrotti 等人使用含有锌指共有序列的双链寡核苷酸进行电泳迁移率变动分析和西南印迹分析（1998）鉴定了一种由 BCR/ABL 特异性诱导的 68-kD DNA 结合蛋白。亲和纯化蛋白的肽序列与 RNA 结合蛋白 FUS 的肽序列相同。FUS 的结合活性需要诱导 PRKCB2 所必需的功能性 BCR/ABL 酪氨酸激酶（参见176970） 依赖性 FUS 磷酸化。此外，通过用 PRKCB2 抑制剂 CGP53353 处理或通过表达显性失活 PRKCB2 抑制表达 BCR/ABL 的细胞中的 PRKCB2 活性，显着损害了 FUS 结合 DNA 的能力。用 FUS 反义构建体转染的骨髓前体 32Dcl3 细胞中 FUS 表达的抑制与粒细胞集落刺激因子受体（GCSFR; 138971 ） 的上调和白细胞介素 3 受体 β 链（IL3RB; 138981 ） 表达的下调有关，和加速 GCSF（ 138970）-刺激的分化。表达 BCR/ABL 的 32Dcl3 细胞中 FUS 表达的下调与抑制生长因子非依赖性集落形成、恢复 GCSF 诱导的粒细胞分化和降低体内致瘤潜力有关。佩罗蒂等人（1998）提出 FUS 可能作为 BCR/ABL 白血病发生的调节剂，通过调节细胞因子受体表达促进生长因子孤立和防止分化。

通过蛋白质印迹分析，Yang 等人（2000）表明 TLS 的 N 端结构域与 RNA 聚合酶 II 结合，并且这种结合被 TLS/ERG（ 165080 ） 融合蛋白保留。然而，TLS 的 C 端结构域是与丝氨酸-精氨酸（SR） 剪接因子 SC35（SFRS2; 600813 ） 和 TLS 相关的 SR 蛋白 TASR1 和 TASR2 相互作用所必需的。这种结合在 TLS/ERG 融合蛋白中丢失，因为 ERG 取代了 TLS 的 C 末端。

王等人（2008）表明，RNA 结合蛋白 TLS 作为 DNA 损伤信号的关键转录调节传感器，基于其通过 RNA 的变构调节，特异性结合并抑制 CREB ​​结合蛋白（CBP; 600140 ）和 p300 组蛋白乙酰转移酶（ 602700 ） 对人类细胞系中被抑制的基因靶标细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461 ） 的活性。将 TLS 募集到 CCND1 启动子以引起基因特异性抑制是由单链、低拷贝数非编码 RNA（ncRNA） 转录本引导的，该转录本与 CCND1 的 5 素调控区相连，这些调控区是响应 DNA 损伤信号而诱导的。王等人（2008）表明定位于转录单位调节区域的信号诱导的非编码 RNA 可以作为选择性配体协同作用，募集和调节不同类别的 RNA 结合辅助调节剂的活性以响应特定信号，从而提供意想不到的非编码 RNA/RNA 结合蛋白-基于整合转录程序的策略。

Baechtold 等人使用从 HeLa 核提取物中纯化的人原癌蛋白 TLS（1999）表明 TLS 结合单链 DNA（ssDNA） 和双链 DNA（dsDNA），对 ssDNA 的亲和力高出 2 倍。TLS 可以介导互补 ssDNA 的退火，这种反应需要 Mg（2+），但不需要 ATP。还发现 TLS 在同源重组过程中以同源依赖的方式促进稳定 D 环的形成，再次存在 Mg（2+），但不存在 ATP。

勒加等人（2001）发现 TLS 在体外和体内都能特异性识别含有 GGUG 基序的 RNA 序列，并且特异性是由 TLS 的 RRM 和 RGG RNA 结合域之间的合作决定的。对在 IW1-32 红细胞中表达的 TLS 缺失突变体的分析表明，TLS 的这些 RNA 结合结构域也是 TLS 对前 mRNAs 体内剪接的功能干扰的原因。

土井等人（2008）发现 TLS 是亨廷顿病（HD; 143100 ） 中主要的核 polyQ 聚集相互作用蛋白之一） 细胞模型，并通过其富含 QSY 的域直接与核 polyQ 聚集体结合。在体外和体内监测扩增的 polyQ 蛋白的淀粉样蛋白形成动力学显示 TLS 抑制 polyQ 聚集体的生长。进一步的分析表明，TLS 与 polyQ 淀粉样蛋白和无定形聚集体的结合发生在早期，并在淀粉样蛋白原纤维形成之前干扰淀粉样蛋白的形成。对 HD 转基因小鼠脑中 polyQ 聚集体的检查显示 TLS 与神经元核内包涵体（NII） 共定位。免疫组织化学显示 TLS 与人类 HD 脑的神经元核内包涵体结合，表明 TLS 参与了 polyQ 疾病的发病机制。

▼ 细胞遗传学

市川等人（1994 年）和Panagopoulos 等人（1994 年）报道，在具有易位 t（16:21）（p11;q22） 的急性髓性白血病患者中，FUS 基因与 ERG 基因融合。

沃特斯等人（2000）描述了一名 5.5 岁的女孩，她的左前臂出现坚硬的肿块，被诊断为血管瘤样纤维组织细胞瘤（ 612160 ）。对肿瘤组织的分析显示，在核型研究中发现了 2、12、16 和 17 号染色体之间的复杂重排，以及 11 号染色体长臂的缺失。使用 RT-PCR 研究了 t（12;16） 位点。发现 16p11.2 处的 FUS 基因与 12q13 处的 ATF1 基因（ 123803 ） 结合，产生嵌合 FUS/ATF1。沃特斯等人（2000）发现 FUS 在密码子 175 处被中断并与 ATF1 的密码子 110 融合，导致甘氨酸到缬氨酸（GGT-to-GTT） 转换的框内连接。

低级别纤维粘液样肉瘤（LGFMS） 是纤维肉瘤的一种变体。在 2 例符合 LGFMS 形态学标准的软组织肉瘤病例中，Storlazzi 等人（2003）鉴定了 FUS/CREB3L2（ 608834 ） 嵌合体，由染色体带 7q33-q34（CREB3L2） 和 16p11（FUS） 之间的易位引起。先前已在其他 5 例 LGFMS 病例中报道了具有相同或相似断点的 t（7;16）（q34;p11） 易位（Bejarano 等人，2000 年；Reid 等人，2003 年）。为了描绘可能含有 FUS/CREB3L2 融合基因的肿瘤谱，Panagopoulos 等人（2004）选择了 45 个低级别梭形细胞肉瘤进行研究。这些肿瘤中没有一个最初被诊断为 LGFMS。还分析了其他 14 个肿瘤：2 个良性软组织肿瘤、9 个具有多生环状染色体或 7q3 重排的高级肉瘤，以及 3 个在基因分析之前被诊断为 LGFMS 的肿瘤。在研究的 59 个肿瘤中，12 个为 FUS/CREB3L2 阳性，所有这些肿瘤在组织病理学复查时均被诊断为 LGFMS，既有经典亚型，也有巨大胶原玫瑰花结亚型。融合转录本中的断点总是在 FUS 的第 6 或第 7 外显子和 CREB3L2 的第 5 外显子中。在 FUS/CREB3L2 嵌合体中，CREB3L2 的 DNA 结合和碱性亮氨酸拉链二聚化（bZIP） 编码结构域受 FUS 启动子的控制，而 FUS 启动子反过来，

▼ 分子遗传学

肌萎缩侧索硬化症 6

拉坦特等人（2013）提供了与肌萎缩侧索硬化症相关的 FUS 突变的综述（ALS6; 608030 ）。FUS 突变发生在约 5% 的家族性 ALS 患者和 1% 的散发性疾病患者中。

在 17 个不同的肌萎缩侧索硬化症 6（ALS6; 608030 ） 家族中，Kwiatkowski 等人（2009）鉴定了 FUS 基因中的 13 个不同突变（参见，例如，137070.0001 - 137070.0004 ），包括外显子 15 中的 10 个突变。仅在纯合子中发现了1 个突变（137070.0001 ）。1例R521G突变（137070.0002 ）患者的尸检） 显示脊髓前角和舌下核的运动神经元丢失。免疫染色显示 FUS 的细胞核和细胞质聚集以及患者组织的细胞核中弥漫性泛素阳性，但对照组织中没有，这表明核蛋白的错误折叠。体外 RNA 结合研究表明，突变不影响 RNA 寡聚体的结合。

万斯等人（2009）在 ALS6 的 9 个家族中发现了 3 个 FUS 突变。Kwiatkowski 等人也发现了所有突变（2009 年）。万斯等人（2009）证明野生型内源性 FUS 主要定位于细胞核。FUS 突变导致亚细胞错误定位，蛋白质保留在细胞质中。Kwiatkowski 等人（2009）和万斯等人（2009）估计家族性 ALS 中 FUS 突变的频率约为 5%。

科拉多等人（2010）在 1,009 名意大利 ALS 患者中的 9 名（包括 964 名散发性疾病患者）中发现了 FUS 基因（参见例如137070.0006和137070.0007 ）中的7 个不同错义突变，包括 6 个新突变。9 名 FUS 突变患者中有 2 名有该疾病的家族史。此外，在外显子 5 和 6 的 2 个富含甘氨酸的区域中鉴定了 8 个不同的缺失和 2 个插入，但这些也在对照中发现，并被认为代表三联体重复长度多态性。总体而言，在该人群中 0.7% 的散发性 ALS 和 4.4% 的家族性 ALS 中发现了致病性 FUS 突变。

休伊特等人（2010）在 42 名家族性 ALS 患者中的 2 名（5%） 中发现了 FUS 基因（ 137070.0008 ） 的杂合突变。在 548 名散发性 ALS 患者中，有 1 名发现了不同的杂合突变（ 137070.0006 ）。两种突变都位于蛋白质的 C 末端区域，这对于调节 DNA 和 RNA 结合很重要。休伊特等人（2010）假设该区域的破坏可能会破坏 FUS 的亚细胞分布，进而影响转录和 RNA 加工并赋予功能毒性增益。

Millecamps 等人（2010 年）在 162 名法国家族性 ALS 先证者中的 7 名（4.3%）中发现了 5 种不同的 FUS 突变。所有突变均位于 FUS 基因的外显子 15。一名具有 FUS 突变（R521C；137070.0004）的患者也是杂合子的 ANG 基因突变（K17I；105850.0002），导致 ALS9（611895）。总体而言，与其他 ALS 基因突变的患者相比，FUS 突变携带者发病年龄更早，寿命更短。

怀贝尔等人（2010）在 58 个患有 ALS 的德国家庭中的 4 个（6.8%） 中鉴定了 FUS 基因中的 2 个不同杂合突变（参见，例如，R495X；137070.0009 ）。在 133 名散发性疾病患者中未发现 FUS 突变。作者仅对包含外显子 13 至 15 的基因的 C 末端区域进行了测序。

严等人（2010）在没有 SOD1（ 147450 ） 或 TARDBP（ 605078 ） 突变的 476 名家族性 ALS 患者中的 25 名（5.6%） 中发现了 16 个杂合 FUS 突变，包括 11 个新突变（参见例如 G206S；137070.0010 ） ） 基因。FUS基因的所有外显子均被筛选，但16个突变中有12个在外显子14和15中发现。41例散发性ALS患者未发现突变。

邓等人（2010）研究了 52 名散发性 ALS（SALS）、16 名家族性 ALS（FALS）、10 名患有痴呆症的 ALS 和 11 名额颞叶变性（FTLD） 患者的死后脊髓切片。只有 1 名患者有 FUS 突变，4 名有 SOD1（ 147450 ） 突变。在所有 52 名 SALS 患者、12 名 SOD1 阴性 FALS 患者和 10 名患有痴呆症的 ALS 患者的一些存活的脊髓运动神经元中发现了 FUS 免疫反应性。4 名具有 SOD1 突变的患者中没有一个具有 FUS 免疫反应性包涵体。FUS 阳性包涵体呈绞状，见于大前角神经元及其神经突的细胞质中。FUS 阳性包涵体与泛素（UBB; 191339 ） 和 p62（ 601530），以及 TDP43（ 605078 ）。9 名 FTLD 患者有罕见的 FUS、UBB 和 TDP43 阳性包涵体。两名非典型 FTLD 患者也有 FUS 阳性包涵体，但这些包涵体对 TDP43 呈阴性。研究结果表明，与 FUS 相关的 ALS 相比，FUS 的翻译后修饰涉及更广泛的神经退行性疾病，并且还表明 SOD1 相关的 ALS 具有独特的致病途径。

共济失调蛋白-2（ATXN2; 601517 ） 是一种聚谷氨酰胺蛋白，通常包含 22 个重复，但在脊髓小脑 ataxia-2（SCA2; 183090 ） 中包含 34 个或更多重复。中间重复长度（27 到 33）与 ALS 风险增加有关（见 ALS13；183090）。法格等人（2013）发现具有 31 个重复（Q31） 的 共济失调蛋白-2 与野生型 FUS 相互作用，并且更强烈地与含有 R521C 或 arg521-to-his（R521H; 137070.0005 ） 的 FUS 相互作用） 突变。相互作用与 RNA 无关。蛋白质印迹分析显示，ALS 患者组织中至少有 3 种低分子量 FUS 物质（约 40 至 60 kD）不与 共济失调蛋白-2 共沉淀。共济失调蛋白-2 在散发性和 FUS 相关的家族性 ALS 患者运动神经元中与 FUS 共定位，在 ALS 脊髓裂解物中与 FUS 共沉淀，并在小鼠神经元细胞系的 ER 和高尔基体隔室中与 FUS 共定位。共济失调蛋白-2 Q31 加剧了突变 FUS 的细胞表型，增加了 FUS 从细胞核到细胞质的易位、ER 应激标记和高尔基体断裂。带有 R521H 突变的 FUS 和单独的 共济失调蛋白-2 Q31 都不会在转染的小鼠神经元细胞中诱导细胞凋亡，但两者的共表达都会诱导早期细胞凋亡的标志物。

万斯等人（2013）发现在 C 端核定位信号中具有 ALS 相关突变的 FUS 蛋白在转染细胞和患者成纤维细胞的细胞质中积累。突变型，但不是野生型，FUS 定位于细胞质应激颗粒并与应激颗粒蛋白 PABP（PABPC1; 604679） 以依赖于 RNA 的方式。将野生型 C 末端核定位信号添加到全长突变 FUS 恢复了主要的核定位。亚砷酸钠诱导的氧化应激导致 PABP 阳性应激颗粒的形成，突变体而非野生型 FUS 对应激颗粒的隔离。突变 FUS 还以不依赖 RNA 的方式与野生型 FUS 相互作用，这种相互作用导致野生型蛋白错误定位到应激颗粒。万斯等人（2013）假设 FUS 可能在将核 RNA 穿梭到细胞质应力颗粒进行降解中起作用，并且升高的细胞质突变 FUS 会干扰 RNA 加工。

Rebelo 等人使用生物信息学方法与体外细胞表达研究相结合（2016）将 FUS 鉴定为一种基因，由于停止损失突变（即，将 3 素翻译框延伸到正常终止密码子之外的突变，导致添加神秘的淀粉样蛋白成分（CAE）。虽然这种类型的突变尚未在 FUS 中报道，但表达这种移码 FUS 突变的神经元细胞在细胞质和神经元突起中显示出显着的毒性蛋白聚集，表明它们是致病的，因此可能导致神经系统疾病。在神经丝基因 NEFH 的移码突变中观察到类似的功能获得机制。162230 ） 和 NEFL（ 162280 ）。

遗传性特发性震颤 4

在一个患有遗传性特发性震颤 4（ETM4; 614782 ）的大家庭中，Merner等人（2012）确定了 FUS 基因（Q290X; 137070.0011 ） 中的杂合突变，该突变与所有被确定为“肯定”或“可能”受影响的患者的疾病分离。然而，“可能”受影响的人中只有 54% 携带该突变，1 名未受影响的 24 岁个体携带该突变。该突变是通过外显子组测序发现的。Q290X 突变被证明导致无义介导的 mRNA 衰变。对另外 270 名特发性震颤先证者的 FUS 基因进行测序，发现 3 名患者有 2 种不同的杂合突变（R216C、137070.0007和 P431L，137070.0012）。其中两名患者有该疾病的家族史，但家庭成员无法参与研究。由于 FUS 突变，与来自 ALS6 患者的细胞相比，具有 FUS 突变的 ETM4 患者类淋巴母细胞显示突变 FUS mRNA 的总体表达显着降低。此外，具有突变的 ETM4 细胞在用翻译抑制剂嘌呤霉素处理后显示 FUS mRNA 表达显着增加，而 ALS6 FUS 突变则没有。这些发现表明，截断 ETM4 中的 FUS 突变与无义介导的 mRNA 衰变有关，而来自 ALS6 细胞的突变 FUS 似乎逃避无义介导的 mRNA 衰变。因此，ETM4 可能是由于 FUS 功能的丧失，而 ALS6 可能是由于毒性功能获得效应所致。

▼ 动物模型

FUS 蛋白含有一个 RNA 识别基序，是核核糖蛋白复合物的一个组成部分。FUS 类似于转录因子，因为它结合 DNA，为 FUS/ERG 癌蛋白提供转录激活域，并在体外与几种转录因子相互作用。通过检查小鼠中 Fus 破坏的后果，Hicks 等人（2000）发现 Fus 对新生动物的生存能力至关重要，以非细胞固有的方式影响淋巴细胞发育，在 B 细胞对特定有丝分裂刺激的增殖反应中具有内在作用，并且是维持基因组所必需的。稳定。体内核糖蛋白参与这些过程表明Fus在基因组维持中很重要。

谢尔科夫尼科娃等人（2013）产生了表达截短的 FUS 蛋白（FUS1-359） 的转基因小鼠，该蛋白主要是细胞质的、高度聚集的，并且缺乏负责 RNA 识别和结合的区域。半合子突变小鼠与野生型对照无法区分，直到 2.5 至 4.5 个月大时，它们突然出现严重的进行性运动功能障碍并死亡。突变小鼠中枢神经系统的免疫组织化学分析表明，截短的蛋白质已迅速聚集，并且能够播种野生型 FUS 蛋白质的聚集。其他分析表明，FUS 的聚集足以概括突变小鼠中 ALS 的运动病理学。

Shiihashi 等人（2016）创建了表达缺乏其 C 末端核定位信号（δ-NLS-FUS） 的神经元靶向人类 FUS 的转基因小鼠。转基因小鼠以预期的孟德尔比率出生，出生时体重和行为正常。δ-NLS-FUS 仅在转基因动物的皮质和锥体束的细胞质中表达，并在泛素阳性包涵体中积累。δ-NLS-FUS 的表达没有改变内源性小鼠 Fus 的数量或核定位。在 48 周时，δ-NLS-FUS 小鼠出现异常的后肢反射和进行性运动无力，然后出现明显的神经元损失，这发生在大约 1 年。细胞质 δ-NLS-FUS 逐渐减少了皮质神经元中螺旋体（GEM） 核双子座的数量，但在脊髓运动神经元中则没有。RNA 序列分析显示，δ-NLS-FUS 改变了数百个基因的表达，特别是那些调节动力蛋白相关分子和内质网应激的基因。人 TDP43 的共表达（TARDBP;605078 ） 不影响 TDP43（外源性加内源性）的总神经元含量，但加剧了 δ-NLS-FUS 转基因小鼠的表型。

洛佩兹-埃劳斯金等人（2018）生成了表达全长人类 FUS 的 FUS 小鼠，并发现当以接近内源性小鼠 FUS 水平表达时，野生型和引起 ALS 和额颞叶痴呆（FTD） 的突变（R521C 和 R521H）都补充了小鼠 FUS 的基本功能。然而，仅用突变的人类 FUS 替代小鼠 FUS 会导致应激介导的伴侣诱导、突触功能所必需的离子通道和转运蛋白的表达降低，并在不损失核 FUS 或其细胞质聚集的情况下降低突触活性。在突变 FUS 中诱导的综合应激反应损害了轴突内的局部蛋白质合成。ALS/FTD 相关的 FUS 突变小鼠出现进行性神经变性，伴有年龄依赖性运动缺陷和认知和记忆缺陷，伴有星形胶质细胞增生、小胶质细胞增生、

▼ 等位基因变体（ 12个精选示例）：

.0001 肌萎缩侧索硬化 6，常染色体隐性遗传
FUS，HIS517GLN
在患有肌萎缩侧索硬化症 6（ALS6; 608030 ）的近亲家族的 4 名受影响成员中， Kwiatkowski 等人（2009）在 FUS 基因的外显子 15 中发现了纯合 1551C-G 颠换，导致 his517 到 gln（H517Q） 取代。这个家庭起源于非洲西海岸的一个小岛佛得角。三个无症状的家庭成员也是该突变的纯合子，但都比发病时的平均年龄年轻 45 岁。在来自北美的 1,446 个对照 DNA 样本中未检测到该突变；在佛得角的 132 条染色体中观察到 1 个杂合子。

.0002 肌萎缩侧索硬化 6 无额颞叶痴呆
FUS, ARG521GLY
在患有肌萎缩侧索硬化症（ALS6; 608030 ）（ Sapp et al., 2003 ） 的家庭中，Kwiatkowski et al.（2009）在 FUS 基因的外显子 15 中发现了一个杂合的 1561C-G 颠换，导致 arg521 到甘氨酸（R521G） 取代。遗传为常染色体显性遗传，外显不完全，平均发病年龄为 39.6 岁。来自另外 2 个不相关的 ALS6 家族的受影响个体也具有杂合的 R521G 突变。在 1,446 个对照 DNA 样本中未发现该突变。

.0003 肌萎缩侧索硬化 6 无额颞叶痴呆
FUS、ARG518LYS
在患有肌萎缩侧索硬化症（ALS6; 608030 ） 的家庭中，Kwiatkowski 等人（2009）鉴定了 FUS 基因外显子 15 中的杂合 1553G-A 转换，导致 arg518 到赖氨酸（R518K） 取代。遗传为常染色体显性遗传，平均发病年龄为 40.3 岁。在 1,446 个对照 DNA 样本中未发现该突变。

.0004 肌萎缩侧索硬化 6 伴有或不伴有额颞叶痴呆
FUS, ARG521CYS
在 3 个肌萎缩侧索硬化症（ALS6； 608030）无关家族的受影响成员中， Kwiatkowski 等人（2009）鉴定了 FUS 基因外显子 15 中的杂合 1561C-T 转换，导致 C 末端结构域中的 arg521-to-cys（R521C）。在 1,446 个对照 DNA 样本中未发现该突变。

万斯等人（2009）在一个患有 ALS6 的英国家庭的 6 名受影响成员中发现了杂合的 R521C 突变（Ruddy 等人，2003 年），在另一个患有 ALS 的家庭的 3 名受影响成员中以及在 3 名指示 ALS 病例中发现了一个杂合的 R521C 突变。

科拉多等人（2010）在 2 名无关的意大利 ALS6 患者中发现了一个杂合的 R521C 突变。一个有该疾病的家族史，另一个有散发性疾病。发病年龄分别为 34 岁和 54 ，两者都有不寻常的表型，近端、主要是对称的上肢无力，颈部和轴向受累。

Millecamps 等人（2010 年）在 162 名患有家族性 ALS 的法国先证者中的 3 名中确定了 R521C 突变的杂合性。一名患者的 ANG 基因突变（K17I； 105850.0002 ）也是杂合子，导致 ALS9（611895），

严等人（2010）确定了 6 个 ALS6 家族的 R521C 突变杂合性：4 个是白种人，1 个是非裔美国人，1 个是中国人。五个家庭有经典的 ALS6。其余家庭的先证者患有肌萎缩侧索硬化症，她的兄弟患有帕金森症和痴呆症，她的母亲和姐姐患有痴呆症。这些特征扩展了与 FUS 突变相关的表型。

.0005 肌萎缩侧索硬化 6 无额颞叶痴呆
FUS, ARG521HIS
在患有常染色体显性肌萎缩侧索硬化症（ALS6; 608030 ） 的家庭中，Kwiatkowski 等人（2009）确定了 FUS 基因外显子 15 中的杂合 1562G-A 转换，导致 arg521 到他的（R521H） 取代。在 1,446 个对照 DNA 样本中未发现该突变。

万斯等人（2009 年）在 2 个 ALS6 家族的受影响成员和 1 个指示病例中发现了杂合的 R521H 替代。

.0006 肌萎缩侧索硬化 6 无额颞叶痴呆
FUS, GLY507ASP
在 2 名患有散发性肌萎缩侧索硬化症（ALS6; 608030 ）的无关意大利患者中， Corrado 等人（2010）鉴定了 FUS 基因外显子 14 中的杂合 1520G-A 转换，导致保守残基中的 gly507 到 asp（G507D） 取代。在 500 名健康对照中未发现该突变。

休伊特等人（2010）在一名英国男性中发现了一个杂合 G507D 突变，该男性主要患有下肢和上肢的下运动神经元 ALS。他没有神经系统疾病家族史，69 岁发病，症状出现 42 个月后死于呼吸衰竭。尸检显示所有脊髓水平的下运动神经元和神经元和神经胶质细胞质包涵体明显丧失，FUS 染色。

.0007 肌萎缩侧索硬化 6 无额颞叶痴呆
震颤，遗传必需品，4，包括
FUS, ARG216CYS
在 1,009 名意大利肌萎缩侧索硬化症（ALS6; 608030 ）患者中有 1 名， Corrado 等人（2010）鉴定了 FUS 基因外显子 6 中的杂合 646C-T 转换，导致保守残基中的 arg216-to-cys（R216C） 取代。在 793 名对照中未发现该突变。

在 270 名无关的遗传性特发性震颤 4（ETM4; 614782 ）患者中，有 2 名，Merner等人（2012）鉴定了富含甘氨酸结构域中高度保守残基的杂合 R216C 取代。在 900 个对照等位基因中的 1 个（0.1%）中发现了该突变。其中一名患者有该疾病的家族史，但家庭成员无法进行研究。该突变破坏了 CpG 位点，这可能通过甲基化的变化对基因表达产生表观遗传影响。由于 FUS 突变，ETM4 患者类淋巴母细胞的突变 FUS mRNA 总体表达明显低于来自 ALS 患者的细胞。此外，具有 R216C 突变的 ETM4 细胞在用翻译抑制剂嘌呤霉素处理后显示 FUS mRNA 表达显着增加。

.0008 肌萎缩侧索硬化 6 无额颞叶痴呆
FUS, ARG524TRP
在 3 名英国患者中，包括 2 名同胞，患有肌萎缩侧索硬化症（ALS6; 608030 ），Hewitt 等人（2010）在 FUS 基因的外显子 15 中发现了一个杂合的 1570A-T 颠换，导致 arg524 到 trp（R524W） 取代。在 293 名对照中未发现该突变。其中一名患者在 61 岁时出现运动神经元疾病的进行性肌萎缩变体，上肢发病。他的兄弟在 58 岁时出现了类似的疾病模式，但无法获得 DNA。第一名患者的尸检显示下运动神经元显着耗竭，胶质细胞质和核包涵体对 p62 染色（SQSTM1; 601530）。FUS染色主要存在于神经元和神经胶质细胞核中，部分下运动神经元胞质FUS强表达。患有 R524W 突变的兄弟姐妹患有典型的肢体发作性 ALS。

.0009 肌萎缩侧索硬化 6 无额颞叶痴呆
FUS, ARG495TER
在 3 名患有肌萎缩侧索硬化症（ALS6; 608030 ） 的德国家庭中，Waibel 等人（2010）鉴定了 FUS 基因外显子 14 中的杂合 1483C-T 转换，导致 arg495-to-ter（R495X） 替代预计会产生缺乏核定位序列的截短蛋白。发病年龄为 31 至 36 ，疾病快速进展导致 12 至 18 个月后死亡。所有患者均出现延髓体征和症状，主要表现为下运动体征。没有人患有痴呆症。

严等人（2010 年）确定了 ALS6 高加索家族中 R495X 突变的杂合性。有广泛的表型变异性：4 名突变携带者的发病年龄为 24 至 44 ，2 名突变携带者分别在 57 岁和 61 岁时未受影响。一名突变携带者在 14 岁时发病，尸检分析与 Fazio-Londe 病（ 211500 ） 一致。

博斯科等人（2010）报道了一个 5 代家族，其中 8 名受影响的成员患有由 R495X 突变引起的早发性 ALS，与 FUS 错义突变相比，这导致了相对严重的 ALS 临床表型。在 HEK-293 细胞和斑马鱼脊髓中，R495X FUS 的表达消除了 FUS C 末端推定的核定位信号，导致蛋白质在细胞质中的显着积累程度大于隐性（H517Q; 137070.0001 ） 和显性（R521G; 137070.0002） 错义突变体。为了响应培养物和体内的氧化应激或热休克条件，与 ALS 相关的 FUS 突变体（但不是野生型 FUS）组装成与其细胞质表达水平成比例的核周应激颗粒。作者提出了 FUS 突变和参与应激反应的细胞通路之间的潜在联系，这可能与 ALS 中运动神经元稳态的改变有关。

.0010 肌萎缩侧索硬化 6 伴有或不伴有额颞叶痴呆
FUS, GLY206SER
在一个韩国血统的肌萎缩侧索硬化症（ALS6; 608030 ） 家族中，Yan 等人（2010）确定了 FUS 基因外显子 6 中的杂合 616G-A 转换，导致 gly206-to-ser（G206S） 取代。先证者在 54 岁时患上 ALS，他的 2 个兄弟在 40 多岁时出现与额颞叶痴呆一致的行为问题。

.0011 震颤，遗传必需品，4
FUS、GLN290TER
在一个患有遗传性特发性震颤 4（ETM4; 614782 ）的大家庭中，Merner等人（2012）鉴定了 FUS 基因外显子 9 中的杂合 868C-T 转换，导致核输出信号基序中的 gln290-to-ter（Q290X） 取代。在所有被确定为“肯定”或“可能”受影响的患者中，该突变与疾病分离。然而，“可能”受影响的人中只有 54% 携带该突变，1 名未受影响的 24 岁个体也携带该突变。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 450 名对照或大型外显子组数据库中未发现。对患者淋巴母细胞的研究表明，突变的 mRNA 被无义介导的 mRNA 衰变降解，导致单倍体不足。由于 FUS 突变，ETM4 患者类淋巴母细胞的突变 FUS mRNA 总体表达明显低于来自 ALS6 患者的细胞。超过肌萎缩侧索硬化症发病年龄的患者均未出现这种疾病的迹象。

.0012 震颤，遗传必需品，4
FUS、PRO431LEU
在患有遗传性特发性震颤 4（ETM4; 614782 ）的患者中，Merner等人（2012）鉴定了 FUS 基因外显子 12 中的杂合 1292C-T 转换，导致锌指结构域中高度保守残基处的 pro431 到亮氨酸（P431L） 取代。该患者有该疾病的家族史，但无法提供家庭成员进行分析。在 450 名对照中未发现该突变。虽然突变发生在外显子12的最后一个核苷酸，但没有检测到剪接异常。由于 FUS 突变，ETM4 患者类淋巴母细胞的突变 FUS mRNA 总体表达明显低于来自 ALS6 患者的细胞。此外，在用翻译抑制剂嘌呤霉素处理后，具有 P431L 突变的 ETM4 细胞的 FUS mRNA 表达显着增加。