G蛋白偶联受体激酶4

G 蛋白偶联受体激酶是磷酸化 G 蛋白偶联受体蛋白的丝氨酸/苏氨酸激酶家族。GRK-磷酸化受体与抑制蛋白结合，通过阻止受体与 G 蛋白进一步偶联，从而导致受体从信号通路中功能性去除（Premont 等人，1996 年总结）。

▼ 克隆与表达

安布罗斯等人（1992）将外显子扩增技术应用于跨越 D4S127 基因座的重叠粘粒，在 4p16.3 上显示出与亨廷顿病（HD; 143100 ） 表型的强连锁不平衡。他们确定了一个编码蛋白激酶家族新成员的基因，该蛋白激酶可特异性磷酸化活化形式的 G 蛋白偶联受体。由于其位置和功能，该基因一度被认为是 HD 突变位点的候选者。

普雷蒙特等人（1996）确定 GPRK2L 或 GRK4 有 4 种亚型。全长蛋白质含有 5​​78 个氨基酸，而剪接变体编码的蛋白质分别含有 546、532 和 500 个氨基酸，因为分别没有外显子 2、外显子 15 和外显子 2 和 15。16 个人体组织的 Northern 印迹分析仅在睾丸中检测到 2.5-kb GPRK2L 转录物的高表达。

▼ 基因功能

Sallese 等人（1997）表明只有全长 GRK4 蛋白具有激酶活性，并且它与钙调蛋白相互作用并被钙调蛋白抑制（CALM1; 114180 ）。

▼ 基因结构

普雷蒙特等人（1996）确定 GPRK2L 基因包含 16 个外显子，跨度超过 75 kb。

▼ 测绘

通过粘粒分析，Ambrose 等人（1992）将 GPRK2L 基因定位到染色体 4p16.3。格罗森等人（1994）将匿名 G 蛋白偶联受体激酶的鼠同源物（以 Gprk1 为符号）对应到包括亨廷顿病同源物在内的连续连锁群中的 5 号染色体。

▼ 分子遗传学

GRK与遗传性和获得性高血压有关（ 145500 ），因为它们参与 G 蛋白偶联受体的脱敏，包括 D1 受体（ 126449 ）。GRK介导的脱敏作用部分是由受体的丝氨酸磷酸化引起的。来自遗传性高血压啮齿动物以及患有原发性高血压的人的肾近端小管中的基础丝氨酸磷酸化 D1 受体增加。因为 GRK4 表达有限，并且因为它的基因位点与高血压有关（Casari 等人，1995），Felder 等人（2002）试图确定 GRK4 是否在肾近端小管中表达，以及 GRK4 的遗传变异是否影响肾功能和血压。他们发现，在人类原发性高血压中，GRK4-γ 同种型的单核苷酸多态性（SNP） 增加了 GRK 活性，并导致 D1 受体在肾近端小管和转染的 G 蛋白/效应酶复合物中的丝氨酸磷酸化和解偶联。中国仓鼠卵巢细胞。此外，在转基因小鼠中表达 GRK4-γ 的 ala142-to-val（A142V） SNP，而不是野生型基因，会产生高血压并损害利尿剂和利尿剂，但不会损害 D1 样激动剂刺激的降压作用。