FYN 原癌基因，SRC 家族酪氨酸激酶

通过使用 YES1（ 164880 ）基因探针筛选基因组文库，Semba 等人（1986）确定了一个相关基因，他们称之为 SYN（src/yes 相关新基因）。Northern印迹分析显示2.8-kb SYN mRNA在各种细胞类型中表达。预测的 537 个氨基酸的 SYN 蛋白的酪氨酸激酶结构域与 YES1、FGR（ 164940 ）和鸡 SRC（ 190090 ）酪氨酸激酶癌基因的酪氨酸激酶结构域有 77% 到 80% 的相同。因此，Semba 等人（1986）得出结论，SYN 是酪氨酸激酶癌基因家族的新成员。

▼ 基因功能

PrPc 是朊病毒蛋白（Prp; 176640 ）的细胞非致病同种型，是一种在神经元中强烈表达的普遍存在的糖蛋白。Mouillet-Richard 等人（2000）使用小鼠 1C11 神经元分化模型通过抗体介导的交联寻找 PrPc 依赖性信号转导。1C11 克隆是一种稳定的神经外胚层祖细胞，其上皮形态缺乏神经元相关功能。诱导后，1C11 细胞形成神经样形态，可分化为血清素能或去甲肾上腺素能细胞。2 种分化途径之间的选择取决于所使用的诱导剂组。PrPc 与特异性抗体的连接诱导血清素能和去甲肾上腺素能细胞中酪氨酸激酶 FYN 的磷酸化水平显着降低。PrPc 与 FYN 的耦合取决于caveolin-1（ 601047 ）。Mouillet-Richard 等人（2000）建议网格蛋白（见118960）也可能有助于这种耦合。1C11 细胞系触发 PrPc 依赖性 FYN 激活的能力仅限于其完全分化的 5-羟色胺能或去甲肾上腺素能后代。此外，PrPc 的信号活动主要发生在神经突。Mouillet-Richard 等人（2000）提出 PrPc 可能是一种信号转导蛋白。

帕拉维奇尼等人（2002）指出 Lyn（ 165120 ）缺乏会损害一些肥大细胞功能，但脱粒和细胞因子的产生是完整的。另一方面，在 Gab2（ 606203 ）缺陷小鼠中，脱颗粒和细胞因子产生受损。使用免疫印迹分析，他们表明，尽管 Lyn在 Fcer1（参见 FCER1G； 147139 ）聚集后对 Syk（ 600085 ）激活和 Lat（ 602354 ）磷酸化至关重要，但 Lyn 和 Lat 对于 Gab2 磷酸化都不是必需的。RT-PCR 和免疫共沉淀分析表明肥大细胞中有丰富的 Fyn 表达并与 Gab2 相关。在缺乏 Fyn 的细胞中，Gab2 和 Akt 都没有（ 164730）被磷酸化。功能分析表明，Lyn -/- 肥大细胞表现出过度脱粒和增强的 PI3K（参见601232）活性和 Akt 磷酸化，而在 Fyn -/- 肥大细胞中，脱粒反应受到抑制。这种抑制与 PI3K 与 Gab2 的结合减少有关。帕拉维奇尼等人（2002）观察到脱粒反应孤立于 Fyn 缺陷肥大细胞中的 Fcer1 刺激，并且脱粒依赖于野生型和突变细胞系中的 PI3K。脱粒反应依赖于细胞内钙的升高，这种钙在缺乏 Lyn 的肥大细胞中受到抑制，但在缺乏 Fyn 的细胞中是完整的。由于钙非依赖性蛋白激酶 C δ 异构体（PRKCD; 176977 ）的活化和组成性磷酸化增加，Lyn -/- 细胞中进行了脱粒。帕拉维奇尼等人（2002）得出结论，Fyn 和 Lyn 启动的通路在晚期事件中分别在蛋白激酶 C 和钙水平上协同作用，以调节肥大细胞脱粒。

Chan 等人使用酵母 2-杂交、免疫印迹和结构分析（2003）表明 SAP 的 SH2 域（SH2D1A; 300490 ）以非规范方式与 FYN 的 SH3 域结合，并直接将 FYN 耦合到 SLAM（SLAMF1; 603492 ）。

神经生长因子-1（ 601614 ）通过促进轴突生长和寻路中的轴突引导在发育中的神经系统中发挥作用。刘等人（2004），李等人（2004）和任等人（2004 年）同时报道了神经生长因子-1 下游的复杂细胞内信号网络，涉及 DCC（120470）、粘着斑激酶（FAK；600758）和 FYN。在从大鼠大脑皮层培养的神经元中，Liu 等人（2004）发现神经生长因子-1诱导FAK和FYN的酪氨酸磷酸化，并且共免疫沉淀研究表明FAK和FYN与DCC直接相互作用。FYN 的抑制抑制了 FAK 磷酸化，而 FYN 突变体抑制了对神经生长因子的有吸引力的转向反应。缺乏 FAK 基因的神经元显示出减少的轴突生长和对神经生长因子的有吸引力的转向反应。在来自鸡和小鼠的培养神经元中，Li 等人（2004）发现神经生长因子增加了 DCC 和 FAK 的酪氨酸磷酸化。共免疫沉淀研究表明DCC直接与FAK和SRC相互作用形成复合物，FAK和SRC协同刺激SRC对DCC的磷酸化。李等人（2004）表明磷酸化的 DCC 作为激酶偶联受体起作用，FAK 和 SRC 在 DCC 下游作用于神经生长因子信号传导。任等人（2004）发现 FAK 磷酸化的抑制抑制了神经生长因子-1 诱导的轴突生长和引导。作者认为，FAK 也可能作为支架蛋白发挥作用，并在神经突生长和转动所必需的细胞骨架重组中发挥作用。

Panicker 等人使用纯化的重组蛋白（2019）表明人类 FYN 和 CD36（ 173510 ）介导了小胶质细胞中的 α-突触核蛋白（SNCA; 163890 ）摄取。免疫组织化学分析显示，在α-突触核蛋白过表达小鼠和帕金森病患者（PD；参见168601）的大脑中，小胶质细胞内的小胶质细胞增多和 FYN 表达和活化增加。小胶质细胞中 α-突触核蛋白的摄取诱导线粒体功能障碍和线粒体活性氧的产生。聚集的 α-突触核蛋白通过 PKC-δ（PRKCD; 176977 ）介导的 NF-kappa-B引发并激活 NLRP3（ 606416 ）炎性体（参见164011）激活，导致 IL1-β（IL1B1; 147720 ）和其他促炎细胞因子的产生减少。作者在 PD 小鼠模型中验证了体外发现，因为 Fyn 有助于体内小胶质细胞增生和小胶质细胞炎性体激活。

▼ 测绘

森巴等人（1986）通过分析体细胞杂种，将 SYN 基因分配给染色体 6。波佩斯库等人（1987）使用原位杂交将 FYN 基因定位到 6q21。博伊尔等人（1992）通过研究一组包含 6 号染色体不同片段的 13 个杂交细胞系，证实了 6q21 近端部分的归属。Justice等人使用单个种间回交（1990）证明了 Fyn 基因相对于小鼠 10 号染色体上其他基因的位置。

▼ 动物模型

格兰特等人（1992）发现 fyn 无效突变纯合子小鼠的长期增强和空间学习受损。八木等人（1993）通过将 lacZ 基因插入 fyn 基因产生了 fyn 缺陷小鼠。纯合突变小鼠出现正常。然而，来自纯合fyn突变父母的纯合fyn突变新生儿由于哺乳问题而死亡。当 fyn 突变母亲的乳腺被杂合子或野生型幼崽的哺乳激活时，突变新生儿正常哺乳。在纯合突变幼崽中，被认为与信息素感知有关的经修饰的嗅球肾小球复合体形状异常并缩小，海马细胞层呈波浪状。由于哺乳是由信息素介导的，八木等人（1993）推测哺乳问题可能是由于信息素敏感性的改变。八木等人（1993）注意到格兰特等人（1992）没有观察到 fyn 突变小鼠的哺乳缺陷。八木等人（1993）提出这可能是由于具有哺乳缺陷的小鼠在 fyn 中有插入突变，而Grant 等人（1992）正在研究具有无效等位基因的小鼠。

该隐等人（1995）研究了在 fyn 酪氨酸激酶基因中含有无效突变的小鼠的电点燃。电点燃是通过在几天内对大脑施加短暂的低强度电刺激来实现的，从而导致可能持续数月至数年的电发作焦点。fyn 突变体在点燃率方面表现出显着的延迟，尽管对点燃至关重要的现象（即放电后癫痫样的阈值持续时间和稳定性）是正常的。这向作者暗示 fyn 基因的功能是正常癫痫发生所必需的。

SYK 控制前 B 细胞发育，但不影响 NFKB 诱导。西条等人（2003）表明，Src 家族蛋白酪氨酸激酶（SFK） Blk（ 191305 ）、Fyn 和 Lyn 三重缺陷小鼠，而非单一缺陷或 Syk 缺陷小鼠，已损害 Nfkb 诱导和 B 细胞发育。Nfkb 诱导的损害可以通过蛋白激酶 C-λ（见176982）激活来克服。西条等人（2003）提出前 B 细胞受体信号传导中有 2 条孤立的途径，一种是 SFK 依赖性的，另一种是 SYK 依赖性的，它们对前 B 细胞的发育至关重要。