载脂蛋白C-III缺乏症

载脂蛋白C-III从肝脏中分泌出来，并在较小程度上由肠道分泌，它是含有高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白B（APOB; 107730）的脂蛋白颗粒的组成部分，会损害apoB-的分解代谢和肝吸收含有脂蛋白的脂质，似乎增强了HDL颗粒的分解代谢，增强了单核细胞与血管内皮细胞的粘附，并激活了炎症信号传导途径（Pollin等，2008）。

有关载脂蛋白的背景信息，请参阅APOA1（107680）。

细胞遗传学的位置：11q23.3
基因组坐标（GRCh38）：11：116,829,906-116,833,071

Gene-Phenotype Relationships

▼ 基因功能
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高甘油三酯血症是类维生素A疗法的代谢并发症。Vu-Dac等（1998）分析了类维生素A是否增加apoC-III的表达，apoC-III是血浆甘油三酸酯分解代谢的拮抗剂。在男性中，异维A酸治疗导致血浆apoC-III升高，但apoE浓度未升高。在人肝癌HepG2细胞中，类维生素A增加了apoC-III mRNA和蛋白质的产生。瞬时转染实验表明，类维生素A在转录水平上增加apoC-III表达。Vu-Dac等（1998）显示apoC-III是通过RXR作用的类维生素A的靶基因（参见180245）。类维生素A治疗后观察到的增加的apoC-III表达可能有助于高甘油三酯血症和动脉粥样硬化脂蛋白谱。

APOC3基因包含一个近端启动子和一个远端调节区，作为11q23上载脂蛋白簇的3个基因（APOC3，APOA1和APOA4（107690））的共同增强子（Zannis等，2001）。Coste和Rodriguez（2002）确定核受体REV-ERB-α（NR1D1; 602408）在人类肝细胞中转染并表达后，特异性抑制APOC3启动子活性。通过删除和定点诱变实验，他们表明REV-ERB-α与APOC3基因近端启动子中的一个元素结合，该元素也是ROR-α-1（600825）元素。他们为REV-ERB-α和ROR-α-1之间在调节APOC3启动子中的串扰提供了证据。

使用腺病毒介导的基因转移将叉头框蛋白O1A（FOXO1; 136533）cDNA 递送至培养的肝细胞和肠上皮细胞，Altomonte等（2004）证明FOXO1刺激了APOC3表达，并且这与FOXO1与APOC3启动子的结合有关。FOXO1结合位点的删除或突变消除了FOXO1介导的刺激和对胰岛素的APOC3反应（INS；176730）。表达组成型活性Foxo1等位基因的转基因小鼠表现出高甘油三酸酯血症。在糖尿病性NOD或db / db小鼠的肝脏中，Foxo1的表达失调，最终导致Foxo1的产量显着提高和核分布偏向。Altomonte等（2004年）提示在糖尿病高甘油三酯血症的发病机理中，FOXO1提供了胰岛素缺乏或抵抗与异常apoC-III产生之间的分子联系。

已知APOC3会抑制LPL（609708），尽管也有证据表明APOC3通过LLP依赖性机制增加血浆甘油三酯的水平。Gaudet等（2014年）施用了一种名为ISIS 304801的APOC3 mRNA抑制剂，用于治疗3例由于LPL缺乏和甘油三酯水平范围为1,406至2,083 mg / dl（15.9-23.5 mM / l）的家族性乳糜微粒血症综合征。服用研究药物13周后，血浆APOC3水平降低了71％至90％，甘油三酸酯水平降低了56％至86％。在研究期间，所有患者经治疗的甘油三酯水平均低于500 mg / dl（5.7 mM / l）。Gaudet等（2014年） 结论是，这些数据支持了APOC3作为LPL孤立的甘油三酸酯代谢途径的关键调节剂的作用。

使用生物信息学分析，胡等（2016）确定了APOC3的3引物UTR中microRNA-4271（MIR4271; 617176）的靶序列。在共转染的人类HEK293和HepG2细胞中，MIR4271下调了APOC3报告基因的表达。蛋白质印迹分析证实，MIR4271降低了APOC3蛋白含量。

▼ 测绘
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Karathanasis（1985）确定APOC3基因位于APOA1和APOA4基因之间的染色体11q23上的载脂蛋白基因簇中。

APOA1和APOC3基因的定位是“从脚到脚”，即APOA1的3个引物末端间隔约2.5 kb之后跟随着APOA1的3个引物末端（Karathanasis et al。，1983）。

▼ 细胞遗传学
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在某些患有过早的动脉粥样硬化的患者中，Karathanasis等人（1987）证明了DNA倒置包含APOA1和APOC3基因的3-prime末端的部分，包括这些基因之间的DNA区域。发现这种DNA倒置的断点位于APOA1基因的第四个外显子与APOC3基因的第一个内含子之间。因此，反转导致两个基因转录单位的相互融合。缺少具有正确的mRNA序列的转录本会导致这些患者血浆中两种载脂蛋白的缺乏，从而导致动脉粥样硬化。另请参见107680.0011。

▼ 分子遗传学
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APOC3缺陷

为了确定导致空腹甘油三酸酯和餐后甘油三酸酯饮食反应的遗传因素，Pollin等（2008年）对809位旧秩序阿米什人进行了一次高脂喂养干预和全基因组关联研究。他们发现在APOC3基因，R19X（外显子2中产生丧失功能的突变107720.0003），即加了标签由一个密切相关的单核苷酸多态性（SNP），rs10892151，在DSCAML1基因（的内含子611782）。参见HALP2（614028）。

廷普森等（2014年），外显子组测序项目TG和HDL工作组，美国国家心脏，肺和血液研究所（2014年）和Jorgensen等人（2014年）（2014年）确定了罕见的突变，这些突变会破坏与较低水平的血浆甘油三酸酯和apoC-III相关的APOC3功能；看到107720.0003 - 107720.0006。

SstI基因多态性与高甘油三酯血症的关联

在DNA研究中，表明APOA1基因（107680）和APOC3基因之间存在紧密的物理联系，Karathanasis等（1983年）还表明，这两个基因是“聚合转录”，并且Rees等人报道的多态性（1983）与高甘油三酸酯血症相关联可能是由于apoC-III mRNA的3-prime-noncoding区域中的单个碱基对取代。

Ferns等（1985年）在48位心肌梗死后患者中有10位（21％）发现了apoA-I / C-III基因簇的罕见等位基因变体（称为S2）。在47名对照受试者中，只有2名正常人存在，而甘油三酸酯异常者则没有（S2等位基因是一种DNA多态性，其特征是5.7和3.2 kb的SstI限制性片段，而常见的S1等位基因产生5.7和4.2 kb的片段。）在同一组患者中，Ferns等人（1985）发现在胰岛素基因附近的11p的高度多态性区域等位基因的分布没有差异。

亨德森等（1987年）发现在具有多种高脂血症表型的脂质临床患者中，定位于APOC3基因的SstI RFLP的患病率增加。

启动子多态性与高甘油三酯血症的关联

Dammerman等（1993）在患有III型高脂血症和严重高甘油三酯血症的受试者中检测到APOC3基因启动子中的5个DNA多态性。这些位点彼此之间以及与APOC3 3-prime非翻译区中的多态性SstI位点之间存在强连锁不平衡，该位点的存在（S2等位基因）已证明与高甘油三酯血症相关。单倍型为211的携带者患高甘油三酸酯血症的风险降低，所谓的222单倍型的携带者患高甘油三酸酯血症的风险增加。

APOC3基因的启动子包含-641和-455之间的5个单碱基对序列变异位点。Li等（1995）指出，将变体启动子与甘油三酯升高相关联的一种可能解释是，这些变化中的一个或多个增加了APOC3基因的转录活性，从而引起apoC-III水平的增加并诱导了高甘油三酯血症的发展。血浆apoC-III的过表达在转基因小鼠中引起高甘油三酯血症。在动物和培养的细胞中，APOC3基因在转录上被胰岛素下调。Li等（1995）研究发现，与野生型启动子不同，变异型启动子在对胰岛素治疗的反应中存在缺陷，在所有浓度的胰岛素中均具有组成型活性。胰岛素调节的丧失被对应到多态性位点-482C-T和-455T-C，这些位点属于先前确定的胰岛素反应元件。作者指出，胰岛素调节的丧失可能导致APOC3基因的过表达，并导致高甘油三酯血症的发展。变体启动子在普通人群中很常见，并且可能代表高甘油三酯血症发展的主要因素。

在年轻健康男性中进行口服葡萄糖耐量试验后，APOC3启动子的胰岛素反应性元件的变化与胰岛素和葡萄糖浓度有关。沃特沃思等（2003年）提出的证据表明，携带胰岛素反应性元素变体的罕见等位基因的男性干扰了葡萄糖的体内稳态和不利的脂质表型。他们在口服葡萄糖耐量试验中发现30分钟的非酯化脂肪酸值升高，并暗示这可能是富含甘油三酸酯的脂蛋白代谢与葡萄糖稳态之间重要的机械联系。

在2808名健康的中年男性中，Talmud等人（2002年）使用关联研究来检查APOA5（606368）变异体对血浆脂质的相对影响，与APOC3和APOA4变异（位于同一簇中）的影响相比。主要的甘油三酯升高等位基因由APOA5中的trp19（参见606368.0002）和APOC3中的-482T定义。作者得出的结论是，健康男性中APOA5的变异与甘油三酯的差异有关，而与APOC3无关，而APOA4与甘油三酸酯之间的关联反映了与这些位点的连锁不平衡。

启动子多态性与非酒精性脂肪肝的关系

有关APOC3基因变异与非酒精性脂肪肝疾病之间关联的讨论，请参阅NAFLD2（613387）。

▼ 动物模型
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为了确定狒狒是否像人类一样具有与脂质表型相关的特定单倍型，Wang等（2004年）使用11q23号染色体上载脂蛋白基因簇内的16个单倍型标记SNP对634个特征明确的狒狒进行基因分型，为此人类直系同源物在影响血浆HDL胆固醇和甘油三酸酯浓度方面具有公认的作用。对单个SNP以及单倍型的遗传分析表明，APOA5和APOC3变体分别与HDL胆固醇和甘油三酸酯浓度相关。作者得出结论，直系同源基因组间隔的孤立变异与两个物种的相似定量脂质性状相关，支持在高度受控的非人类灵长类动物模型中鉴定人类定量性状基因座基因的可能性。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
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.0001 APOLIPO蛋白C-III，非糖基化
APOC3，THR74ALA
Maeda等人在血清中含有异常大量的缺乏碳水化合物部分的apoC-III的受试者中（1987）发现克隆的APOC3基因包含一个单核苷酸取代（A到G），而不是正常的苏氨酸编码在位置74的丙氨酸。作为该氨基酸置换的结果，突变的apoC-III多肽未被糖基化。该突变还创建了一个新的AluI位点，该位点允许通过基因组DNA的Southern印迹来诊断变化。该家族最早由前田等人描述（1981），以常染色体显性谱系显示异常的载脂蛋白（称为载脂蛋白C-III-0）。载脂蛋白C-III的三种多态形式，分别称为载脂蛋白C-III-0，载脂蛋白C-III-1和载脂蛋白C-III-2，取决于唾液酸含量。前田等人的先证者（1981）是一名63岁的轻度高血压妇女，其极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白包含异常大量的载脂蛋白C-III-0。她的4个孩子中有2个继承了这种脂蛋白，没有临床症状。血脂水平正常。

.0002 APOLIPO蛋白C-III缺陷
APOC3，LYS58GLU
冯·埃卡德斯坦（von Eckardstein）等人在一个患有高α脂蛋白血症和apoC-III水平降低的家庭中（614028）（1991）通过在极低密度脂蛋白（VLDL）的等电聚焦（IEF）后存在其他条带，鉴定了载脂蛋白C-III变体的杂合载体。变异蛋白的结构分析显示，第58位（K58E）的赖氨酸变为谷氨酸。通过聚合酶链反应（PCR）扩增APOC3基因第4外显子，通过直接测序验证了潜在的A到G交换。对于性别匹配的对照者，两种变异携带者的HDL胆固醇和APOA1的血浆浓度高于第95个百分点。他们的apoC-III血浆浓度比2个未受影响的家庭成员和随机对照者的血浆浓度低30％至40％。

.0003 APOLIPO蛋白C-III缺陷
APOC3，ARG19TER（rs76353203）
Pollin等（2008年）发现5％的兰开斯特阿米什人是APOC3基因第2外显子无效突变的杂合子载体，该突变由核苷酸55处的C到T过渡组成，导致arg19到ter（R19X）取代。由于突变发生在蛋白质的信号肽中，因此可以预测，携带突变的等位基因完全不会产生apoC-III。携带者中非携带者中apoC-III的量为一半。与非携带者相比，突变携带者的空腹和餐后血清甘油三酯较低，HDL胆固醇水平较高，LDL胆固醇水平较低。通过冠状动脉钙化测量的亚临床动脉粥样硬化在携带者中比非携带者少见，这表明apoC-III终生缺乏（614028）具有心脏保护作用。

通过对欧洲或非洲血统的3,734个个体中18,666个基因的蛋白质编码区进行测序以搜索与血浆甘油三酸酯水平相关的基因，美国国家心脏，肺部和血液研究所外显子组测序项目的TG和HDL工作组（2014年） ）在APOC3基因中鉴定了2个R19X突变的携带者。他们的平均甘油三酸酯水平为45.5 mg / dl，平均HDL胆固醇水平为56.8 mg / dl，平均LDL胆固醇水平为152.5 mg / dl。

在75,725名研究参与者中，Jorgensen等人（2014年）确定了33个R19X突变的杂合子，发现它们的平均甘油三酸酯水平比非携带者低48％（p小于0.001）。

Saleheen等人在巴基斯坦发生心肌梗塞风险研究（PROMIS）的10503名成年参与者中（2017）确定了4名APOC3 R19X突变纯合的参与者。与非携带者相比，这些纯合子显示血浆apoC-III蛋白几乎不存在（-88.9％； p = 5 x 10（-23）），血浆甘油三酸酯浓度较低（-59.6％； p = 7 x 10（-4） ），较高的HDL胆固醇（+26.9 mg / dl; p = 3 x 10（-8））和类似水平的LDL胆固醇（p = 0.14）。Saleheen等（2017）与1个纯合R19X先证者，他的妻子和他的27个一级亲戚重新联系，以进行基因分型和生理检查。他们发现，先证者的妻子也是R19X突变的纯合子，导致所有9个孩子都是专性纯合子。在这个家庭中，他们以50g / m（2）的口服脂肪负荷挑战所有纯合子和非携带者，然后进行了连续6小时的血液测试。纯合子的餐后甘油三酯偏移显着降低（曲线下的甘油三酯面积在6小时内为468.3 mg / dl，而在6小时内为1,267.7 mg / dl； p = 1 x 10（-4））。这些数据表明，完全缺乏APOC3可以显着改善脂肪餐后血浆甘油三酯的清除率，并且与早期报道的APOC3预测功能丧失的杂合子减少餐后血脂一致。

.0004载脂蛋白C-III缺陷
APOC3，IVS2 + 1G-A（rs138326449）
通过对欧洲或非洲血统的3734个个体中18666个基因的蛋白质编码区进行测序以搜索与血浆甘油三酸酯水平相关的基因，美国国家心脏，肺和血液研究所外显子组测序项目的TG和HDL工作组（2014年） ）在APOC3基因IVS2 + 1G-A中鉴定出一个剪接位点突变，该突变与血浆甘油三酯水平降低和apoC-III水平降低有关（614028）。作者确定了10个IVS2 + 1G-A突变的杂合子载体。它们的平均甘油三酸酯水平为71.0 mg / dl，平均HDL胆固醇水平为59.6 mg / dl，平均LDL胆固醇水平为111.7 mg / dl。

在75,725名研究参与者中，Jorgensen等人（2014）确定了IVS2 + 1G-A变体的209个杂合子，发现它们的平均甘油三酸酯水平比非携带者低44％（p小于0.001）。

Timpson等人对来自2个具有深表型的英国人群的3,202个人进行了一项研究（2014年）发现APOC3基因rs138326449 A 中的一种罕见（在英国等位基因频率较低，约为0.25％）变体与血浆甘油三酸酯水平降低（每个次要等位基因1.43 SD，p = 8.0 x 10（-8 ））。SNP代表APOC3内含子2（IVS2 + 1G-A）+1位置的G到A过渡。廷普森等（2014）在来自北欧和南欧的5个额外样本中的12,831名参与者中重复了这一发现。

.0005载脂蛋白C-III缺陷
APOC3，IVS3 + 1G-T
通过对欧洲或非洲血统的3734个个体中18666个基因的蛋白质编码区进行测序以搜索与血浆甘油三酸酯水平相关的基因，美国国家心脏，肺和血液研究所外显子组测序项目的TG和HDL工作组（2014年） ）在APOC3基因的内含子3的+1位置上发现了一个由G到T的转变，这与血浆甘油三酯水平降低和apoC-III的循环水平降低有关（614028）。在该变体的5个杂合子携带者中，甘油三酸酯的平均水平为82.8 mg / dl，HDL胆固醇的平均水平为67.0 mg / dl，LDL胆固醇的平均水平为154.2 mg / dl。

.0006载脂蛋白C-III缺陷
APOC3，ALA43THR（rs147210663）
通过对欧洲或非洲血统的3734个个体中18666个基因的蛋白质编码区进行测序以搜索与血浆甘油三酸酯水平相关的基因，美国国家心脏，肺和血液研究所外显子组测序项目的TG和HDL工作组（2014年） ）在APOC3基因中发现了ala43-thr（A43T）替代，这与血浆甘油三酯水平降低和apoC-III的循环水平降低有关（614028）。在该变体杂合的12个个体中，甘油三酸酯的平均水平为79.0 mg / dl，HDL胆固醇的平均水平为64.5 mg / dl，LDL胆固醇的平均水平为110.4 mg / dl。

在75,725名研究参与者中，Jorgensen等人（2014年）确定了18个A43T突变携带者（c.127G-A），发现它们的平均甘油三酯水平比非携带者低47％（p小于0.001）。