SORSBY 眼底营养不良

Sorsby 眼底营养不良（SFD）是由染色体 22q12 上的 TIMP3 基因（ 188826 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Sorsby 眼底营养不良是一种常染色体显性遗传的视网膜营养不良，其特征是在 4 至 50 岁时由于黄斑病导致中心视力丧失，晚年时周边视力丧失（Wijesuriya 等人总结，1996）。

▼ 临床特征

索斯比等人（1949）描述了 5 个家族患有眼底营养不良，这些家族以显性谱系模式发生在几代人中。它在大约 40 岁时变得明显，开始为显示水肿、出血和渗出物的中央（黄斑）病变。多年来，出现萎缩并伴有色素沉着和外周扩张。脉络膜血管暴露出来并且看起来有些硬化。在发病后约 35 年内，整个眼底都受累。到这个阶段脉络膜血管消失，终末图片是广泛的脉络膜萎缩伴色素沉着。夜盲症在任何阶段都不是特征。作者认为该过程主要是脉络膜。卡尔姆斯和赛德堡（1976）在Sorsby 等人最初从英格兰报道的一个家庭之间建立了家谱联系（1949 年）和弗雷泽和华莱士（1971 年）从澳大利亚报道的一份。

Sandvig（1955）描述了 13 例中央脉络膜变性的 4 代家庭。Krill 和 Archer（1971）描述了患有弥漫性总脉络膜血管萎缩的母亲和 3 名儿童。

Forsius（1981）将这种情况称为视网膜和脉络膜的 Sorsby 出血性变性，他描述了一个具有教育意义的芬兰家庭，其中有 2 个受影响的人结婚，他们的 8 个孩子都受到影响。黄斑出血发生在 20 或 25 岁左右，但最严重的病例在 13 岁时发病。玻璃疣出现在中外周，外周变成白化病。

最初由Sorsby 等人描述的家庭的后续研究（1949）强调了家族间表型变异的发生，并提出了遗传异质性的可能性。在他的原始报告中，Sorsby 等人（1949）注意到双侧黄斑“出血和渗出物发展成矿化脉络膜萎缩并伴有大量色素增生”。他的一个家庭，Kempster 家族的受影响成员报告说，在视力丧失之前长达 25 年的夜视力进行性困难（Capon 等，1988 年），而 Carver 家族则难以适应环境的突然变化。环境光（Polkinghorne 等人，1989），而受影响的 Ewbanks 家族成员在视力丧失之前是无症状的（ Hoskin et al., 1981 ）。最后一个家庭中的受影响个体经历了由视网膜下黄斑新生血管形成引发的中心视力突然下降。相比之下，来自 Kempster 家族的 2 名患者表现出没有脉络膜新生血管（CNV）的萎缩性黄斑疾病，而 Carver 家族的患者主要表现出与脉络膜视网膜萎缩相关的疾病进展缓慢。

格利姆等人（2015）描述了 3 个具有 SFD 和 TIMP3 基因突变的不相关德国家庭。在 2 个家庭中，变形视和/或视力下降是大约在 60 岁左右出现的初始症状，而在第三个家庭中，出现的症状是大约在 30 岁左右出现的暗适应问题和视野缺损. 所有 3 个家族的眼表型包括玻璃疣样沉积物、快速进行性地理萎缩、CNV 和息肉状脉络膜血管病（PCV）。晚期疾病表现一致，广泛的脉络膜视网膜萎缩、纤维化和脉络膜变薄。CNV 或 PCV 患者对玻璃体内注射贝伐单抗（一种 VEGF 的竞争性抑制剂）治疗反应良好（见192240）。格利姆等人（2015）指出，3 名 TIMP3 突变的无症状年轻携带者在眼底镜检查和视网膜成像中其他方面正常，在后期吲哚菁绿血管造影（ICG-A）图像上显示出特征性的荧光降低。这种表型标志在疾病后期更为明显和广泛。作者建议，使用晚期 ICG-A 进行成像可能有助于早期识别有患 SFD 风险的个体。

Gliem 等人对来自 4 个不相关家庭的 16 名患有 SFD 和 TIMP3 突变的患者进行了一项研究（2015）在 7 名 60 多岁的患者中，有 5 名发现了网状假玻璃膜疣（RPD），而 3 名年轻患者中没有发现；6 名年龄在 70 岁或以上的患者有广泛的脉络膜视网膜萎缩、视网膜下纤维化或两者兼有，无法可靠检测 RPD。RPD在上象限中最丰富，而在中央凹区域幸免于难。RPD 呈淡黄色圆形至椭圆形（点亚型）或融合、蠕动（带状亚型）病变，有时形成不规则网络。RPD 对近红外（NIR）反射率低反射，在眼底自发荧光（FAF）成像中低荧光。它们在光谱域光学相干断层扫描中表现为视网膜下沉积物。其他病变，如外周假玻璃疣和软玻璃疣，较少出现。格利姆等人（2015）得出结论，RPD的存在是SFD患者的常见发现。他们指出，SFD 患者 RPD 的分布和表型与年龄相关性黄斑变性患者相似。格利姆等人（2015）提出 RPD 与 SFD 的关联与 RPD 的发病机制有关，涉及 Bruch 膜、Bruch 膜-视网膜色素上皮界面或两者。

▼ 遗传

Sorsby 等人报道的家庭中 SFD 的遗传模式（1949）与常染色体显性遗传一致。

有人提出存在 Sorsby 眼底营养不良（ 264420 ）的常染色体隐性遗传形式。在一个大型、高度近亲的芬兰家庭中，以前被认为患有早发性常染色体隐性 SFD（Forsius 等人，1982 年），Felbor 等人（1997）检测了 TIMP3 基因，并在 TIMP3 基因中发现了一个新的杂合 gly166-to-cys 突变（ 188826.0004）在所有受影响的个体中，并为该家族中 SFD 表型的常染色体显性遗传提供了强有力的证据。这些结果，连同对报告病例的严格审查，使得 SFD 中隐性遗传模式的存在值得怀疑。考虑到所有可用数据，他们认为 SFD 是一种遗传同质的、临床可变的、常染色体显性遗传疾病。

▼ 发病机制

Jacobson等人阐明了SFD中视觉丧失的机制（1995）证明夜盲症在疾病的早期阶段被维生素 A 逆转。关于病理生理学的线索来自对患有 SFD 的眼供体的视网膜的形态学研究，该研究显示在光感受器及其血液供应脉络膜之间插入了异常的含脂质沉积物（Capon 等，1989）。这种位于布鲁赫膜内并存在于整个视网膜的视网膜下沉积物被认为可能是营养物质扩散到感光细胞的障碍（Steinmetz 等人，1992 年））。随着 SFD 中 TIMP3 突变的发现，推测这些突变可能通过扰乱细胞外基质的堆积和分解之间的平衡而导致异常的视网膜下沉积。一个可检验的假设是，视网膜下沉积物充当了足够的维生素 A 进入光感受器的扩散屏障。Jacobson 等人在疾病早期阶段的患者中（1995）发现每天口服 50,000 IU/d 维生素 A 可使夜盲症消失。需要努力确定维生素 A 的最低有效剂量，因为长期使用高剂量会产生潜在的毒性。对疾病自然史的长期影响和治疗症状前杂合子的可能性都是需要研究的重要问题。

兰顿等人（2005）表达了一系列来自人视网膜色素上皮细胞的 SFD 突变体，包括 S181C（ 188826.0001 ）、S156C（ 188826.0003 ）和 E139X（ 188826.0005 ）。由分子间二硫键形成导致的周转抗性是所有检查的 SFD 突变体的共同特性，为在 SFD 患者眼睛中观察到的蛋白质沉积增加提供了可能的解释。相比之下，SFD 突变体抑制 MMP2（120360）细胞表面活化的能力各不相同，MMP2（ 120360 ）是一种有效的血管生成介质，从完全活跃到完全不活跃。兰顿等人（2005）得出的结论是，活性 TIMP3 的沉积增加，而不是金属蛋白酶抑制的失调，可能是 SFD 的主要起始事件。

▼ 测绘

在一个大型 SFD 家族中，Weber 等人（1994）证明了与 D22S275 和 D22S274 之间染色体 22q13-qter 上的标记的连锁。

▼ 分子遗传学

在 2 个 SFD 谱系中，Weber 等人（1994）根据 TIMP3 在 22q12.1-q13.2 的染色体位置及其在细胞外基质重塑中的关键生理作用，研究了 TIMP3 作为候选基因。他们在两个谱系的受影响成员中发现了 TIMP3 基因（ 188826.0001 - 188826.0002 ）的杂合点突变。这些突变预测了三级结构的破坏，从而预测了成熟蛋白质的功能特性。

在患有 SFD 的家庭的受影响成员中，Langton 等人（2000）鉴定了 TIMP3 基因中的杂合无义突变（ 188826.0005 ）。

▼ 异质性

阿亚加里等人（2000）描述了具有常染色体显性遗传性出血性黄斑变性的 4 代谱系。该表型与 SFD 的表型重叠，其特征是脉络膜毛细血管和视网膜色素上皮萎缩，Bruch 膜内层融合的含脂质物质异常积聚。几个家庭成员出现了复发性脉络膜新生血管膜，这也是在 SFD 中观察到的一个特征。作者回顾了当时所有 SFD 家系中报道的突变：文献中的所有家族都显示 TIMP3 基因突变，均涉及外显子 5 或内含子 4/外显子 5 连接处。尽管与 SFD 的表型相似，但这些作者研究的大家族通过连锁、单倍型或突变分析显示不涉及 TIMP3 基因。