角膜营养不良，FUCHS 内皮，1

Fuchs 角膜内皮营养不良 1（FECD1） 是由染色体 1p34 上的 COL8A2 基因（ 120252 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

Fuchs 角膜内皮营养不良（FECD） 是一种进行性双侧疾病，其特征是角膜上皮功能障碍，导致视力下降。据估计，美国 40 岁以上人群的 FECD 患病率约为 5%。FECD 患者的视力丧失是由于早期疾病时角膜内层不规则和晚期疾病时角膜水肿相关的角膜透明度丧失所致。FECD 的超微结构特征包括内皮细胞的损失和衰减，以及下层基底膜的增厚和赘生物。这些称为牙胶的赘肉是 FECD 的临床标志，并且随着疾病的进展变得越来越多。随着内皮层在角膜中央形成汇合的牙胶，Baratz 等人，2010 年）。

Fuchs 角膜内皮营养不良的遗传异质性

更常见的迟发性 FECD 是由染色体 20p13（FECD4; 613268） 上的SLC4A11 基因（ 610206 ） 和染色体 10p11.2（FECD6; 613270 ）上的 ZEB1 基因（ 189909 ） 中的突变引起的, 以及染色体 15q25（FECD8; 615523 ） 上的 AGBL1 基因（ 615496 ）。

已在染色体 13pter-q12.13（FECD2; 610158 ）、18q21.2-q21.32（FECD3; 613267 ）、5q33.1-q35.2（FECD5; 613269 ） 和9p（FECD7；613271 ）。

▼ 临床特征

Gottsch 等人（2005 年）重新研究了Magovern 等人报道的患有早发性 Fuchs 角膜内皮营养不良的家庭（1979 年）。他们指出，角膜牙胶小而圆，与内皮细胞中心相关，而常见 FECD 中的牙胶较大，尖峰，最初位于内皮细胞边缘。发现受影响的家庭成员在 COL8A2 基因（120252.0003）中有突变。受影响的家庭成员中有 3 岁的儿童。所有在 1979 年处于疾病早期阶段的人都发展为角膜失代偿，其中一些人接受了穿透性角膜移植术。Gottsch 等人（2005）注意到这种自然史与Biswas 等人报道的具有 COL8A2 基因（ 120252.0001 ）突变的早发家族非常吻合（2001）其中 FECD 在 21 至 48 岁的个体中被诊断出来，而 30 多岁和 40 多岁的人则处于该疾病的晚期阶段。Gottsch 等人重新研究了 FECD 亲属的年龄和疾病严重程度的概况（2005）表明疾病发作发生在婴儿期，而其他 62 个未发现 COL8A2 突变的家庭中 201 名家族性 FECD 患者的平均发病年龄估计为 50 岁。该疾病在 25 年内从早期发展到晚期，这一速度与更常见的迟发性 FECD 估计的速度相似。Gottsch 等人（2005）比较了他们早发性 FECD 亲属的性别分布与 62 个晚发性 FECD 家系的性别分布。早发型家系中的女性：男性比例约为 1:1，而晚发型家系中的比例为 2:1。

利斯科娃等人（2007）报道了一个 3 代英国家庭，其中 4 人患有 Fuchs 角膜内皮营养不良。一名 79 岁男子在 23 岁时被诊断出患有“内皮病变”；在 75 岁时，他接受了左穿透性角膜移植术、白内障摘除术和人工晶状体植入术。角膜组织学显示后弹力膜增厚，没有角膜牙釉质；然而，他的右眼中出现了牙胶。先证者 53 岁的女儿因双侧角膜水肿在 20 多岁时出现视力下降；她在 34 岁时接受了右侧穿透性移植，并在 41 岁时接受了左侧穿透性角膜移植术。她受影响的儿子在 9 岁时出现内皮变化，但在 18 岁时仍有 20/20 的视力。先证者的检查

赫克等人（2011 年）研究了 11 个在 FECD 角膜穿透性角膜移植术中切除的角膜、5 个因脉络膜黑色素瘤摘除的对照眼角膜和 20 个年龄匹配的对照角膜中的角膜细胞群是否不同。通过组织学，FECD（12,215（1394） 个细胞）中全层基质柱中的平均（SD） 细胞数少于对照角膜（15,628（710） 个细胞；p 小于 0.001）。具有 FECD 的角膜基质前 10%（682（274） 个细胞）中的平均（SD） 角膜细胞数少于使用组织学测量的对照角膜（1858（404） 个细胞；p 小于 0.001）和共聚焦显微镜（1481（397） 个细胞；p 小于 0.001）。赫克等人（2011）得出的结论是，角膜基质前部 10% 的角膜细胞减少了 54% 至 63%，这需要进行 FECD 穿透性角膜移植术。他们认为，角膜细胞丢失可能导致前部基质变化持续存在并降低内皮角膜移植术后的视力。

瓦克等人（2015 年）确定了 108 只眼睛（62 名受试者）和 71 只正常眼睛（38 名受试者）的前部和后部角膜波前高阶像差（HOA）。与对照组相比，中度和晚期 FECD 的总前角膜 HOA 增加。与对照组相比，轻度、中度和晚期 FECD 的总后角膜 HOA 增加。与对照组相比，所有严重程度的 FECD 的前部和后部角膜后向散射都更大。瓦克等人（2015）建议 FECD 中 HOA 的早期发作可能导致 HOA 的持续存在和内皮角膜移植术后不完全的视觉康复。

▼ 生化特征

王等人（2007 年）描述了从 FECD 角膜获得的后弹力层（DM）的组织病理学特征，并评估了 FECD 内皮和 DM 中晚期糖基化终产物（AGEs）及其受体（RAGEs）的存在。FECD 患者标本的组织病理学评估显示 DM 增厚和结节以及内皮细胞丢失。FECD DM 的 AGE、RAGE 和 galactin-3（AGE-R3） 免疫组化染色显示 DM 前部有大量 AGEs，RAGE 轻度阳性，AGE-R3 中度阳性。王等人（2007）得出结论，在 FECD 患者的 DM 和角膜内皮中存在 AGEs、RAGE 和 AGE-R3 支持了晚期糖基化终产物的积累、氧化应激和角膜内皮细胞凋亡在 FECD 发病机制中的联系。

阿齐兹等人（2011）比较了 FECD 和正常角膜内皮细胞（CEC） 对氧化应激的敏感性，并研究了氧化应激诱导的 FECD 影响内皮细胞凋亡的机制。永生化的正常和 FECD 人角膜内皮细胞系暴露于氧化应激。FECD CECs 比正常细胞更容易受到氧化 DNA 损伤和氧化应激诱导的细胞凋亡。Azizi 等人建议 FECD中转录因子 p53（ 191170 ） 的激活增加（2011）是 p53 介导易感 CEC 中的细胞死亡。阿齐兹等人（2011）得出结论，p53 在调节 FECD 中氧化应激诱导的细胞凋亡的复杂机制中起关键作用。

▼ 分子遗传学

比斯瓦斯等人（2001）对具有早发性 FECD 的 3 代家族进行了全基因组搜索，并在染色体 1p34.3-p32 上确定了一个 6 至 7 cM 的关键区域，其中包括 COL8A2（ 120252 ） 基因。COL8A2 编码一种短链胶原蛋白，它是内皮基底膜的组成部分，代表了一个强有力的候选基因。对其编码序列的分析确定了该家族蛋白质的三螺旋结构域内的gln455-to-lys 错义突变（Q455K；120252.0001 ）。其他患者的突变分析表明，在家族性和散发性 FECD 病例中，以及在后部多形性角膜营养不良（PPCD2; 609140 ） 的单个家族中存在进一步的错义替换）。作者认为 FECD 和 PPCD2 的潜在发病机制可能与 VIII 型胶原蛋白在影响神经嵴衍生的角膜内皮细胞终末分化中的作用受到干扰有关。

Magovern 等人报道的早发性 Fuchs 角膜内皮营养不良常染色体显性遗传亲属的受影响成员（1979），Gottsch 等人（2005）确定了 COL8A2 基因中一个新的点突变的杂合性，该突变导致 leu450 到 trp 氨基酸取代（L450W; 120252.0003 ）。

在患有 Fuchs 角膜内皮营养不良的 3 代英国家庭的受影响成员中，Liskova 等人（2007）确定了 COL8A2 基因中 L450W 突变的杂合性。

莫等人（2009）筛选了 25 名韩国 FECD 患者的 COL8A2 基因，其中包括来自 6 个早发疾病家系的 15 名患者和 10 名无关患者，并在所有家族性FECD患者以及在2例散发病例。在所有 6 个家系中都与疾病分离的突变在 73 名没有角膜疾病的韩国对照中未发现。来自 FECD 家庭的先证者在 3 岁或 40 岁时作出诊断。对 1 家突变阳性患者的裂隙灯检查显示，角膜后表面有角膜牙胶，具有早发疾病特征的粗糙和明显的图案。

▼ 种群遗传学

Minear 等人（2013）分析了 47 名 FECD 非洲裔美国先证者的 COL8A2、SLC4A11 和 ZEB1 基因，但未发现致病变异。作者得出结论，这些基因的变异似乎对非裔美国人的遗传风险或 FECD 没有显着影响。

▼ 动物模型

君等人（2012）研究了携带 Col8a2 Q455K 突变（ 120252.0001 ） 的纯合敲入 10 个月大的小鼠，并观察到与人类疾病惊人相似的特征，包括内皮细胞形态、细胞丢失和基底膜牙胶的进行性改变。超微结构分析显示主要作用是扩张的内质网（ER），表明内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR） 激活。免疫组织化学、蛋白质印迹、QT-PCR 和 TUNEL 分析支持突变角膜内皮中的 UPR 激活和 UPR 相关的细胞凋亡。君等人（2012）得出结论，COL8A2 中的 Q455K 突变通过涉及 UPR 和 UPR 相关细胞凋亡的机制导致 FECD。

孟等人（2013）产生了 Col8a2 L450W 突变（ 120252.0003 ） 纯合子敲入小鼠，并观察到比Jun 等人报道的纯合 Q455K 小鼠更温和的角膜内皮表型（2012）；然而，这两种突变体都表现出 FECD 的特征，包括内皮细胞数量减少、牙胶的存在、细胞大小的变化以及与正常六边形形状的偏差。此外，两种突变体都表现出UPR的上调，这可以通过扩张的粗糙ER和UPR相关基因和蛋白质的上调来证明。来自 L450W 和 Q455K 突变小鼠的角膜内皮细胞在 40 周时的 RT-PCR 显示自噬标记 Dram1 上调 2.1 倍和 5.2 倍（ 610776）， 分别。与尸检对照相比，未知基因型的人 FECD 内皮的 RT-PCR 显示 DRAM1 上调 10.4 倍。孟等人（2013）提出改变的自噬在 FECD 中起作用。