额鼻发育不良 1

额鼻发育不良 1（FND1），也称为frontorhiny，是由染色体 1p13 上类似 aristaless 的同源框 3 基因（ALX3；606014 ）中的纯合突变引起的。

▼ 说明

Sedano 等人创造了术语“额鼻发育不良”（1970）描述了一系列仅限于面部和头部的发现。该障碍被定义为以下两种或多种：（1）真正的眼距过远；（2）鼻根变宽；（3）影响鼻子和/或上唇和上颚的正中面裂；（4）单侧或双侧鼻翼裂开；（5）鼻尖发育不全；（6）前颅双歧隐匿（见168500）；（7） V 形或寡妇峰额发际线（Sedano 和 Gorlin，1988 年）。大多数报告的病例是散发的，但也有少数家族病例报告。

特威格等人（2009）将额鼻畸形（FNM）描述为“非常异质的一组疾病”并总结了临床特征。

另见肢端额鼻发育不良（AFND; 603671 ）、额面鼻发育不良（ FFND ; 229400）、眼耳额鼻综合征（OAFNS; 601452 ）、顶额额鼻骨发育不良综合征（ 201180、239710 ）和颅额鼻综合征（ 30411 ）

额鼻发育不良的遗传异质性

Frontonasal dysplasia-2（FND2; 613451 ）是由染色体 11p11 上的 ALX4 基因（ 605420 ）突变引起的。Frontonasal dysplasia-3（FND3; 613456 ）是由染色体 12q21 上的 ALX1 基因（ 601527 ）突变引起的。

▼ 临床特征

特威格等人（2009）描述了一种特殊形式的额鼻发育不良，他们称之为额鼻炎，其特征是具有明显的面部外观，具有远距症、宽鼻梁、短鼻脊、张开的鼻骨与双歧鼻尖、宽大的鼻小柱附着在鼻翼上方的面部，宽分开的狭缝状鼻孔，人中长，双侧肿胀明显，上唇和肺泡有中线切迹。少数个体中存在的其他复发特征包括上眼睑下垂和颅面结构的中线皮样囊肿。特威格等人（2009）将他们的分析扩展到Lees 等人报告的同胞（2007），兄弟姐妹，近亲的后代，患有上睑下垂、眼距过远、长睫毛、双歧鼻子、上翘的鼻孔、非常宽的鼻小柱、经组织学证实的鼻内皮样和人中软组织肿胀。一个同胞也有中线唇裂和前额脂肪瘤，MRI 显示后部胼胝体脂肪瘤。另一个同胞有后耳孔变窄和传导性听力损失。尽管两个同胞的头骨形状都不正常，但Lees 等人（2007）认为同胞有颅鼻症（ 123050 ）。特威格等人（2009）不同意这种分类，理由是面部形态的差异、没有颅缝早闭和常染色体隐性遗传。特威格等人（2009）还建议先证者在Toriello 等人的报告中（1985）（见164000 ）可能有前鼻炎。

FND 的一般颅面特征

额鼻发育不良的颅面特征包括前颅裂、眼距过远、口面裂、鼻翼切口或裂开（Sedano 等，1970）。

Moreno Fuenmayor（1980）报道了一个近亲的委内瑞拉家庭，其中 3 名成员患有额鼻发育不良。该谱系的其他 15 名成员患有远距症和/或双歧鼻。

弗里堡等人（1993）观察了来自巴哈马的一个黑人家庭，其中母亲、她的 2 个儿子和她的兄弟有不同程度的额鼻发育不良表现。这位母亲的表情非常温和，但她的兄弟和两个儿子受到的影响更为严重。受影响的兄弟和母亲的兄弟姐妹的其他 4 名成员（2 名女性和 2 名男性）患有轴后多指畸形。作者认为轴后多指畸形是在该家族中分离的一个孤立的常染色体显性遗传特征，因为该特征是一种常见的孤立发现，并且经常在没有 FND 的患者的亲属中看到。此外，受影响的家庭成员中没有任何身体其他部位出现任何畸形。母亲的瞳距仅略有增加，鼻子宽鼻尖宽，中切牙分离。她双侧切除了多余的手指。母亲的弟弟的鼻尖有一个短鼻小柱。其中一个儿子受到轻微影响，另一个受到严重影响。

FND的相关特征

德摩尔等人（1987）报道了 3 名与法洛四联症相关的额鼻发育不良儿童。所有人都有真正的远距和正中鼻沟，没有鼻尖。没有人有精神缺陷。提出了多因素继承。

Meinecke 和 Blunck（1989）描述了一个与先天性心脏缺陷相关的额鼻发育不良病例，并指出与De Moor 等人报道的患者相似（1987 年）。

利斯等人（1998）描述了 3 名男性和 3 名女性患有眼距过远、中线面裂、蝶筛脑膨出、胼胝体发育不全、视盘异常（视乳头周围葡萄肿、视盘发育不全、视交叉缺失和牵牛花盘异常）和垂体功能障碍（生长激素缺乏、甲状腺功能减退、尿崩症和肾上腺功能减退）。Leitch 和 Winter（1996）以前曾描述过其中一只雄性。利斯等人（1998）提出这些患者代表了一个独特的实体，它位于额鼻发育不良综合征的范围内。

内文等人（1999）描述了一个 2 岁的女孩，患有前颅骨双歧，膝部和胼胝体前部脂肪瘤，以及眼距过远。母亲在出生时有过由筛板缺陷引起的“滴鼻”病史。这需要在 5.5 岁时进行手术。在 31 岁时，母亲的唯一临床体征是寡妇峰、轻度远距、左鼻孔略小于右鼻孔。

洛佩斯等人（2004）描述了一名 15 个月大的女孩，她患有额鼻发育不良、额鼻血管瘤、视盘异常（椒盐视网膜、巨乳突和虹膜粘连）、听力丧失、上肢和下肢淋巴水肿、神经元迁移错误和轻度神经精神运动延迟。洛佩斯等人（2004 年）建议这个孩子患有以前未被识别的综合征。

Guion-Almeida 和 Richieri-Costa（2009）描述了 10 名巴西男性患者，他们患有额鼻发育不良、唇裂/腭裂、智力迟钝、缺乏语言习得和中线中枢神经系统异常，主要是胼胝体发育不全、大脑半球大囊肿、脑回异常，偶见神经元异位。Guion-Almeida 和 Richieri-Costa（2009）提出，这些患者代表了一种新发现的、原因不明的复发模式综合征，该综合征以前归入额鼻发育不良。

吴等人（2007）回顾了 104 例 FND 病例，将 FND 患者分为除孤立性 FND 外的 7 个不同表型亚型，并为各类别病例提供参考。

▼ 遗传

Twigg 等人报道的 FND1 患者（2009）表现出常染色体隐性遗传。

Gonzales-Ramos（1981）回顾了相当多的案例，都是零星的。他描述了一名患有严重额鼻发育不良的妇女的病例，她的 7 个孩子都正常。他总结说，显性遗传的报道（例如，Friede，1954）可能代表了格雷格综合征（145400）。

Moreno Fuenmayor（1980）报道的近交系提出了常染色体隐性遗传。

Fryburg 等人报道的家庭研究结果（1993）与常染色体或 X 连锁显性遗传一致。

穆罕默德等人（2004）报道了 5 对同性双胞胎，其中只有一个双胞胎患有额鼻发育不良。接合性测试在所有 5 组双胞胎中建立了单合性，概率大于 99:1。穆罕默德等人（2004 年）得出结论，观察到的畸形起源于非遗传，并且通过外推，提出大多数额鼻发育不良的单胎病例也源于早期发育的真正错误，并且隐匿的同卵双胞胎可能是一个易感因素。

▼ 细胞遗传学

Stevens 和 Qumsiyeh（1995）描述了一个 4 岁男孩，他患有典型的额鼻骨发育不全和明显平衡的从头易位，涉及染色体 3、7 和 11，总共有 4 个断点。这个孩子有一个寡妇峰，明显的远距，没有鼻尖，鼻孔分开很远。他还患有房间隔缺损、小阴茎、小睾丸、马蹄内翻、脊柱侧凸、C2-4 椎骨阻滞和 MRI 上的脑结构异常。Stevens 和 Qumsiyeh（1995）提出，寻找导致这种疾病的基因应该集中在 4 个染色体条带上：3q23、3q27、7q21 和 11q21。

▼ 发病机制

布鲁格曼等人（2010 年）表明，由于截断颅神经嵴细胞上的初级纤毛引起的过度 Hedgehog 活动会导致远距和额鼻发育不良。鞭毛内转运蛋白 Kif3a（ 604683 ）的消除导致面部间充质过度 Hedgehog 反应，伴随着 Gli1（ 165220 ）、Ptch1（ 601309 ）和 Shh（ 600725 ）的更广泛表达域，以及 Gli3（600725）的表达域减少。165240）。更广泛的 Gli1 表达域对应于 Kif3a 条件性敲除的面部突起中神经嵴细胞增殖增强的区域。缺乏初级纤毛的鸟类 Talpid 胚胎表现出相似的分子变化和相似的面部表型。布鲁格曼等人（2010）假设面部中线的严重变窄和面部中线的过度扩张都可能归因于 Hedgehog 通路活动的中断。

▼ 分子遗传学

假设隐性遗传，Twigg 等人（2009）将 3 个具有frontorhiny 的家族的基因座定位到1 号染色体，并在7 个受影响的家族中鉴定出ALX3 基因（606014.0001 - 606014.0007）中的7 个不同的纯合突变。Lees 等人报道了其中一个家庭（2007 年）。突变包括保守同源域内关键位置的错义替换以及无义、移码和剪接位点突变，所有这些都预示着严重或完全丧失功能。特威格等人（2009）证实这些患者的 ALX1（ 601527 ）或 ALX4（ 605420 ）基因没有突变。