弗雷泽综合症

Frasier 综合征是由染色体 11p13 上的 WT1 基因（ 607102 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

Frasier 综合征是一种由假两性畸形和进行性肾小球病定义的罕见疾病（Frasier 等人，1964 年；Haning 等人，1985 年；Kinberg 等人，1987 年）。患者表现出正常的女性外生殖器、条纹性腺和 XY 核型，并且经常发展为性腺母细胞瘤（Blanchet 等，1977）。肾小球症状包括儿童蛋白尿和肾病综合征，其特征是非特异性局灶性和节段性肾小球硬化，在青春期或成年早期进展为终末期肾功能衰竭。肾母细胞瘤不是常见的特征（Barbaux 等，1997）。

▼ 临床特征

穆尔蒂等人（1987）表明，一些报告为 Denys-Drash 综合征（ 194080 ）病例的患者实际上患有不同的疾病，他们建议将其命名为 Frasier 综合征（ Frasier et al., 1964 ）。穆尔蒂等人（1987）讨论了 6 名先前报道的患有条纹性腺、假两性畸形和肾功能衰竭的患者。在一些患者中，只有在评估原发性闭经期间成功进行肾移植后才能确定诊断。6 名患者中有 5 名注意到由条纹性腺引起的性腺母细胞瘤。

巴博克斯等人（1997）描述了 3 名无关的弗雷泽综合征患者。所有 3 人在 2 至 6 岁之间出现持续性蛋白尿，随后在 9 至 35 岁之间发展为终末期肾功能衰竭的肾病综合征。在肾功能不全发作前进行的肾活检显示 1 名患者的非特异性肾小球变化很小，另外 2 名患者有局灶性和节段性肾小球硬化。所有 3 例患者均成功进行了肾移植，没有肾病综合征复发。对这 3 名具有正常女性表型的女性进行的原发性闭经评估导致诊断为 46,XY 性腺发育不全。3 名患者中有一名患了性腺母细胞瘤，她在 19 岁时被诊断出；手术治疗后未见复发。

梅洛等人（2002 年）报告了一名被诊断患有 Frasier 综合征的患者，该患者具有 Denys-Drash 综合征的外生殖器特征。他们认为这两种综合征不是不同的疾病，但可能代表由 WT1 基因改变引起的一系列疾病的两端。

▼ 分子遗传学

因为Pelletier 等人在 10 名不相关的 Denys-Drash 综合征患者中发现了 WT1 基因外显子 8 或 9 的突变（1991），Poulat 等人（1993）筛选了 Frasier 综合征患者的 WT1 外显子 1 到 10，但未发现突变。因为他们通过单链构象多态性（SSCP）分析筛选突变，这种方法仅检测到估计 80% 的点突变，因此并未完全排除基因中其他地方发生突变的可能性。

伯塔等人（1992）在 2 名 XY 性腺发育不全和慢性肾功能衰竭的女孩中发现 Y 染色体的性别决定区域没有大的缺失或 SRY 基因（ 480000 ）的突变。

在 3 名 Frasier 综合征患者中，Barbaux 等人（1997）鉴定了 WT1 基因（ 607102.0018 ; 607102.0019 ）内含子 9 的供体剪接位点的突变，预计会丢失所谓的 +KTS 同种型。通常，内含子 9 中的可变剪接位点允许在 WT1 蛋白的第三和第四锌指之间添加 3 个氨基酸（KTS）。3例患者均为男性假两性畸形，肾病综合征进展至终末期肾功能衰竭，46，XY性腺发育不全。在肾功能不全发作前进行的肾活检显示 1 名患者的非特异性肾小球变化很小，另外 2 名患者有局灶性和节段性肾小球硬化。1 名患者在 19 岁时被诊断出性腺母细胞瘤。

巴博克斯等人（1997）建议该患者报告患有 Denys-Drash 综合征和 WT1 基因（ 607102.0009 ）内含子 5 的突变实际上患有 Frasier 综合征。

克拉姆特等人（1998）表明导致弗雷泽综合征的 WT1 突变不会产生突变蛋白。相反，该突变导致蛋白质的 2 个剪接异构体的比例发生变化，即具有和不具有额外 3 个氨基酸（KTS）的那些。在 Denys-Drash 综合征中，肿瘤风险远大于 Frasier 综合征。显性阴性突变等位基因有缺陷，第二个等位基因的丢失（根据 2-hit 模型）可能是肿瘤形成的重要步骤。相比之下，Frasier 患者有 1 个正常的 WT1 拷贝和 1 个只能产生较短同种型的拷贝。因此等位基因丢失将导致细胞不能产生 WT1 的 +KTS 同种型，但仍具有大量的 -KTS 同种型。在这方面，有趣的是，G401 Wilms 肿瘤细胞系在裸鼠中的致瘤性可以被 +KTS 和 -KTS 同种型抑制到相同程度。性腺母细胞瘤在 Frasier 患者中很常见。

梅洛等人（2002）报道了一名患有弗雷泽综合征的 19 岁男性，他有 IVS9+4C-T 突变（ 607102.0018 ），这预示着剪接位点利用率的变化。他有一个不寻常的表型。WT1 转录分析显示正常阳性/阴性 KTS 异构体比率的逆转，证实了 FS 的诊断。作者得出结论，该患者具有 Denys-Drash 综合征的外生殖器特征，这表明这两种综合征不是不同的疾病，但可能代表由 WT1 基因改变引起的一系列疾病的两端。

▼ 动物模型

Bradford 等人使用免疫荧光分析（2009）发现在 XY Wt1（+KTS）-null 小鼠性腺中每个细胞的 Sry（ 480000 ）蛋白水平显着降低。表达 Sry 的细胞数量也减少，这与交配后 11.5 天体腔上皮及其附近的细胞增殖减少相关。在 XX Wt1（+KTS）-null 性腺中没有观察到体细胞数量的减少，表明 Wt1 对细胞增殖的影响是由 Sry 介导的。如 Sox9（ 608160 ）和 Fgf9（ 600921 ）的丢失所示，支持细胞分化在 XY Wt1（+KTS）-null 小鼠性腺中被阻断）表达，但在离体性腺培养物中添加重组 Fgf9 可挽救突变表型，如支持细胞特异性标志物抗苗勒管激素（AMH; 600957 ）的诱导所示。作者认为，WT1（+KTS）可能参与 SRY 表达的细胞自主调节，进而通过 FGF9 影响细胞增殖和支持细胞分化。因此，Wt1（+KTS）-null 小鼠和 Frasier 综合征患者的性别逆转可能是由于支持细胞未能完全分化并达到足够数量来指导睾丸发育。