精神发育迟滞，FRA12A 型

FRA12A 类型的智力迟钝是由染色体 12q13 上 DIP2B 基因（611379）的5 素非翻译区中的杂合子扩展 CGG 重复序列引起的，因此在此条目中使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

FRA12A 是易断裂的叶酸敏感染色体易碎位点。FRA12A 没有观察到一致的表型，它可以在没有表型影响的情况下遗传（Berg 等人，2000）。然而，已经在有超过 40% 的细胞表达 FRA12A 的患者中描述了伴有或不伴有其他异常的智力迟钝（Winnepenninckx 等人，2007 年）。

▼ 临床特征

吉罗等人（1976 年）在一名精神发育迟缓和多发性先天性异常的男性患者中发现了 12q13 号染色体的染色体断裂点。一名患有 12q13 脆弱部位的未受影响的妇女有一个婴儿患有致命的关节弯曲，但婴儿没有 12q13 脆弱部位，导致表型关联未确定。

Sutherland 和 Hinton（1981）报道了一个家庭，其中 6 个人跨越 3 代，在染色体 12q13 上有一个脆弱的位点。淋巴细胞培养中的叶酸和胸苷抑制了脆弱部位。虽然单纯性大疱性表皮松解症（ 131900 ） 在该家族中也存在分离，但作者得出结论认为这可能是巧合，因为至少有 3 人患有一种或另一种疾病，但不是两者兼而有之。

Smeets 等人（1985）报道了一名 15 岁的男孩，他在 40% 的干骺端外周淋巴细胞中检测到 12q13 处的脆弱部位与智力低下有关。他也有癫痫发作和行为问题。未受影响的母亲和姐妹表现出相同的染色体脆弱性，分别为 26% 和 22%。库马尔等人（1986）报道了一个家族，其中 3 名女性偶然发现可遗传的脆弱 12q13，其细胞水平为 20% 至 30%。

伯格等人（2000）报道了一名 11 岁女孩患有智力低下、肺动脉狭窄和大疱性鱼鳞状红皮病（BIE; 113800 ），40% 的淋巴细胞与脆弱的 12q13 相关。她未受影响的母亲和外祖母分别有 20% 和 2%。在回顾文献中关于脆弱 12q13 的报告时，Berg 等人（2000）得出结论，具有超过 40% 的细胞显示脆弱部位的个体有精神障碍，而脆弱 12q13 水平较低的个体可能不受影响，这表明存在剂量现象。

▼ 分子遗传学

Winnepenninckx 等人对来自 16 个已发表家族的 41 名个体的 FRA12A 细胞遗传学表达进行了概述（2007）得出结论，这种罕见的叶酸敏感脆弱部位的高水平细胞遗传学表达与智力低下显着相关。患者包括Smeets 等人报道的患者（1985）和伯格等人（2000 年）。在 FRA12A 患者中，作者在 DIP2B 基因（ 611379.0001 ）的 5 素非翻译区中发现了一个延长的多态 CGG 重复序列，该序列编码具有 DMAP1（ 605077 ） 的蛋白质） 结合域，表明在 DNA 甲基化机制中的作用。DIP2B mRNA 水平在 2 名患有精神发育迟滞的 FRA12A 受试者中减半，其中重复扩增被甲基化。在 2 名没有智力迟钝但具有扩大和甲基化重复的个体中，DIP2B 表达降低到对照中观察到的值的大约三分之二。未甲基化 CGG 重复扩增的携带者显示 DIP2B mRNA 水平增加，这表明重复延伸增加了基因表达，如先前对脆性 X染色体连锁震颤/共济失调综合征所描述的（ 300623 ）。数据表明，大脑表达基因 DIP2B 的缺乏可能介导与 FRA12A 相关的神经认知问题。