染色体 16p12.1 缺失综合征，520-KB

有几种表型与 16 号染色体的着丝粒周围区域的变异相关：参见 16p12.2-p11.2 缺失综合征（ 613604 ）；参见611913，了解与自闭症相关的 16p11.2 处的缺失或重复（AUTS14）；参见613444，16p11.2 处的 220-kb 缺失与孤立的严重早发性肥胖和发育迟缓的肥胖相关。

▼ 临床特征

吉里拉詹等人（2010）确定了 42 名患有发育迟缓、颅面畸形和先天性心脏缺陷的先证者，这些先证者携带染色体 16p12.1 的复发性 520-kb 杂合微缺失。对现有医疗记录的评估表明，大多数先证者有发育迟缓和学习障碍。所有 15 名年龄超过 12 个月的人都有言语延迟。23 例中有 22 例出现颅面和骨骼异常，22 例中有 9 例出现生长迟缓，20 例中有 7 例出现小头畸形。21 例中有 7 例患有先天性心脏病，其中 4 例患有左心发育不全综合征。22 例中有 8 例出现癫痫发作，21 例中有 10 例出现肌张力减退。16 名受影响儿童中的 9 名也记录了精神和行为异常。

▼ 分子遗传学

通过全基因组荟萃分析，Girirajan 等人（2010）发现染色体 16p12.1 的复发性 520-kb 杂合微缺失与儿童发育迟缓或智力障碍的易感性相关，包括精神分裂症（ 181500 ）。在 11,873 例中的 20 例中检测到微缺失，而在 8,540 例对照中为 2 例（p = 0.0009；OR，7.2），并且该发现在第二组 9,254 例中的 22 例中与 6,299 例中的 6 例（p = 0.028；或者，2.5）。组合集的结果产生了高度显着的关联（p = 1.18 x 10（-4）；或，3.7）。Girirajan等人使用高密度和基于靶向阵列的比较基因组杂交（CGH）对 16p12.1 的复发性微缺失进行了比较（2010）将 37 个个体的断点对应到 2 个大的节段重复块，其中一个 68-kb 的重复子与其在远端断点区域的旁系同源物直接定向。这种复制子易发生导致微缺失的非等位基因同源重组（NAHR）事件。断点的边界无法细化到 100 kb 以下。大多数缺失是遗传的（23 例中的 22 例），与非携带者父母相比，携带者父母更有可能表现出神经精神表型（p = 0.037；OR，6.0）。此外，与对照组（471 名中的 21 名，4.4%；p = 5.7 x 10（-5））相比，受影响的先证者更有可能携带额外的大拷贝数变异（42 名中的 10 名，24%），并且具有 2 个基因组异常的个体的临床特征与具有 1 个微缺失的个体不同和/或更严重。吉里拉詹等人（2010）表示，他们的数据支持 2-hit 模型，其中 16p12.1 微缺失倾向于将神经精神表型作为单一事件，并加剧与其他大缺失或重复相关的神经发育表型。尽管存在可变的表型表达性，但该模型通常适用于神经精神疾病。

吉里拉詹等人（2012）使用阵列比较基因组杂交分析了 2,312 名已知携带与智力残疾和先天性异常相关的拷贝数变异的儿童的基因组。在受影响的儿童中，10.1% 除了原发性遗传病变外，还携带第二个大拷贝数变异。吉里拉詹等人（2012）确定了 7 种基因组疾病，每一种都由特定的拷贝数变异定义，其中受影响的儿童比对照组更可能携带多个拷贝数变异。其中包括 16p12.1 缺失、16p11.2 重复（ 614671 ）和 15q11.2 缺失（ 608636）。他们发现，根据拷贝数变异的总数以及变异是遗传的还是从头的，可以将综合征与具有极端表型异质性的疾病区分开来。携带 2 个临床意义未知的大拷贝数变异的儿童发生发育迟缓的可能性是对照组的 8 倍（优势比，8.16；95% 置信区间，5.33 至 13.07；P = 2.11 x 10（-38））。在受影响的儿童中，遗传拷贝数变异倾向于与第二位点大拷贝数变异同时发生（Spearman 相关系数，0.66；P 小于 0.001）。男孩比女孩更可能患有表型异质性障碍（P 小于 0.001），母亲比父亲更有可能将第二位点拷贝数变异传递给后代（P = 0.02）。吉里拉詹等人（2012 年）得出结论，多个大拷贝数变异，包括那些具有未知致病意义的变异，复合导致严重的临床表现，并且次要拷贝数变异优先从母体携带者遗传。

▼ 进化

安托纳奇等人（2010）对 16p12.1 染色体上与神经认知疾病相关的 1 个区域进行了详细分析，并确定了人类参考组装中最大的结构不一致之一。各种基因组分析表明，对于 16p12.1 上的 1.1-Mb 区域，所有被检查的人类相对于参考基因组都是纯合倒置的。安托纳奇等人（2010）确定这种装配差异源于 2 种常见的结构配置，全球频率分别为 17.6%（S1）和 82.4%（S2）。这种多态性源于节段重复的快速整合，在过去 1000 万年中促成了人类谱系中的 2 次局部倒置。这 2 种人类单倍型在 S2 中存在 333 kb 的额外重复序列，但在 S1 中没有。值得注意的是，Antonacci 等人（2010）表明 S2 配置具有直接定向的重复，特别是使该染色体易于发生与疾病相关的重排。在亚洲人中，S1 频率为 0.28，S2 频率为 0.72；在约鲁班人中，S1 频率为 0.03，S2 频率为 0.98；在欧洲人中，S1 频率为 0.17，S2 频率为 0.83；在微缺失样本中，S1 频率为 0.01，S2 频率为 0.99。