黄斑营养不良，视网膜，1，北卡罗来纳型
有证据表明视网膜黄斑营养不良 1（MCDR1），也称为北卡罗来纳黄斑营养不良，是由 DNase I（DNASE1; 125505 ） 超敏反应位点（DHS6S1）中的杂合突变引起的; 616842 ） 在染色体 6q16 上，PRDM13 基因（ 616741 ） 上游。
DHS6S1 中的杂合突变也会导致进行性双灶性脉络膜视网膜萎缩（PBCRA; 600790 ），这是一种与 MCDR1 具有重叠特征的眼部疾病。
▼ 说明
北卡罗来纳州黄斑营养不良（NCMD, MCDR1） 是一种似乎完全外显的先天性常染色体显性性状。它通常是非渐进的。检眼镜的结果变化很大，而且总是比从相对较好的视力水平（范围从 20/20 到 20/400（中位数，20/60））预测的更显着。患者可能在中央黄斑区仅有少量玻璃疣（I 级），融合的玻璃疣局限于中央黄斑区（II 级），或严重的黄斑缺损/葡萄球菌瘤（III 级），累及中央黄斑区的 3 至 4 个椎间盘区域黄斑区。一些患者会出现脉络膜新生血管膜。色觉正常。电生理学研究也正常（Small 总结，1998 年）。
视网膜黄斑营养不良的遗传异质性
MCDR2（608051）是由染色体4p15上的PROM1基因（ 604365 ）突变引起的，MCDR3（ 608850）已定位到染色体5p15-p13。
有关 MCDR 可能的其他基因座，请参见 MAPPING。
▼ 临床特征
莱弗勒等人（1971）描述了来自北卡罗来纳州的一个家庭，其中 4 代的成员都受到作者所谓的“显性黄斑变性和氨基酸尿症”的影响。发病时间晚于生命的第一个十年。色觉保持完整，因此作者认为将该疾病与 Stargardt 病区分开来（见248200）。17 名受影响家庭成员中的 11 名随机尿液显示全身性氨基酸尿和 2 名甘氨酸升高。尚不清楚没有黄斑营养不良的成员是否患有氨基酸尿。作者认为这种异常与其他报道的黄斑营养不良形式不同。
弗兰克等人（1974）进一步报道了这个北卡罗来纳州的亲属，并将他们的疾病描述为进行性中央凹营养不良。据他们介绍，发病年龄在 1 岁以下，最迟在十几岁时达到最后阶段。眼底病变包括色素变化和仅限于黄斑的玻璃疣。在视力下降之前，中心凹的晚期变化总是很明显。氨基酸尿与黄斑变性无关。该疾病可能与Deutman（1971）描述的显性进行性中央凹营养不良不同。在晚期发病和达到终末期的情况下，没有看到玻璃疣，并且视力下降通常先于黄斑的可见变化。该疾病也不同于主要的布鲁赫膜玻璃疣（ 126700 ）。Klein 和 Bresnick（1982）报道了一位母亲和 3 个孩子。
根据Gass（1987）对 Lefler-Frank 亲属中 22 名患有所谓北卡罗来纳黄斑营养不良的受影响成员的研究，Small（1989）得出结论，该疾病几乎没有进展或没有进展，相反，周边视网膜玻璃膜疣的存在变化不定以“正常周边视网膜”的原始描述。Small（1989）证实加斯的病人来自莱弗勒-弗兰克家族。Gass（1987）和Small（1989）描述了一些严重的黄斑病变，这些病变在外观上呈葡萄状或排空，而不是如前所述的平坦和萎缩。从检眼镜的外观来看，视力比预期的要好得多。最差的视力是20/200；中位数为 20/40 至 20/50，许多轻度感染者完全无症状，视力为 20/20。Small（1989）将他的检查扩展到了许多其他亲属，发现了 68 名受影响的人。进展仅发生在 2人中。Small 等人（1991）描述了北卡罗来纳州黄斑营养不良家族的一个先前未报道的分支，增加了另外 17 名受影响的成员。17 名患者中的一名经历了严重的中央视力恶化，黄斑部出现盘状病变。该出版物中的照片质量优于早期出版物中的照片。小等人（1991）得出结论，与其最初的描述相反，北卡罗来纳州黄斑营养不良是非进行性的。
Fetkenhour 等人（1976）和Hermsen 和 Judisch（1984）描述了他们认为是不同疾病的家庭，分别将它们命名为“中央乳晕色素上皮营养不良（CAPED）”和“中央色素上皮和脉络膜变性”。小等人（1992）发现这些家族与Lefler 等人报道的亲属有明确的家谱联系（1971）和弗兰克等人（1974 年）。所有人都被证明是北卡罗来纳州三个爱尔兰兄弟的后裔。这一发现表明，脉络膜新生血管膜可能偶尔会在 NCMD 中形成。
小等人（1992）指出，尽管这种疾病是以观察到创始人效应的地理区域命名的，但在德克萨斯州、威斯康星州、加拿大、英国、法国、西班牙、伯利兹和墨西哥已经确定了患有这种疾病的无关家庭。
基思恩等人（1996）研究了一个来自北卡罗来纳州的 6 代大家庭，其中 11 名成员患有中央乳晕色素上皮营养不良。发病年龄从 32 岁到 53 岁不等，所有患者的主要症状都是中心视力模糊。在大多数受影响的个体中，视力丧失在 3 到 10 年的时间里是进行性的。眼底发现范围从中央视网膜色素上皮（RPE） 的斑片状微小萎缩到边界清楚的色素减退性黄斑病变，RPE 和脉络膜毛细血管缺失。除了最年长的患者外，周边视网膜看起来正常，他有萎缩性变化而没有色素凝块。视野检查显示中央暗点，但周边视野完整。荧光素血管造影显示所有测试患者的黄斑 RPE 窗缺损，以及年龄最大的患者黄斑脉络膜毛细血管的相关损失。电生理研究范围从正常到严重异常，当异常时杆和锥体功能同样受到影响。基思恩等人（1996）注意到该家族的表型与 NCMD 的描述之间存在差异，包括中年发病并伴有进行性视力退化，电生理检查结果通常异常，以及周边视网膜正常的色素减退性黄斑。小等人（2016 年）将这个家庭作为Lefler 等人描述的原始北卡罗来纳州亲属的一部分（1971 年）。
赖歇尔等人（1998）研究了一个英国家庭，其中 5 代以上的 17 名成员表现出“典型的”北卡罗来纳州黄斑营养不良。疾病在生命早期发展并且通常保持稳定。对13例患者进行检查，其中8例为I级，由外周眼底玻璃疣样沉积物组成，视力正常，部分眼RPE轻度改变。1 名患者出现 II 级疾病，黄斑处视网膜下物质呈黄色，1 只眼视力下降（20/40）。其余4名家属均观察到Ⅲ级病变，其中40多岁2名，20多岁2名。视力不对称，范围从 20/30 到 20/200。眼底镜检查发现黄斑区有深达 3 个椎间盘直径的大型外切病变。作者指出，尽管一些受影响的家庭成员的外周眼底变化很明显，但所有测试都表明功能丧失仅限于黄斑。部分黄斑大病灶患者视力良好，固定在病灶边缘，偏心5度。
Voo 等人（2001）介绍了与原始 MCDR1 家族具有相同染色体 6q16 单倍型的女性的临床过程和眼部组织病理学。光学显微镜显示一个离散的黄斑病变，其特征是光感受器和 RPE 局灶性缺失，布鲁赫膜衰减和脉络膜毛细血管局灶性萎缩。在黄斑病变附近，在 RPE 中发现了一些脂褐质，证实了之前关于黄斑病变周围玻璃疣的报道。
基尔南等人（2011）报道了一个 MCDR1 非裔美国人家庭的 2 阶段 30 年随访，这是 1970 年至 1982 年对 10 名患者的首次随访（ Leveille et al., 1982） 和 2005 年至 2009 年 11 名患者的第二次。11 名在世的家庭成员中有 9 名有典型的发现，从 2 级（汇合的中央凹玻璃膜疣，8 只眼）到 3 级（中央缺损样病变，10 只眼）。两名成员出现脉络膜新生血管（CNV），需要激光消融，一名成员出现非清除性玻璃体出血并接受了 25 号玻璃体切除术。另一位家庭成员在 7 岁时患上了一只眼睛的外斜视和弱视。那些没有 CNV 的人在 30 年内视力没有显着变化。3 级 MCDR1 受影响成员的显微测量分析显示中央缺损样病变区域功能缺失，对应于光学相干断层扫描（OCT） 上的光感受器缺失，基尔南等人（2011）提出，在受损光感受器周围的偏心观察可能解释了临床上出现严重黄斑病变的患者的良好敏锐度。
鲍恩等人（2016）检查了 6 名受影响的成员，超过 3 代的 NCMD 家庭（RFS355）。所有人都有良好到中等的视力，范围从 20/16 到 20/125。对 12 只眼睛的评估显示，每只眼睛都有 1 级和 2 级的 Gass 变化，而所有其他眼睛都有 3 级 Gass 表型，黄斑破火山口大小不一。破火山口由视网膜和脉络膜的中央大面积萎缩性切口组成，位于缺失中央凹部位的黄斑中心。尽管尺寸范围很广，但椎间盘与破火山口鼻缘之间的距离相对相似，这表明主要是在破火山口形成过程中的时间扩张。保留的鼻视网膜通常包含首选的固定位置，与这些患者的良好视力一致。
马内斯等人（2017）研究了两个具有 NCMD 表型的 3 代法国家庭。在家庭 A 中，来自第一代和第二代的 2 名受影响个体的视力为 20/20，并显示 1 级和 2 级 NCMD，而来自第二和第三代的 2 名受影响的个体具有 3 级 NCMD，视力范围为 20/25到 20/60。B家中，1级2例，3级3例，视力20/20～20/60。对来自 B 家族的 4 名患者进行了全视野视网膜电图研究，结果显示 OP3 和 OP4 振荡电位的幅度降低，潜伏期增加。
▼ 测绘
小等人（1991）提出了构建排除图的关联数据；没有发现与 76 个多态性标记连锁的证据。Small 等人使用高变微卫星 CA 重复序列（1992）发现位于 6q13-q21 的 3 个“Marshfield 标记”（MFD） 与 NCMD（MCDR1） 基因座相关联。在 theta = 0.017 时，最高 lod 得分（MFD 97）为 13.10；MFD 171 在 theta = 0.004 时的 lod 得分为 8.42。可能值得注意的是，已经描述了指向位于 6q 上的可能导致视网膜和黄斑变性基因的染色体畸变（Small et al., 1992）；另见153700和180020。小等人（1992）给出了 6q14-q16.2 的精确定位。
在来自德国北部的一个 5 代家庭中，Pauleikhoff 等人（1997）描述了与北卡罗来纳州黄斑营养不良一致的眼部缺陷。特征包括多发玻璃疣、1 名患者脉络膜新生血管和老年患者的地理萎缩。DNA 分析表明与 6q14-q16.2 有联系。
小等人（1997）研究了来自法国北部的一个 5 代家庭，其中受影响的个体表现出 NCMD 的全部经典发现，具有高度可变的表现性，从中央黄斑区域的玻璃疣到盘状黄斑病变到与先天性或先天性或婴儿期开始出现中央视力下降。微卫星标记分析产生显着阳性 lod 分数（Zmax 大于 3.0），标记 D6S251 和 D6S475，在标记 D6S1717 处获得的最大 lod 分数为 4.5。小等人（1997）注意到这个家族的历史没有显示移民到美国的证据或与北卡罗来纳家族的家谱联系，但也指出虽然美国家族坚称他们是爱尔兰血统，但他们的姓氏是法国胡格诺派。然而，法国家族中与疾病相关的单倍型与北卡罗来纳家族不同，这表明任何共同的祖先都存在于遥远的过去。
拉布等人（1998）报道了一个来自伯利兹的玛雅印第安血统家族的常染色体显性遗传性黄斑营养不良。该表型在临床上与 NCMD 无法区分。在对 56 名家庭的 26 名个体进行基因分型后，多点连锁分析在 MCDR1 区域产生了 5.6 的峰值 lod 分数。与该疾病相关的单倍型与北卡罗来纳家族的不同，这表明 MCDR1 的突变是孤立发生的。
小等人（1998）报道了来自德克萨斯州东南部的一个 6 代家族，其中 10 名受影响的成员表现出遗传性黄斑病变，其临床上与原始 NCMD 家族相同，包括 3 级严重程度和广泛的表型变异性。连锁分析在标记 D6S1671 处产生最高的 2 点 lod 分数（Zmax = 4.7，theta = 0）；多点分析产生 6.1 的峰值 lod 分数，与原始 MCDR1 基因座重叠。尽管得克萨斯家族的家谱数据显示与北卡罗来纳家谱没有关系，但得克萨斯家族中与疾病相关的单倍型与原始北卡罗来纳家族的单倍型相同，表明有共同的创始人。
在一个拥有 NCMD 的 5 代英国大家庭中，Reichel 等人（1998）进行了连锁分析，并在 3 个微卫星标记处获得了显着的连锁，在 D6S249 的最大 lod 得分为 5.90（theta = 0）。重组事件将标记 D6S251 和 D6S468 之间的关键区域缩小到大约 28-cM 的间隔，该区域与先前分配给 MCDR1 的区域重叠。作者指出，尽管这个家族是爱尔兰血统，但与 18 世纪从爱尔兰移民到北卡罗来纳州血统的创始人没有直接联系。
小等人（1999）确定并检查了来自 10 个具有 MCDR1 表型的家庭的 232 名个体，其中包括来自美国的 7 个家庭、来自伯利兹的 1 个家庭、来自法国北部的 1 个家庭和来自伦敦的 1 个家庭。染色体 6q16 标记的分析产生了标记 D6S249 和 D6S1671 的最大 2 点 lod 分数（分别为 32.00 和 35.71）。当 MCDR1 位于 D6S249 和 D6S1671 之间时，8 个家族的多点分析产生了 41.52 的最大 lod 分数，并且该临界区间由重组事件确认。
在一个患有北卡罗来纳州黄斑营养不良的 4 代非裔美国人家庭中，Kiernan 等人（2011）发现该疾病与 6q16 的 MCDR1 区域内跨越 D6S249 和 D6S283 的标志物存在关联。该家族与最初描述的来自北卡罗来纳州的家族具有相同的单倍型，并且具有与其他 MCDR1 谱系报告中相似的临床特征。
在具有 NCMD 的大型 4 代系列（RFS355） 中，Bowne 等人（2016 年）进行连锁分析，并在 6 号染色体上获得了 1.8 的最大 lod 分数。染色体 6q STR 标记证实了 6q14-q16 的一致单倍型，与家族中的疾病完全分离。
在两个患有 NCMD 的 3 代法国家庭中，Manes 等人（2017）分析了染色体 6q14-q16.2 上的 13 个微卫星标记，并确定了每个家族中与疾病分离的单倍型。重组事件定义了家族 A 的 D6S462 和 D6S475 之间的 16-Mb 基因座，以及家族 B 的 D6463 和 D6S475 之间的 19-Mb 基因座，两者都包含先前报道的 1.8-Mb MCDR1 基因座。作者指出，这些家庭只有一个共同的标记，这表明这两个家庭可能是不相关的。
异质性待确认
霍尔兹等人（1995）报告了来自印度血统的 5 名受影响成员的临床、血管造影和电生理数据，该家族患有模拟北卡罗来纳品种的常染色体显性黄斑营养不良。先证者的眼底外观模拟了北卡罗来纳州黄斑营养不良的第 3 阶段。受影响的亲属具有模式营养不良、黄斑眼底伴黑色脉络膜和显性遗传玻璃疣的共同特征。然而，霍尔兹等人（1995）排除了与分配给主要影响后极的许多视网膜营养不良的基因座的联系，包括北卡罗来纳州黄斑营养不良基因座。
弗朗西斯等人（2003）研究了 4 代英国亲属分离常染色体显性黄斑病的 8 名受影响和 4 名未受影响的成员，临床上类似于北卡罗来纳州黄斑营养不良和进行性成人发病的感觉神经性耳聋。眼表型是完全渗透性的并且表现出可变的表达性，不仅在不同的家庭成员之间，而且在单个患者的眼睛之间。受影响的个体有细小的玻璃疣状视网膜下沉积物和以黄斑为中心的视网膜色素上皮的色素紊乱。此外，其他人有一个边界清楚的脉络膜视网膜萎缩的中心凹下区域，边缘有色素肥大和纤维化。眼表型是非进行性的，除了 1 个人外，其他人在出生后不久就注意到了；在表型较轻的人中，视力保持良好。同意测试的 4 名个体的视网膜电图正常，而眼电图轻度低于正常。与眼表型分离的听力损失模式是双侧的、对称的、高频的和进行性的，在 40 岁时变得显着。单倍型分析表明，该家族与先前报道的 NCMD 家族无关，基因分型排除了与 MCDR1 基因座的联系，并提示染色体 14q 上的潜在基因座（标记 D14S261 在 theta = 0.0 时的最大 lod 得分为 2.92）。
▼ 细胞遗传学
在一个 NCMD 对应到染色体 6q14-q16 的大型 4 代家族（RFS355） 中，Bowne 等人（2016）分析了 MCDR1 基因座，并在染色体 6q16.2 上发现了一个 68.9-kb 串联重复（chr6:99,996,220-100,065,140; GRCH37），该重复整个 PRDM13 基因和 DNase 超敏反应位点以及 CCNC 的外显子 1 到 9基因，并在野生型和重复区域之间包括 5 bp 的外源 DNA（TCCTG）。重复与家庭中的疾病完全隔离。注意到不太可能从 CCNC 的部分拷贝中生成任何蛋白质，Bowne 等人（2016）指出，这些结果支持 PRDM13 基因的失调是 MCDR1 表型的原因。
通过对两个具有 MCDR1 的 3 代法国家族的全基因组测序，DNase I 超敏反应位点突变或基因座的 SNP 或小插入缺失阴性，Manes 等人（2017 年）确定了一个 98,389 bp 的大串联重复，该重复在两个家族中都与疾病分离（chr6：99,984,309-100,082,698，GRCh37）。复制包括 DHS 和 CCNC（ 123838 ） 和 PRDM13（ 616741 ）的整个编码序列） 基因。对黑腹果蝇中直系同源基因的分析表明，基因的敲低或CCNC直系同源物的过表达不会导致任何眼部缺陷。然而，PRDM13 直系同源物的过度表达导致光感受器的强烈损失。作者得出结论，在包含 CCNC 和 PRDM13 的串联重复患者中观察到的表型可能是由于 PRDM13 转录因子的过度表达。
▼ 分子遗传学
在最初的北卡罗来纳州，视网膜黄斑营养不良的亲属对应到染色体 6q16，位于 MCDR1 基因座内的 10 个基因突变阴性，Small 等人（2016）进行了全外显子组测序，并在位于PRDM13（ 616741 ）和CCNC（ 123838） 基因。该突变与家族中的疾病分离，在 261 名对照或已发表的变异数据库中未发现。对另外 10 个 MCDR1 家族的分析揭示了其中 5 个家族的所有受影响成员中 V1 变异的杂合性，包括Small 等人报道的来自德克萨斯州东南部的家族（1998 年）。此外，受影响的 3 个家庭成员，包括Small 等人研究的法国家庭（1997），在同一 DHS（V2; 616842.0002 ） 中的第二个点突变是杂合的，而另一个家族的受影响成员在 DHS 中的第三个点突变是杂合的（V3; 616842.0003 ）。来自伯利兹的 MCDR1 家族的全基因组测序，最初由拉布等人（1998），揭示了包含 PRDM13 基因的整个编码区以及 DNase 超敏反应位点的 123-kb 串联重复（chr6:100,020,205-100,143,306；GRCh37） 的杂合性。总的来说，这 4 个变体分别存在于 11 个家族的所有 91 个受影响成员中；38 名未受影响的家庭成员和 261 名不相关的对照中没有这些变体，并且在公共变体数据库中没有发现。注意到 PRDM13 是 MCDR1 关键区域中唯一仅在神经视网膜中表达的基因，并且 PRDM13 在发育中的视网膜细胞中的表达显示出显着的发育调节，Small 等人（2016）提出 PRDM13 可能是 MCDR1 中的负责基因，尽管疾病因果机制尚未确定。
在 2 个患有 NCMD 的英国家庭（GC15416 和 GC3722）中，其中一个（GC3722）最初由Reichel 等人报道（1998），Cipriani 等人（2017）确定了 MCDR1 基因座（ 616842.0002 ） 处 V2 突变的杂合性。
在一对患有北卡罗来纳州黄斑营养不良的母女中，Ellingford 等人（2017）还确定了 MCDR1 基因座处 V2 突变的杂合性。
Namburi 等人在一个 4 代格鲁吉亚犹太家庭（MOL1154） 中分离出与北卡罗来纳类型一致的显着可变视网膜黄斑病变，其中年龄和疾病严重程度之间没有相关性（2020）确定了 DNase 超敏反应位点（DHS6S1; 616842.0006 ） 内的点突变的杂合性。CFH 基因（ 134370 ）中的第二个变体也存在于 6 个受影响个体中的 5 个；作者认为 CFH 变体可能对 PRDM13 基因有修饰作用。
排除研究
格里格等人（1998）在来自 6q 连锁多代家族的患者中未发现 IMPG1 基因（ 602870 ） 的疾病相关突变，这些患者被诊断为 MCDR1 和进行性双灶性脉络膜视网膜萎缩（ 600790 ），或在一名常染色体显性 Stargardt 病患者中（见600110）） 家庭。
▼ 动物模型
马内斯等人（2017）分析了 CCNC 和 PRDM13 基因（分别为 CycC 和 CG13296）的黑腹果蝇直系同源物敲低或过表达后的果蝇眼表型。基因的敲除或 CCNC 直系同源物的过表达不会导致任何眼部缺陷；然而，PRDM13 直系同源物的过度表达导致光感受器的强烈损失。此外，PRDM13 直系同源物在第三龄幼虫眼触角成像盘中的过度表达导致眼触角成像盘几乎完全丧失。作者得出结论，在涉及两个基因的重复患者中观察到的 NCMD 表型可能是由于 PRDM13 转录因子的过度表达。
