甲酰肽受体 1

甲酰肽受体是哺乳动物吞噬细胞的 G 蛋白偶联受体，它与细菌 N-甲酰肽相互作用并在体外激活吞噬细胞的杀菌、分泌和趋化功能。FPR 被认为介导吞噬细胞对微生物入侵宿主的反应（Murphy 等人，1993 年总结）。

▼ 克隆与表达

布莱等人（1990）表征了 N-甲酰肽受体的 2 种 cDNA 分离物。用受限基因组 DNA 获得的复杂杂交模式与编码受体同种型的 2 个基因或编码序列中至少有 1 个内含子的单个基因一致。序列比较确定N-甲酰肽受体属于G蛋白偶联受体超家族。

▼ 基因结构

墨菲等人（1993）发现 FPR1 基因被组织成 3 个外显子和 2 个内含子，跨度为 6 kb。

德纳尔丁等人（1992）使用已发表的 cDNA 序列来鉴定编码 FMLP 受体的基因组片段。他们得出结论，该基因是无内含子的。

▼ 基因功能

膜联蛋白 A1（ANXA1; 151690 ） 已显示可介导糖皮质激素的抗炎活性。瓦尔特等人（2000）表明 ANXA1 通过 FPR 作用于人类中性粒细胞。源自 ANXA1 独特 N 端结构域的肽可作为 FPR 配体并以剂量依赖性方式触发不同的信号通路。可能在炎症情况下发现较低的肽浓度引起 Ca（2+） 瞬变，而无需完全激活丝裂原活化蛋白激酶通路。这导致嗜中性粒细胞跨内皮迁移的特异性抑制和嗜中性粒细胞对化学引诱物挑战的脱敏。这些发现将 ANXA1 肽鉴定为新型的内源性 FPR 配体，并建立了 ANXA1 介导的抗炎作用的机制基础。

张等人（2010）表明，损伤将线粒体损伤相关分子模式（DAMP） 释放到循环中，具有重要的免疫后果。线粒体 DAMP 包括甲酰肽和线粒体 DNA。这些通过 FPR1 和 Toll 样受体 9（TLR9​​; 605474 ） 激活人类多形核中性粒细胞（PMN））， 分别。线粒体 DAMPs 促进 PMN 钙离子通量和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs） 的磷酸化，从而导致 PMN 在体外和体内迁移和脱粒。循环线粒体 DAMP 可引起中性粒细胞介导的器官损伤。创伤导致的细胞破坏将线粒体 DAMP 释放到循环中，该 DAMP 在进化上与细菌病原体相关分子模式（PAMP） 相似。这些信号通过与败血症中激活的那些相同的先天免疫途径发出信号，从而产生败血症样状态。张等人（2010）得出结论，细胞损伤释放这种线粒体“敌人”是创伤、炎症和全身炎症反应综合征（SIRS） 之间的关键联系。

瓦切利等人（2015 年）确定了 FPR1 基因的功能丧失等位基因（glu346 至 ala，rs867228），该基因与接受辅助化疗的乳腺癌和结直肠癌患者的无转移和总生存率差有关。由于抗肿瘤免疫受损，蒽环类药物的治疗效果在荷瘤 Fpr1 -/- 小鼠中被取消。Fpr1缺陷的树突状细胞无法接近垂死的癌细胞，因此无法引发抗肿瘤T细胞免疫。在微流体装置中进行的实验证实，FPR1 及其配体 Annexin-1 促进了垂死的癌细胞与人类或鼠类白细胞之间的稳定相互作用。瓦切利等人（2015）得出的结论是，他们的结果突出了 FPR1 在化疗诱导的抗癌免疫反应中的重要性。

Osei-Owusu 等人（2019）证明 LcrV 是鼠疫杆菌 III 型分泌系统（T3SS） 的针帽蛋白，靶向宿主免疫细胞进行破坏，与人体免疫细胞上的 N-甲酰肽受体（FPR1） 结合以促进细菌易位效应器。FPR1-null U937 细胞对鼠疫杆菌 T3SS 介导的杀伤具有抗性。细胞迁移测定表明免疫细胞对鼠疫杆菌的趋化性是由 T3SS 和 FPR1 介导的。Osei-Owusu 等人（2019）发现鼠疫杆菌 T3SS 释放 N-甲酰肽以激活 FPR1 信号传导。Fpr1 缺陷小鼠的存活率和对鼠疫具有保护作用的抗体反应增加。作者在人类中发现了一个候选抗性等位基因（见136537.0001） 保护中性粒细胞免受鼠疫杆菌 T3SS 的破坏。Osei-Owusu 等人（2019）得出结论，FPR1 是人类和小鼠免疫细胞上的鼠疫受体，它的缺失或突变可提供对鼠疫杆菌的保护。此外，FPR1 等位基因的瘟疫选择似乎塑造了人类对其他传染病和恶性肿瘤的免疫反应。

▼ 测绘

Ozcelik 等人（1991）通过对啮齿动物/人类体细胞杂交体的 Southern 分析和使用 cDNA 探针，将 FPR1 基因对应到人类 19 号染色体。在 19 号染色体（ 136538 ）上也鉴定了 FPR 样基因（ Ozcelik et al., 1991 ）。发现对应到 2 号染色体的 FPR 样基因实际上代表了白细胞介素 8 受体（ 146928 ）。

鲍等人（1992）使用一组体细胞杂交体，将编码趋化配体 FMLP 受体的基因定位到 19 号染色体。他们鉴定了 FPR 的 2 个结构同源物，它们类似地对应到 19 号染色体。结构同源物不识别配体 FMLP，但被认为代表趋化受体。鲍等人（1992）将它们称为孤儿受体，并象征着基因 FPRH1 和 FPRH2。

▼ 进化

Osei-Owusu 等人（2019）注意到系统发育分析表明，FPR1 的早期复制在哺乳动物的趋化性基因座中产生了 FPR2。随后是 FPR2 的晚期复制，以产生接近灵长类动物进化起源的 FPR3。FPR1 是 N-甲酰基肽的高亲和力受体，而 FPR2 不仅作为这些化合物的低亲和力受体起作用，而且还识别其他类型的趋化剂。啮齿动物通常具有 Fpr1 和 Fpr2 衍生受体的扩展家族，这些受体在犁鼻神经元中表达并对嗅觉刺激作出反应。相比之下，犬科动物（如狼、狗、土狼和狐狸）已经失去了 Fpr1 和对 N-甲酰肽作出反应的能力，而是在其趋化性基因座中包含重复的 Fpr2。鼠疫耶尔森氏菌在兔子和多种啮齿动物（大鼠、小鼠、土拨鼠、豚鼠和沙鼠），而犬科对鼠疫有抵抗力。虽然郊狼经常通过食用感染鼠疫的猎物而感染鼠疫耶尔森氏菌，但这些动物会产生鼠疫保护性 F1 抗体而不会出现疾病症状。Osei-Owusu 等人（2019）假设犬科的鼠疫抗性可能与这些物种中 FPR1 的丧失有关。

▼ 动物模型

奥尔德坎普等人（2014 年）观察到，与野生型小鼠相比，在蛛网膜下腔感染肺炎链球菌（一种肺炎球菌脑膜炎模型）后，缺乏 Fpr1 或 Fpr2 的小鼠的细菌负荷、中性粒细胞浸润和死亡率增加。免疫组织化学分析表明，在缺乏 Fpr1 或 Fpr2 的小鼠脑膜炎期间神经胶质细胞密度增加。奥尔德坎普等人（2014）得出结论，FPR1 和 FPR2 在中枢神经系统对肺炎链球菌的先天免疫反应中发挥重要作用。

Osei-Owusu 等人（2019）发现，当感染鼠疫杆菌时，来自 Fpr1 缺失小鼠的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM） 对鼠疫杆菌 III 型分泌系统（T3SS） 介导的杀伤具有部分抗性，而来自野生型小鼠的 BMDM 则迅速被杀。与野生型小鼠相比，在接种鼠疫杆菌时，Fpr1 缺失小鼠的死亡时间延迟了 2.25 天，并且存活率略有提高。在肺鼠疫和腺鼠疫的小鼠模型中，鼠疫耶​​尔森氏菌引发中性粒细胞流入感染部位。Osei-Owusu 等人（2019）在皮内接种鼠疫耶尔森氏菌后 4 小时，在 Fpr1 缺失和野生型小鼠的腹股沟组织中检测到相似数量的免疫细胞，表明在腺鼠疫感染期间，Fpr1 缺失突变主要阻断细菌效应物的注射，而不会消除嗜中性粒细胞流入受感染的组织。所有死于鼠疫的小鼠脾脏中的细菌负荷都很高，但没有从存活的 Fpr1 缺失小鼠的组织中恢复鼠疫杆菌。与死于鼠疫的野生型和 Fpr1-null 小鼠相比，Fpr1-null 幸存者的脾脏显示出与幼稚小鼠相似的组织学，后者显示白髓被破坏并被纤维素样坏死病变取代，代表大量耗竭脾免疫细胞。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 N-甲酰肽受体多态性
FPR1，ARG190TRP（rs5030880）
耶尔森氏菌抗性

Osei-Owusu 等人（2019）将 FPR1 R190W 确定为人类的候选抗性等位基因，可保护中性粒细胞免受鼠疫耶尔森氏菌 III 型分泌系统（T3SS） 的破坏，该系统以免疫细胞为目标进行破坏。Osei-Owusu 等人在中性粒细胞表现出 T3SS 易位减少和对 N-甲酰肽和鼠疫耶尔森氏菌趋化性降低的人类供体中（2019）鉴定了 FPR1 基因中的一个 SNP，rs5030880AT，在跨膜结构域 4 和 5 之间的胞外环 2 中指定了 arg190 到 trp（R190W） 取代。作者指出，这种变异发生在 11% 至 13% 的欧洲血统的欧洲人和美国人中，6% 至 9%非洲人和非裔美国人，以及 20% 的亚洲人。该供体不携带 CCR5-δ-32 等位基因（ 601373.0001 ）。Osei-Owusu 等人（2019）产生了表达 FPR1 R190W 的巨噬细胞，发现它们在鼠疫杆菌感染期间表现出减少的效应易位，并且趋化性实验显示，与对照相比，表达 R190W 的单核细胞向 N-甲酰肽和鼠疫杆菌的迁移减少。