促卵泡激素，β 多肽

促卵泡激素使卵巢卵泡发育到窦卵泡阶段，对于支持细胞增殖和维持睾丸中的精子质量至关重要。垂体糖蛋白激素家族的成员，FSH 是其中之一（另见促黄体激素，152780；绒毛膜促性腺激素，118860；和促甲状腺激素，188540）由一个共享的 α 链（118850）和一个由单独的基因。FSHB基因编码促卵泡激素的β亚基。

▼ 克隆与表达

Shome 和 Parlow（1974）和Watkins 等人（1987）对促卵泡素（促卵泡激素；FSH）的 β 链进行了测序。

▼ 测绘

Watkins 等人在体细胞杂交体研究中使用基因组探针（1985）将 FSHB 基因分配给 11 号染色体。通过分析含有 11 号染色体易位衍生物的细胞杂交体，Watkins 等人（1987）进一步将 FSHB 本地化为 11pter-p11.2。格拉泽等人（1986）在仓鼠-人体细胞杂交体中从 4 名 WAGR 综合征患者（ 194070 ） 中分离出缺失的 11 号染色体，并用 11 号染色体特异性探针检测杂交体的基因组 DNA。在所有 4 名患者中仅删除了 FSHB 基因，表明 FSHB 和 WAGR 之间存在密切联系。作者认为可能有以下顺序：着丝粒--CAT--AN2--（WAGR-FSHB）--端粒。Lewis 和 Yeger（1987）的观察将 FSHB 置于无虹膜位点的远端（AN2; 106210 ）。

▼ 基因功能

已知 LH 和 FSH 的浓度在正常青春期发育期间会增加，但尚未深入研究其同种型的变化。菲利普斯等人（1997）在青春期 I 到 V 的 81 名正常儿童中使用琼脂糖检查了血清 LH 和 FSH 的中值电荷。在青春期女孩中，青春期 I 和 IV 之间有一个小的（p = 0.05） 转变为更酸性的 FSH 同种型。在男孩中，到青春期 II 时，有一个显着的（P 小于 0.01）转变为更酸性的 FSH 同工型。在青春期后期没有发现进一步的变化。与男孩相比，在所有 5 个青春期阶段，女孩 FSH 的中位电荷更为基本（P 小于 0.001）。作者得出的结论是，虽然在正常女性青春期期间促性腺激素几乎没有质的变化，但在男性青春期早期，LH 和 FSH 的酸性异构体发生了戏剧性的转变。

产前发育减慢的女孩在出生时的原始卵泡的卵巢部分很小，在青春期，子宫和卵巢也较小。伊巴内兹等人（2000）检查了产前生长减少是否也伴随着 FSH、抑制素 B 之间关系的变化（见147290） 和青春期女孩中的雌二醇。他们研究了 48 名初潮后女孩（年龄 13.6 +/- 1.4 岁），其中 33 名出生时体重与胎龄相称（AGA；平均体重，3.3 kg），其中 15 名出生时小于胎龄（SGA；平均重量，2.4 公斤）。在卵泡早期（范围，第 5 天 +/- 3）测量血清 FSH、抑制素 B 和雌二醇浓度。与 AGA 女孩相比，SGA 女孩的血清 FSH 升高（7.2 +/- 0.7 vs 4.5 +/- 0.3 IU/mL；p 为 0.0002），抑制素 B 相似（62.1 +/- 8.1 vs 60.7 +/- 6.5 pg /mL）和较低的雌二醇浓度（12.1 +/- 1.5 vs 21.2 +/- 2.4 pg/mL；p 为 0.02）。因此，SGA 女孩在初潮后早期表现出一种模式，表明卵巢颗粒细胞部分的低反应性，让人联想到生殖衰老。

伊巴内兹等人（2002）评估了 46 名婴儿、17 名 AGA 和 29 名 SGA 的血清 FSH 和抑制素 B 浓度，以及 LH、雌二醇和游离雄激素指数的循环水平。AGA 的平均出生体重为 3.2 公斤，而 SGA 为 2.3 公斤。在 SGA 女孩和男孩中，血清 FSH 水平分别比同性别的 AGA 对照高 2 倍和 4 倍（p 小于 0.001）（P 小于 0.001）分别与 AGA 对照组相比，相同血清 LH、抑制素 B 和游离雄激素指数/雌二醇浓度在 AGA 和 SGA 婴儿中相似。发现产前生长抑制后，女婴和男婴血清 FSH 浓度升高。

兰巴尔克等人（1998）比较了 16 名正常月经和 9 名绝经后双卵双胞胎母亲的月经第三天的 LH 和 FSH 发作性分泌、垂体对黄体生成素释放激素（LHRH）、血浆雌二醇和二聚体抑制素 A 和 B 的反应。双胞胎家族史和 14 名绝经前和 9 名绝经后对照。16 名绝经前双胞胎母亲中有 7 人的 FSH 水平异常高，超过 10 IU/l，而对照组 14 人中有 1 人（p = 0.024）。在双胞胎的绝经前母亲中，平均 FSH 浓度（p = 0.025） 和 FSH 脉冲频率（p = 0.003） 显着升高，而 FSH 脉冲幅度和 FSH 对 LHRH 的反应没有改变。对于 LH，无论是分泌参数还是对 LHRH 的反应都不同。雌二醇和抑制素 A 和 B 水平之间没有差异。作者得出结论，在同等卵巢反馈条件下，双卵双胞胎的绝经前母亲因神经内分泌、下丘脑或垂体机制引起的内源性 FSH 过度刺激。

为了检验 FSH 可能在没有雄激素抑制的情况下导致抗苗勒管激素（AMH; 600957 ） 上调的假设， Young 等人（2005）将重组人 FSH 施用于 8 名年龄在 18 至 31 岁且未经治疗的先天性促性腺激素性性腺机能减退症的男性患者（见147950）。虽然 LH 和睾酮没有变化，但 AMH 和抑制素 B 水平在 FSH 给药 20 天后逐渐升高。然而，与单独的 FSH 相比，FSH 加绒毛膜促性腺激素（CG；参见118860） 刺激睾丸显着抑制了 AMH 的分泌，并导致循环抑制素 B 水平适度但显着降低。作者得出结论，当处于青春期前阶段时，FSH 会刺激睾丸中 AMH 的产生。

Sun 等人使用小鼠模型和人和小鼠细胞（2006）表明 FSH 是性腺功能减退性骨质流失所必需的。Fshb -/- 和 Fshr -/- 小鼠都没有骨质流失，尽管有严重的性腺机能减退。在卵巢功能正常的单倍体 Fshb +/- 小鼠中，骨量增加，破骨细胞再吸收减少，这表明 FSH 的骨骼作用与雌激素无关。RT-PCR、免疫沉淀和 FACS 分析表明 FSHR 在小鼠和人类破骨细胞和 CD11B（ITGAM; 120980 ） 阳性破骨细胞前体中表达并定位于膜表面。进一步分析表明，FSH 通过 GNAI2（ 139360 ） 偶联的 FSHR 在破骨细胞及其前体上发出信号，导致 MEK 的激活（见176872 ）/ERK（见601795 ）、NF-kappa-B（见164011 ） 和 AKT（见164730 ） 通路并增加破骨细胞生成和骨吸收。孙等人（2006）得出结论，高循环 FSH 会导致性腺功能减退性骨质流失。

刘等人（2017 年）报道，一种靶向 Fshb 的多克隆抗体可显着减少野生型小鼠的脂肪组织，表型复制 Fsh 受体基因 Fshr 的遗传单倍体不足（136435）。该抗体还引起白色脂肪细胞的深褐色、细胞线粒体密度增加、棕色脂肪组织活化和产热增强。这些作用是由于抗体与 Fshb 特异性结合以阻断其作用所致。

▼ 生化特征

晶体结构

福克斯等人（2001）确定了一个 thr26-to-ala 的 FSH-β 突变体的晶体结构，分辨率为 3.0 埃。FSH 的 α 和 β 亚基具有相似的折叠，由中央胱氨酸结基序组成，3 个 β-发夹从该基序延伸。这 2 个亚基以头尾排列的方式紧密结合，形成细长的、略微弯曲的结构，类似于人绒毛膜促性腺激素（CG）。FSH 和 CG 结构的详细比较揭示了 β 亚基的几个差异，这可能对受体结合特异性或信号转导很重要。这些差异包括环 L3-β（FSH 残基 62-73）、胱氨酸套索或决定环（残基 87-94）和羧基末端环（残基）中极性或带电残基的构象变化和/或差异分布。 94-104）。

Fan 和 Hendrickson（2005）提出了与受体 FSHR（ 136435 ）的细胞外激素结合结构域结合的人 FSH 的部分去糖基化复合物的 2.9 埃分辨率结构。激素以手握的方式结合到一个细长的弯曲受体上。该复合物的掩埋界面很大（2,600 埃）并且具有高电荷密度。范和亨德里克森（2005）表明所有糖蛋白激素都以这种模式与其受体结合，并且结合特异性由涉及常见 α 和激素特异性 β 亚基的关键相互作用位点介导。在结合时，FSH 经历了协同的构象变化，影响了与受体激活有关的突出环。FSH-FSHR 复合物在晶体中形成二聚体，并在溶液中以高浓度形成。

糖基化

沃尔顿等人（2001）研究了通过色谱聚焦分离的人类 FSH 亚型。蛋白质印迹分析检测到 2 种人类 FSH-β 同种型。低分子量人 FSH-β 异构体与所有 FSH 异构体部分相关。高分子量人 FSH-β 异构体与酸性更强的部分相关，并且随着 pI 降低而相对丰度增加。通过质谱法和自动 Edman 降解对代表性人类 FSH-β 异构体的表征揭示了一种未糖基化的低分子量异构体。高分子量异构体在 asn 残基 7 和 24 处被 N-糖基化。这些结果表明垂体人 FSH 由 2 类分子组成：具有非糖基化 β 亚基的分子和具有糖基化 β 亚基的分子。糖蛋白激素是椭圆形分子，并且β-亚基寡糖从短直径向外突出，从而增加它。作者推测，这种形状变化可能会影响超滤率，导致向靶组织的输送率不同，并通过肾脏过滤消除。

▼ 分子遗传学

无嗅觉减退性腺功能减退症 24

Matthews 等人在一名 27 岁的意大利女性中，因孤立的垂体 FSH（HH24; 229070 ） 缺乏而患有促性腺激素性性腺功能减退症，她患有原发性闭经和不孕症，促黄体激素（LH; 见152780 ） 分泌正常（1993）在 FSHB 基因的编码序列中发现了 2-bp 移码缺失（ 136530.0001 ） 的纯合性。先证者的母亲是该突变的杂合子，在她唯一的孩子先证者受孕之前，她已经闭经和不育了 6 年。

Matthews 和 Chatterjee（1997）在一名因孤立的 FSH 缺乏而患有原发性闭经的以色列妇女中发现了Matthews 等人在意大利患者中发现的相同的 2 bp 缺失（1993 年）。在以色列家庭中，遗传缺陷杂合子的女性似乎生殖正常。

在一个 16 岁的女孩中，她患有原发性闭经和 FSH 缺乏症，Layman 等人（1997）确定了 FSHB 基因中 2-bp 缺失和错义突变的复合杂合性（C51G; 136530.0002 ）。患者的杂合子亲属临床正常。

Phillip 等人在一名 18 岁因孤立性 FSH 缺乏而患有性腺功能减退症的男性中（1998）鉴定了 FSHB 基因密码子 61 中 2-bp 缺失的纯合性。他未受影响的父母和兄弟是删除的杂合子。

在一名 28 岁的塞尔维亚男性中，Lindstedt 等人患有不孕症、无精子症和无法检测到 FSH（1998）分析了 FSHB 基因并确定了错义突变的纯合性（C82R; 136530.0004 ）。

Layman 等人在一个来自巴西近亲家庭的受影响的姐妹和兄弟中，患有孤立的 FSH 缺乏症和不孕症（2002）确定了 FSHB 基因中无义突变的纯合性（Y76X; 136530.0003 ）。

待确认的关联

有关 FSHB 基因附近变异与异卵孪生之间可能关联的讨论，请参见276400。

▼ 命名法

阿达莫普洛斯（1999）指出“促卵泡激素”（FSH）和“促黄体生成素”（LH）这两个术语准确地描述了这些促性腺激素对女性的生物学作用，但与它们在男性性腺中的作用和作用完全无关。他们敦促根据性腺的性别对促性腺激素使用不同的术语。他们建议，在男性中，术语“促性腺激素”和“促性腺激素”分别优于 FSH 和 LH。然而，由于无法为其中任何一个提供适当的缩写，他们建议在男性中为促性腺激素引入两个新术语，分别作用于曲细精管和 Leydig 细胞。促精子生成素（SPH） 是 FSH 的首选替代品。

▼ 动物模型

孙等人（2006）发现 Fshb -/- 雌性小鼠不育且严重性腺功能减退，卵巢萎缩，子宫呈线状。尽管有严重的性腺机能减退，Fshb -/- 小鼠并没有失去骨骼并且显示出增加的骨量。Fshb +/- 小鼠是性腺发育正常且完全可生育的，卵巢和子宫正常，但它们的血清 Fsh 水平降低了 50%。Fshb +/- 小鼠表现出破骨细胞分化和骨吸收减少以及骨小梁数量和骨量增加，表明 FSH 对骨骼具有直接的、雌激素非依赖性作用。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 性腺功能减退 24 无厌食症
FSHB，2-BP DEL，2631TG
在一位患有原发性闭经和不孕症的意大利女性中，与孤立的垂体 FSH（HH24; 229070 ） 和正常 LH（见 LHB, 152780 ） 分泌不足有关，Matthews 等人（1993）在 FSHB 基因的外显子 3 中发现了 2-bp 移码缺失的纯合性。先证者的母亲和儿子是缺失的杂合子。母亲在怀上唯一的孩子之前已经闭经和不育6年；先证者的父亲已经去世，没有关于他生育能力的信息。通过删除第二个和第三个核苷酸，外显子 3 中的密码子 61 从 GTG（val） 变为 GAG（glu）。删除导致氨基酸密码子 61 到 86 的改变，随后是过早的终止密码子。预测的截短的 β 亚基缺少对与 α 亚基结合（见118850）和结合和激活 FSH 受体（FSHR；136435 ）很重要的区域）。FSH 结构或功能的异常可能是一种未被充分认识但可治疗的不孕症原因；在Matthews 等人报道的患者中（1993），通过施用外源性 FSH 诱导排卵并导致成功怀孕。

一名以色列妇女因孤立性 FSH 缺乏导致原发性闭经，最初由Rabin 等人报道（1972），Matthews 和 Chatterjee（1997）确定了Matthews 等人在意大利患者中发现的相同 2-bp 缺失（1993 年）。先证者 18 岁的女儿和姐姐都是 2 bp 缺失的杂合子；两人血清FSH水平正常，月经周期规律，姐姐3次正常怀孕，说明女性杂合子的生殖功能没有受到影响。

Layman 等人对一名 16 岁女孩因 FSH 缺乏而出现青春期延迟和性腺机能减退（1997）确定了 FSHB 2-bp 缺失的复合杂合性和 FSHB 基因外显子 3 中的 c.151T-G 颠换，导致 cys51 到 gly（C51G; 136530.0002 ） 取代。她未受影响的父母各是 1 个突变的杂合子；错义突变杂合子的姐妹和同父异母的姐妹分别有2和3个孩子，携带C51G的同父异母的兄弟青春期正常，精液分析正常。

Phillip 等人在一名 18 岁因孤立性 FSH 缺乏而患有性腺功能减退症的男性中（1998）鉴定了 FSHB 基因密码子 61 中 2-bp 缺失的纯合性。他未受影响的父母和兄弟是删除的杂合子。

Nagirnaja 等人（2010）将此突变称为 2631TGdel、Val61del2bp/87Ter。

.0002 性腺功能减退 24 无厌食症
FSHB、CYS51GLY
讨论Layman 等人在患有低促性腺激素性腺功能减退症 24（HH24; 229070 ）的患者中以复合杂合状态发现的 FSHB 基因中的 cys51-to-gly（C51G） 突变（1997），见136530.0001。

Nagirnaja 等人（2010）将此突变称为外显子 3 中的 2600T-G。

.0003 性腺功能减退 24 无厌食症
FSHB、TYR76TER
Layman 等人在来自巴西近亲不育和孤立性 FSH 缺乏症（HH24; 229070 ） 的姐妹和兄弟中，分别表现出部分和完全青春期发育（2002）确定了 FSHB 基因外显子 3 中 C 到 A 颠换的纯合性，导致 tyr76 到 ter（Y76X） 替换。该家族的杂合子具有正常的青春期和生育能力。该突变体的体外分析表明，通过免疫测定法和 2 种不同的生物测定法，使用 cAMP（同源 FSH 生物测定法）或雌二醇（大鼠颗粒细胞测定法）作为终点，无法测量 FSH。莱曼等人（2002）得出的结论是，他们研究的同胞青春期的证据表明，在没有 FSH 的情况下，其他因素可能会保留性腺类固醇生成，或者两种生物测定都不能区分非常低的 FSH 水平。

Nagirnaja 等人（2010）将此突变称为外显子 3 中的 2677C-A。

.0004 性腺功能减退症 24 无厌食症
FSHB、CYS82ARG
Lindstedt 等人对一名患有不孕症、无精子症和无法检测到 FSH（HH24; 229070 ）的 28 岁塞尔维亚男性进行研究（1998）鉴定了 FSHB 基因外显子 3 中 T 到 C 转变的纯合性，导致保守残基处的 cys82 到 arg（C82R） 取代。

Nagirnaja 等人（2010）将此突变称为 2693T-C。