卵泡抑素
卵泡抑素是激活素（见147290）和 TGF-β（见190180）超家族的其他成员（Schneyer 等人，2004） 的重要调节剂。
▼ 克隆与表达
上野等人（1987）从猪卵巢卵泡液中分离出一种具有促卵泡激素（136530）释放抑制活性的肽。这种被他们命名为卵泡抑素的分子被发现高度富含半胱氨酸，并且由一条多肽链组成。它与先前表征的卵泡液抑制素（例如，INHBA；147290）没有序列同源性，它们是异二聚体蛋白。
通过 Northern 印迹分析，Tortoriello 等人（2001）发现 follistatin mRNA 在几乎所有检查的人体组织中都有表达，在成人卵巢、垂体和肾脏以及胎儿心脏和肝脏中表达最高。FST 在黄素化颗粒细胞原代培养物中的免疫定位显示广泛的细胞质分布。
Cox 等人通过对人腭组织切片进行免疫组织化学染色（2019）观察到 FST 及其靶标 GDF11（ 603936 ） 在腭上皮中的共表达，包括内侧上皮缝，以及整个腭和舌间质。
▼ 测绘
通过 FISH，Bondestam 等人（1999）将 FST 基因对应到染色体 5q11.2。
▼ 基因功能
桥本等（1992）表明激活素 A（ 147290 ） 对小鼠成骨细胞具有促有丝分裂作用并抑制其碱性磷酸酶活性。小鼠和人成骨细胞系都分泌抑制激活素 A 活性的卵泡抑素。Northern 印迹分析表明，视黄酸处理下调了卵泡抑素的表达。桥本等（1992）得出结论，卵泡抑素是激活素 A 的负调节剂。
施奈尔等人（2004）审查了 FST 和 FSTL3（ 605343 ） 的差异作用。他们注意到 FST 和 FSTL3 结合和抑制激活素 B（ 147390 ） 的效率低于激活素 A。
Sood 等人使用 DNA 微阵列检查正常人胎盘中的基因表达模式（2006）发现脐带中卵泡抑素的表达升高。这一发现是出乎意料的，因为人们认为卵泡抑素是在胎盘绒毛和膜中合成的。Follistatin 是激活素和 BMP（见112264）的直接抑制剂，可调节祖细胞类型（包括造血细胞）的分化。苏德等人（2006）提出卵泡抑素可能在调节脐带干细胞更新与分化方面发挥作用。
使用酵母 2-杂交和体外蛋白质结合测定，Gao 等人（2007）表明 FST 结合血管生成素（ANG; 105850 ），一种血管生成诱导蛋白。当单独表达时，荧光标记的 FST 和 ANG 在转染的 HeLa 细胞中显示出弥漫性核定位。然而，当 FST 和 ANG 一起表达时，它们在细胞核内以点状分布共定位。突变分析表明 FST 的结构域 2 和 3 是 ANG 结合所必需的。
▼ 动物模型
卵泡抑素是一种激活素（见147290）结合蛋白和体外激活素拮抗剂，可与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（例如142460）结合，并可在体内发挥作用以将激活素呈递给它们的受体。在小鼠中，follistatin mRNA 首先在蜕膜（胚胎第 5.5 天）中检测到，然后在发育中的后脑、体节、触须、牙齿、表皮和肌肉中检测到。马祖克等人（1995）使用功能丧失的突变小鼠来研究哺乳动物中卵泡抑素的功能。马祖克等人（1995）发现 follistatin 缺乏的小鼠生长迟缓，膈肌和肋间肌质量减少，皮肤有光泽紧绷，硬腭和第十三对肋骨的骨骼缺陷，胡须和牙齿发育异常。他们无法呼吸，并在出生后数小时内死亡。这些缺陷比在缺乏激活素的突变小鼠中看到的更普遍，表明卵泡抑素可以调节 TGF-β 家族的几个成员（例如，190180）的作用。
为了研究卵泡抑素在牙齿发育过程中的作用，Wang 等人（2004）分析了卵泡抑素敲除小鼠和过量表达卵泡抑素的转基因小鼠的牙齿表型。牙上皮中 Fst 的过表达抑制了转基因小鼠门牙的成釉细胞分化，而在 Fst 敲除小鼠中，成釉细胞在无舌釉质表面异位分化。在野生型小鼠中，Fst 在舌齿上皮中持续表达，但在唇上皮中下调。对培养的牙齿外植体的实验表明，Fst 抑制骨形态发生蛋白 4（BMP4; 112262 ） 的成釉细胞诱导活性） 来自潜在的间充质成牙本质细胞，并且 Fst 表达是由来自周围牙囊的激活素诱导的。王等人（2004）得出结论，成釉细胞分化受牙上皮两侧的 2 个间充质细胞层的 BMP4 和激活素 A 的拮抗作用调节，并且不对称表达的卵泡抑素调节牙釉质形成的唇舌模式。王等人（2004）提出 BMP 通路成分的突变可能是导致牙釉质形成不全的一些病例的原因（见104500）。
琼斯等人（2007）表明，小鼠中的脂多糖（LPS） 攻击通过激活 Tlr4（ 603030 ） 和 Myd88（ 602170 ） 导致激活素水平快速增加。在 LPS 刺激后，使用激活素结合蛋白卵泡抑素处理可降低 Tnf（ 191160 ） 和 Il6（ 147620 ） 水平并增加 Il1b（ 147720 ） 水平。在用致死剂量的 LPS 攻击前向小鼠施用 Fst 可显着提高存活率，并且与存活的小鼠相比，死亡小鼠的血清激活素 A 水平更高。琼斯等人（2007）得出的结论是，激活素 A 在炎症反应中具有重要作用，并且 FST 可能具有降低炎症性疾病严重程度的显着治疗潜力。
脊髓性肌萎缩（SMA; 253300 ） 是婴儿死亡的常见遗传原因，是由功能性 SMN1（ 600354 ） 的丧失引起的，导致脊髓运动神经元死亡。Myostatin（ 601788 ） 是 TGF-β 超家族的成员，是骨骼肌质量的有效负调节剂。卵泡抑素是肌肉生长抑制素的天然拮抗剂，小鼠肌肉中卵泡抑素的过度表达会导致骨骼肌质量的显着增加。罗斯等人（2009）将重组卵泡抑素施用于 SMA 小鼠模型。与对照组相比，通过预防一些早期死亡，治疗动物在几个肌肉群中表现出质量增加、腹角细胞数量和横截面积增加、粗大运动功能改善以及平均寿命延长 30%动物。在卵泡抑素处理的 SMA 小鼠中，脊髓和肌肉中的 SMN 蛋白水平没有变化，这表明卵泡抑素可能以一种不依赖 SMN 的方式发挥作用。逆转与 SMA 相关的肌肉萎缩可能是治疗 SMA 的未开发治疗靶点。
▼ 分子遗传学
有关 FST 基因变异与唇/腭裂之间可能关联的讨论，请参见136470.0001。
▼ 等位基因变体（ 1 示例）：
.0001 意义未知的变体
FST, CYS56TYR
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对口面裂（见119530）的贡献尚未得到证实。
Cox 等人对来自美国、哥伦比亚和澳大利亚的 72 个口颌面裂家庭进行了队列研究（2019）进行了外显子组测序，并鉴定了一名患有唇裂和腭裂的父亲和 2 名女儿（家族 22），她们在 FST 基因中是 c.167G-A 转换（c.167G-A，NM_013409.2）杂合子，结果在 63 个残基 N 端结构域内的高度保守残基处进行 cys56 到 tyr（C56Y） 替换。在未受影响的祖母或 gnomAD 数据库中未发现该突变。使用对 FST 下游靶标 GDF11（ 603936 ） 刺激敏感的稳定细胞系对转染的 HEK293T 细胞进行功能分析），证明野生型 FST 有效且完全拮抗 GDF11 刺激的报告基因活性。相比之下，C56Y 突变体没有显着抑制报告基因活性的刺激，无论转染的突变体载体的量如何。
