滤泡性淋巴瘤变异转移 1

鞘脂是质膜的必需脂质成分。与胆固醇一起，鞘脂形成脂质微结构域或脂筏，参与膜转移和细胞信号传导。鞘脂的合成始于 L-丝氨酸与棕榈酰辅酶 A 的缩合，产生 3-酮二氢鞘氨醇（KDS），然后通过 KDS 还原酶（如 FVT1）还原为二氢鞘氨醇（Kihara 和 Igarashi，2004 年）。

▼ 克隆与表达

在 B 细胞慢性淋巴细胞白血病（见151400）和滤泡性淋巴瘤中观察到的变体 t（2;18）和 t（18;22）染色体易位始终涉及第 18 号染色体上 BCL2 基因的 5-prime 区域（ 151430 ）和 Ig 轻链基因座的各个区域，2 号染色体上的 kappa（ 147200 ）或 22 号染色体上的 lambda（ 147220 ）。这些是这些疾病中的变异易位，因为在很大比例的非霍奇金 B 细胞淋巴瘤中发现，通常是滤泡型，是 t（14;18）（q32;q21）易位。Rimokh 等人（1993）显示在滤泡性淋巴瘤病例中观察到的变体 t（2;18）易位导致 J-kappa 片段与位于 BCL2 基因座上游 10 kb 的染色体 18 转录单位并列。这种进化上保守的基因的 cDNA，称为 FVT1 滤泡变体易位基因，编码 36 kD 的推定分泌蛋白。FVT1 在所有测试的正常造血组织中表达较弱，但在一些 T 细胞恶性肿瘤和植物血凝素刺激的淋巴细胞中显示出非常高的转录率。Rimokh 等人（1993）提出，鉴于 FVT1 与 BCL2 接近，这两个基因都可能参与肿瘤过程。

通过搜索与酵母 KDS 还原酶 Tsc10 相似的序列，然后对肝脏 cDNA 文库进行 PCR，Kihara 和 Igarashi（2004）克隆 FVT1。推导出的 332 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端跨膜片段，其后是一个大的亲水结构域、2 个 C 端跨膜片段和一个位于其 C 端的 KKxx 型内质网（ER）保留信号。亲水结构域显示出短链脱氢酶/还原酶的特征。小鼠 Fvt1 与人类 FVT1 具有 92.8% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析在所有检查的人体组织中检测到 2.7-和 2.5-kb FVT1 转录物。FVT1 表达在骨骼肌和心脏中最高，在结肠、胸腺和外周血白细胞中最低。2.5-kb 转录本在除胎盘外的所有检查组织中占主导地位。在心脏和骨骼肌中也检测到了一个 1.3-kb 的转录本。

▼ 基因功能

Kihara 和 Igarashi（2004）发现小鼠或人类 FVT1 的表达抑制了 Tsc10-null 酵母的生长缺陷。在体外培养的人细胞中过表达的 FVT1 表现出 KDS 还原酶活性，而纯化的重组 FVT1 表现出 NADPH 依赖性 KDS 还原酶活性。蛋白酶 K 消化测定显示 FVT1 的大亲水催化结构域定位于 ER 膜的细胞质表面。Kihara 和 Igarashi（2004）得出结论，FVT1 在 ER 膜的胞质侧将 KDS 转化为二氢鞘氨醇。

▼ 分子遗传学

Boyden 等人在 4 名无血缘关系的变异性红斑皮病患者中（EKVP4; 617526 ）（2017）确定了 KDSR 基因变异的复合杂合性（ 136440.0001 - 136440.0004 ）。在 2 名患者中，第二个变体是 18 号染色体上的 346-kb 倒位，它用不相关的序列替换了上游启动子、5 素 UTR、起始密码子和 KDSR 基因的前 2 个外显子。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 变异性红斑皮病 ET PROGRESSIVA 4
KDSR，3-BP DEL，166AAG
Boyden 等人在一名患有变异性红斑皮病 et progressiva-4（EKVP4; 617526 ）的女性患者（亲属 429）中（2017）确定了 KDSR 基因突变的复合杂合性：外显子 2 中的 3-bp 缺失（c.164_166AAG，NM_002035.2），导致亲水酶域内的 Gln55_Gly56delinsArg 和 c.879G-A 过渡外显子 9 的最后一个碱基，导致 gln293-to-gln（Q293Q; 136440.0003）无声替换。先证者未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。由于参与外显子 9 沉默突变的鸟嘌呤是高度保守的并且可能会改变剪接，因此作者检查了来自患者皮肤组织的 KDSR 转录物，结果显示外显子 9（Gln260_Gln293del）的框内缺失。对直系同源酵母 KDS 还原酶 Tsc10 的酵母无效研究表明，野生型 KDSR 补充了内源性 Tsc10 的消耗，而 KDSR 的两种突变形式都未能补充。

.0002 变异性红斑皮病 ET PROGRESSIVA 4
KDSR、IVS3AS、交流电、-2
Boyden 等人在一名患有变异性红斑皮病 et progressiva-4（EKVP4; 617526 ）的女性患者（亲属 101）中（2017 年）确定了 KDSR 基因突变的复合杂合性：内含子 3 中的剪接位点突变（c.256-2A-C，NM_002035.2）和 c.879G-A 转换，导致 gln293-to- gln（Q293Q; 136440.0003）显示导致外显子 9（Gln260_Gln293del）框内缺失的沉默替换。先证者未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。转染的 HEK293 细胞中的 RT-PCR 显示 c.256-2A-C 剪接位点突变导致外显子 4（Val86_Gln107del）的框内缺失，涉及亲水酶域内的 NAD 结合域。对直系同源酵母 KDS 还原酶 Tsc10 的酵母无效研究表明，野生型 KDSR 补充了内源性 Tsc10 的消耗，而 KDSR 的两种突变形式都未能补充。

.0003 变异性红斑皮病 ET PROGRESSIVA 4
KDSR、GLN293GLN
在一名男性患者（亲属 1107）中，患有 variabilis et progressiva-4（EKVP4; 617526 ）的红皮病患者，Boyden 等人（2017）确定了 KDSR 基因突变的复合杂合性：在外显子 9 的最后一个碱基处的 c.879G-A 转换（c.879G-A，NM_002035.2），导致 gln293 到 gln（Q293Q）的沉默取代显示导致外显子 9（Gln260_Gln293del）的框内缺失，包括亲水酶结构域内的同二聚体和同四聚体界面，以及 18 号染色体上的 346-kb 倒位（g.63,361,789_63,707,612inv, GRCh38）上游启动子、5 素 UTR、起始密码子和 KDSR 基因的前 2 个外显子序列不相关，消除了 KDSR 的表达。先证者未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。Q293Q 突变也被鉴定为与其他 KDSR 突变（136440.0001；136440.0002 ）的复合杂合性。）在 2 名 EKVP4 患者中。先证者 1107 组织的免疫染色显示 KDSR 强度和定位正常，KRT10（ 148080 ）和 KRT14（ 148066 ）分布正常。然而，尽管组织学上没有颗粒层，但受影响的组织在免疫染色中显示出丝聚蛋白（ 135940 ）的扩张。博伊登等人（2017）指出，这些结果表明角质形成细胞终末分化存在缺陷。对同源酵母 KDS 还原酶 Tsc10 的酵母无效研究表明，野生型 KDSR 补充了内源性 Tsc10 的消耗，而 Gln260_Gln293del 突变体 KDSR 未能补充。

.0004 变异性红斑皮病 ET PROGRESSIVA 4
KDSR，TYR186PHE
Boyden 等人在一名患有变异性红斑皮病 et progressiva-4（EKVP4; 617526 ）的女性患者（亲属 438）中（2017 年）确定了 KDSR 基因突变的复合杂合性：外显子 6 中的 c.557A-T 颠换（c.557A-T，NM_002035.2），导致 tyr186-to-phe（Y186F）取代保守的活性位点酪氨酸，以及 18 号染色体（g.63,361,789_63,707,612inv, GRCh38）上的 346-kb 倒位，用不相关的 KDSR 基因替换上游启动子、5 素 UTR、起始密码子和前 2 个外显子序列，消除KDSR的表达。先证者未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。