促卵泡激素受体

促卵泡激素（FSH；参见118850和136530）对于男性和女性的正常生殖功能是必不可少的。峰岸等人（1991）分离并测序了编码 FSH 受体（FSHR） 的 cDNA。推导出的 678 个残基氨基酸序列包含 7 个假定的跨膜片段，并显示出与 G 蛋白偶联受体的序列相似性。359 个残基的胞外结构域包含 4 个 N 连接的糖基化位点。虽然该蛋白质与先前克隆的大鼠 FSH 受体总体上具有 89% 的相同性，但最高度保守的区域是假定的跨膜片段，其显示出 95% 的相似性。凯尔顿等人（1992）还克隆了 FSHR 基因。卢梭-默克等人（1993）使用对应于FSHR基因的5'和3'区域的cDNA探针通过原位杂交对基因进行染色体定位。他们发现 2p21-p16 的位置与促黄体激素 - 绒毛膜促性腺激素受体基因（LHCGR; 152790 ） 的位置相似。

格罗莫尔等人（1996）确定 FSHR 基因编码推断的 695 个氨基酸的蛋白质。与先前描述的大鼠基因相比，氨基酸序列相似性较高（Heckert 等，1992），范围从外显子 9 的 82% 到外显子 3 的 100%。

▼ 基因结构

格罗莫尔等人（1996）确定 FSHR 基因包含 10 个外显子并跨越 54 kb 的基因组 DNA。外显子 10 是最大的（1,234 bp），包含细胞外、跨膜和细胞内结构域的 C 末端部分。

▼ 测绘

格罗莫尔等人（1994）通过荧光原位杂交将 FSHR 基因定位到染色体 2p21。

▼ 基因功能

在生理条件下，FSH 作为糖基化程度不同的几种异构体的复杂混合物分泌到循环中。FSH 的糖基化对于激素的血清半衰期和受体与腺苷酸环化酶的偶联很重要。阿雷等人（1997）使用稳定表达 hFSH 受体的中国仓鼠卵巢细胞系检查了去糖基化人 FSH（hFSH） 与纯化的人垂体 FSH（phFSH） 的生物学活性。他们的数据表明 FSH 的替代糖基化导致激素的功能改变形式。功能上不同的激素似乎通过混杂的糖基化依赖性 G 蛋白偶联传递由受体转导系统作为刺激或抑制细胞内事件转导的不同信号。作者得出结论，反过来，FSH 受体信号的混乱可能代表了一种潜在的 FSH 作用新机制，即性腺可能以多种方式对复杂的激素信号做出反应，例如循环 FSH 异构体所呈现的那些。

奥克泰等人（1997）确定了 FSHR 基因首次表达的卵泡阶段。卵巢组织取自 11 名年龄在 25 至 33 岁的女性，她们正在接受择期剖宫产，并且在显微镜下确认卵泡阶段为原始（非生长）、初级（1 层立方颗粒细胞）或具有 2 层或更多层的卵泡。颗粒细胞。直肌和基质组织用作阴性对照。使用 FSHR 和肌节蛋白的引物对来自每个卵泡的 mRNA 进行 RT-PCR 分析。9 个原始卵泡中没有一个表达 FSHR mRNA，但 33% 的初级卵泡和 2 层卵泡以及 100% 的多层卵泡表达。生长卵泡和原始卵泡之间 FSH 表达的差异是显着的。

Sun 等人使用小鼠模型和人和小鼠细胞（2006）表明 FSH 是性腺功能减退性骨质流失所必需的。Fshb -/- 和 Fshr -/- 小鼠都没有骨质流失，尽管有严重的性腺机能减退。在卵巢功能正常的单倍体 Fshb +/- 小鼠中，骨量增加，破骨细胞再吸收减少，这表明 FSH 的骨骼作用与雌激素无关。RT-PCR、免疫沉淀和 FACS 分析表明 FSHR 在小鼠和人类破骨细胞和 CD11B（ITGAM; 120980 ） 阳性破骨细胞前体中表达并定位于膜表面。进一步分析表明，FSH 通过 GNAI2（ 139360 ） 偶联的 FSHR 在破骨细胞及其前体上发出信号，导致 MEK 的激活（见176872 ）/ERK（见601795 ）、NF-kappa-B（见164011 ） 和 AKT（见164730 ） 通路并增加破骨细胞生成和骨吸收。孙等人（2006）得出结论，高循环 FSH 会导致性腺功能减退性骨质流失。

拉杜等人（2010）使用免疫组织化学和免疫印迹技术，包括 4 种单独的 FSH 受体特异性单克隆抗体，这些抗体识别不同的 FSH 受体表位和原位杂交来检测来自各种肿瘤患者的组织样本中的 FSH 受体。在所有检查的 1,336 名患者中，FSH 受体在所有级别的肿瘤中由内皮细胞表达，包括早期 T1 肿瘤。肿瘤位于前列腺、乳房、结肠、胰腺、膀胱、肾、肺、肝、胃、睾丸和卵巢。在切除肿瘤的手术过程中获得的标本中，FSH 受体在距肿瘤 10 mm 以上的正常组织中不表达。肿瘤淋巴管不表达FSH受体。表达FSH受体的内皮细胞位于肿瘤周围约10mm厚的一层；这一层延伸到肿瘤内部和外部。用与胶体金偶联的抗 FSH 受体抗体灌注后，异种移植肿瘤小鼠的免疫电镜显示 FSH 受体暴露在管腔内皮表面，可以结合和内化循环配体。拉杜等人（2010）得出结论，FSH 受体在多种肿瘤的血管表面选择性表达。

刘等人（2017）报道，一种针对垂体激素促卵泡激素（FSHB; 136530 ） β 亚基的多克隆抗体可显着减少野生型小鼠的脂肪组织，从而对 Fshr 的遗传单倍体不足进行表型复制。该抗体还引起白色脂肪细胞的深褐色、细胞线粒体密度增加、棕色脂肪组织活化和产热增强。这些作用是由于抗体与 Fshb 特异性结合以阻断其作用所致。

▼ 生化特征

晶体结构

Fan and Hendrickson（2005）提出了人 FSH 的部分去糖基化复合物与其受体 FSHR 的细胞外激素结合结构域结合的 2.9 埃分辨率结构。激素以手握的方式结合到一个细长的弯曲受体上。该复合物的掩埋界面很大（2,600 埃）并且具有高电荷密度。范和亨德里克森（2005）表明所有糖蛋白激素都以这种模式与其受体结合，并且结合特异性由涉及常见 α 和激素特异性 β 亚基的关键相互作用位点介导。在结合时，FSH 经历了协同的构象变化，影响了与受体激活有关的突出环。FSH-FSHR 复合物在晶体中形成二聚体，并在溶液中以高浓度形成。

▼ 分子遗传学

卵巢发育不全 1

具有正常核型的高促性腺激素卵巢发育不全是一种异质性疾病，在某些情况下表现出孟德尔隐性遗传。通过对芬兰 ODG 定位到染色体 2p（ODG1; 233300 ）患者的 FSHR 基因编码区进行测序， Aittomaki 等人（1995）在编码受体（ 136435.0001 ）的细胞外配体带结合结构域的区域中发现了一个错义突变，该区域与受影响家族的表型分离。转染实验表明，面对表达突变受体蛋白的细胞中明显正常的结合亲和力，该突变导致 FSH 刺激后结合能力和环 AMP 产生显着降低。艾托马基等人（1995）声明说，研究证明隐性遗传突变会导致某种形式的促性腺激素亢进性卵巢功能衰竭，可能是通过干扰受体向细胞表面的转移及其降解速率。

博等人（1998）描述了一种与 FSHR 基因突变相关的新表型，该突变导致蛋白质部分功能丧失。患有继发性闭经的女性血浆促性腺激素浓度非常高，尤其是 FSH，与超声检查中正常大小的卵巢和高达 5 毫米的窦卵泡形成对比。卵巢的组织学和免疫组化检查显示卵泡发育正常，直至小窦期，而在进一步的阶段则出现中断。发现该患者携带 FSHR 基因的复合杂合突变：ile160 至 thr（ 136435.0003 ） 和 arg573 至 cys（ 136435.0004 ）） 取代分别位于受体的细胞外结构域和第三细胞内环中。突变受体在 COS-7 细胞中表达时，表现出部分功能障碍，与临床和组织学观察结果一致；第一个突变损害了细胞表面的表达，第二个改变了受体的信号转导。观察结果被解释为表明有限的 FSH 效应足以促进卵泡生长到小窦期。进一步的发展需要强烈的 FSH 刺激。非常高的 FSH 水平和正常大小的卵巢与窦状卵泡之间的对比可能是这些患者的特征。

库克勒等人（2010）研究了一名 17 岁女孩，该女孩出现原发性闭经和青春期发育不全，并被发现患有高促性腺激素卵巢发育不全。染色体分析显示看似平衡的母系遗传易位 46,XX,t（2;8）（p16.3or21;p23.1）。先证者的 FSHR 基因分析确定了父系遗传的错义突变（ 136435.0014 ），但没有野生型等位基因。使用 BAC 探针进行断点表征，然后进行微阵列分析，揭示了 162.7-kb 杂合缺失，包括 FSHR 基因的外显子 9 和 10。

卵巢过度刺激综合征

罗迪安等人（1998）描述了一个由对正常绒毛膜促性腺激素水平异常敏感的突变促甲状腺激素受体引起的复发性严重妊娠期甲状腺毒症家族（见603372.0024）。这一观察结果，连同文献中对绒毛膜促性腺激素水平正常（见118860）的自发性（有时是复发性）卵巢过度刺激综合征（OHSS； 608115 ）的严重病例的描述（见118860），导致了Smits 等人（2003）假设 FSHR 基因的突变可能与卵巢过度刺激综合征有关，卵巢过度刺激综合征最常作为体外受精卵巢刺激治疗的医源性并发症发生。该综合征的病理特征，无论是自发性的还是医源性的，包括存在多个由黄体化细胞排列的浆液性和出血性滤泡囊肿，这种情况称为黄体反应亢进。临床表现从腹胀和不适到可能危及生命的卵巢大规模增大和毛细血管渗漏并伴有液体隔离。斯密茨等人（2003 年）和Vasseur 等人（2003）描述了复发性自发性卵巢过度刺激综合征患者，其中 FSHR 基因突变的杂合性被确定（分别为136435.0009和136435.0008）。

De Leener 等人对一名 21 岁的土耳其女性在第一次怀孕期间出现卵巢过度刺激综合征（2008 年）确定了 FSHR 基因突变的杂合性（S128Y；136435.0013），他们说这是在 FSH 受体的细胞外结构域中发现的第一个 OHSS 相关突变。

卵巢对 FSH 刺激的反应

在一个生了 2 对双卵双胞胎的妇女中，Al-Hendy 等人（2000）鉴定了 FSHR 基因中 2 个顺式突变的纯合性（见136435.0005）；突变处于连锁不平衡状态。

蒙哥马利等人（2000）确定有 2 个或更多姐妹的澳大利亚和新西兰家庭分别生下了自发的双卵双胞胎。蒙哥马利等人（2001）对 FSHR 基因的外显子 10 进行了测序，该基因编码了该基因的整个跨膜区域，在来自双胞胎发生率最高的姐妹对家庭的 21 名双卵双胞胎的无关母亲中进行了测序。其中 6 个家庭中，3 个姐妹各有 3 个双卵双胞胎，10 个姐妹对有双胞胎和至少 1 代的一对双胞胎。对来自 166 对姐妹和 17 对姐妹三胞胎的 383 名双卵双胞胎的母亲进行了基因组扫描，如前所述。用于孪生的基因的常见隐性或显性遗传的非参数方法和模型均未显示与包含 FSHR 的区域的联系。蒙哥马利等人（2001 年）得出结论，FSHR 的突变并不能解释他们研究的人群中的家族异卵双胞胎。

男性不育

Aittomaki 等人的 22 名患有高促性腺激素性卵巢发育不全的女性（1995）证明了 FSHR 基因（ala189 到 val）的失活点突变来自 13 个家庭，并有 25 个男性同胞。塔帕奈宁等人（1997）测试了这 25 位兄弟中的 15 位的 FSHR 突变。在测试的 15 名男性中，4 名是野生型纯合子，6 名是杂合子，5 名是 FSHR 突变的纯合子。在男性中，FSH 通常被认为对于青春期的精子发生和维持成人数量正常的精子产生至关重要。塔帕奈宁等人（1997）发现该突变纯合子的男性具有不同程度的生精失败，但令人惊讶的是，并未表现出无精子症或绝对不育症。结果提出了关于 FSH 在精子发生启动中的重要作用的问题，并表明 FSH 对女性的生育能力比对男性的生育能力更重要。

西蒙尼等人（1999）调查了 48 名特发性男性不育症男性 FSHR 突变的发生情况。通过SSCP分析分析整个FSHR基因。作者得出结论，FSHR 突变在男性特发性不孕症中没有致病作用。

▼ 动物模型

孙等人（2006）发现 Fshr -/- 小鼠没有失去骨骼，尽管有严重的性腺功能减退。Fshr -/- 小鼠表现出发情周期紊乱、排卵缺陷、卵巢萎缩和严重雌激素缺乏的线状子宫特征。与 Fsh 抗性一致，与对照组相比，Fshr -/- 小鼠的循环 Fsh 水平更高。

▼ 历史

科特拉尔等人（1997）报道了在 13 个性索肿瘤中有 9 个（69%） 的 FSHR 中发现了 phe591-to-ser（F591S） 取代。科特拉尔等人（1998）指出 F591S 突变是由处理石蜡块或 DNA 分离过程中发生的污染引起的。富勒等人（1998）报道没有证据表明 FSHR 突变或多态性在卵巢颗粒细胞瘤中的作用。

▼ 等位基因变体（ 14 个示例）：

.0001 卵巢发育不良 1
FSHR，ALA189VAL
在芬兰人群中，正常 XX 核型（ODG1；233300）的卵巢发育不全相对常见（大约 8,300 名女性中的 1 名），Aittomaki 等人（1995）证明受影响的雌性是 FSHR 基因外显子 7 中 C 到 T 转变的纯合子，预测蛋白质的细胞外配体结合域中的 ala189 到 val（A189V） 取代。

为了确定由 A189V 突变引起的表型，Aittomaki 等人（1996）检查了 52 名卵巢发育不全的受试者，其中 22 名有突变，30 名没有。临床上，两组受试者均有原发性或早期继发性闭经，第二性征发育不一，血清FSH和LH水平较高。在具有 FSHR 突变的人中，成年身高中位数存在显着差异，经阴道超声检查发现 8 个有突变的卵泡中有 6 个，而没有突变的 11 个中有 1 个卵泡。卵巢组织学存在于所有 9 个有突变的患者中，而 4 个中的 1 个没有突变。这些发现表明，一部分卵巢发育不全的个体在具有卵巢卵泡方面具有不同的表型，这可能是由于与该突变相关的残余 FSHR 活性。

塔帕奈宁等人（1997）发现该突变的纯合子男性具有不同程度的生精失败，但令人惊讶的是，并未表现出无精子症或绝对不育症。

江等人（1998）通过筛选从全血或干血斑中提取的基因组 DNA 进行 C566T 转换，确定了芬兰、瑞士、丹麦和新加坡华人人群中 A189V 突变的频率。在 1,976 个芬兰样本中，突变频率为 0.96%，在芬兰东北部的样本中具有很强的富集度。来自瑞士的 1,162 个样本中仅发现了 1 个突变携带者，而来自丹麦的 1,094 个样本和来自新加坡华人的 540 个样本中未发现任何突变携带者。

Sipila 和 Aula（2002）宣布为芬兰疾病遗产的突变创建一个最新数据库，即芬兰人口中比世界其他地区更普遍的 30 多种单基因疾病。他们指出，芬兰所有常染色体隐性遗传性卵巢早衰病例都有 A189V 突变。

.0002 从数据库中删除

.0003 卵巢发育不良 1
FSHR, ILE160THR
博等人（1998）描述了一名 30 岁的女性，她是非近亲亚美尼亚父母的女儿，患有继发性闭经。青春期发生在 14.5 ，第二性征发育正常。她患有月经稀发（每年 3 次出血）持续 1.5 年，然后在 16 岁时出现闭经。她的身高是156厘米。她的乳房发育正常，腋毛和阴毛正常，无形态异常。腹腔镜检查显示卵巢大小明显正常，但表面光滑，没有任何成熟的卵泡或黄体。卵巢含有窦卵泡，她的 FSH 水平很高。见常染色体隐性遗传性卵巢早衰条目（233300）。该患者被证明是从母亲遗传的 ile160-to-thr（I160T） 突变和从父亲遗传的 arg573-to-cys（R573C; 136435.0004 ） 突变的复合杂合子。患者的一个未受影响的姐妹也是 R573C 突变的杂合子。

.0004 卵巢发育不良 1
FSHR、ARG573CYS
讨论Beau 等人在常染色体隐性遗传性卵巢早衰（见233300）患者中发现的 FSHR 基因中的 arg573-to-cys（R573C） 突变（1998），见136435.0003。

.0005 促卵泡激素受体多态性
FSHR、ALA307THR 和 ASN680SER
Al-Hendy 等人对一名 26 岁的女性进行了 2 次妊娠，每次妊娠均产生 1 对双卵双胞胎，但未使用生育药物（ 276400 ）（2000）鉴定了 FSHR 基因中 2 个顺式突变的纯合性。一个是核苷酸 919 处的 A 到 G 转变，导致 thr307 到 ala（T307A） 取代，另一个是核苷酸 2039 处的 A 到 G 转变，导致 asn680 到 ser 取代（N680S；136435.0006）。2个突变处于连锁不平衡状态并且总是分离在一起。尽管有强烈的双胞胎家族史（6 名女性有双胞胎），但只有指示病例是 2 种突变的纯合子，14 名女性对照中没有一个是纯合子。该等位基因的杂合性频率及其与先证者家族中双胞胎的关联未见报道。

Gromoll 和 Simoni（2001）报道 FSHR 基因中的 2 个等位基因变体在 307 位显示丙氨酸或苏氨酸，在 680 位显示天冬酰胺或丝氨酸。等位基因变体根据孟德尔定律在白种人中同样存在和分布。作者进一步报道了 2 个受体变体 thr307/asn680 和 ala307/ser680 的体外功能研究表明 COS-7 细胞中激素结合和 cAMP 产生没有显着差异（Simoni 等，1999）。然而，FSHR 变体的类型确实决定了接受体外受精的女性卵巢对 FSH 刺激的反应，其中 ser680 变体对 FSH 的敏感性最低。格罗莫尔和西蒙尼（2001）认为这些 FSHR 变体是多态性，并不是Al-Hendy 等人报道的观察到的孪生的原因（2000 年）。

.0006 促卵泡激素受体多态性
FSHR、ASN680SER
格雷布等人（2005 年）调查了 FSHR 基因型对 12 名 asn680 纯合子和 9 名 ser680 纯合子女性的月经周期动态的影响，这些女性均具有正常的月经周期。在黄体卵泡转换期间，ser680/ser680 受试者的血清雌二醇、孕酮和抑制素 A 水平显着降低，FSH 开始较早上升。FSH 水平稳定且显着升高，该组 FSH 曲线下的平均面积增加了 31%（P 小于 0.002）。与 asn680/asn680（11.3 +/- 0.61 d，P 小于 0.05）基因型相比，ser680/ser680（13.6 +/- 1.01 天）女性从黄体溶解到排卵的时间显着延长，总月经量差异显着周期长度（分别为 29.3 和 27.0 天；P 小于 0.05）。格雷布等人（2005）得出的结论是，FSH 受体 ser680/ser680 基因型与更高的 FSH 卵巢阈值、周期间过渡期间黄体分泌对垂体的负反馈减少以及月经周期延长有关。

为了测试 FSHR 基因的编码多态性 A307T（ 136435.0005 ） 和 S680N 是否与医源性卵巢过度刺激综合征（OHSS; 608115 ） 的发生有关，Daelemans 等人（2004）对 37 名在体外受精（IVF） 周期后发生 OHSS 的高加索女性、130 名接受 IVF 治疗但从未发生 OHSS 的高加索女性患者和 99 名高加索女性对照组进行基因分型。S680N 变异在对照高加索人群中的等位基因频率为 39% S 和 61% N。他们发现，与白种人对照人群相比，对照 IVF 人群富含 S680 等位基因（51% S680；49% N680；P = 0.016）。与白种人对照人群相比，OHSS 人群在 S680 等位基因中的富集度更高（57% S680；43% N680；P = 0.010）。这些结果是出乎意料的，因为已发现 S680 等位基因的频率在对 FSH 刺激反应不佳的人中增加。在第二阶段，他们根据 OHSS 的严重程度研究了 FSHR 等位基因频率。随着 OHSS 严重程度的增加，等位基因 N680 显着富集（P = 0.034）。作者得出结论，虽然这些结果表明 FSHR 680 位的基因型不能预测哪些患者会发展为 OHSS，但它们可以作为 OHSS 患者症状严重程度的预测因子。

.0007 卵巢发育不良 1
FSHR, ALA419THR
在一名患有原发性闭经和高促性腺激素性卵巢功能衰竭的芬兰女性中（见233300），Doherty 等人（2002）报道了 FSHR 基因中的复合杂合突变：一种新的 ala419-to-thr（A419T） 突变（1255G-A） 和 A189V 突变（ 136435.0001 ）。新突变位于 FSHR 基因第二次跨膜延伸的外显子 10。在功能测试中，该突变对配体结合能力和亲和力的影响很小，但它几乎完全消除了 cAMP 第二信使反应。在其他 40 名卵巢早衰的芬兰患者中，没有发现 2 种 FSHR 突变。

.0008 卵巢过度刺激综合征
FSHR、THR449ILE
Vasseur 等人对一名 25 岁的摩洛哥裔女性在第五次自然妊娠期间因卵巢过度刺激综合征（OHSS; 608115 ） 而入院（2003）确定了 FSHR 基因外显子 10 中 1412C-T 过渡的杂合性，导致 thr449 到 ile（T449I） 变化。该残基位于受体第三跨膜结构域的上部，在 FSH、TSH（见118850）和促黄体激素（152790 ）受体中高度保守。） 在不同的物种中。除了 1 名患者的怀孕外，其他所有怀孕都患有这种综合征，最初怀疑是因为在妊娠 8 周进行治疗性流产以终止她的第一次怀孕后腹痛和恶心。当时的超声检查显示双侧多房卵巢肿块和腹水。腹腔镜检查证实存在适量腹水和巨大的多囊卵巢。她的第二次怀孕在 6 周时以流产告终，没有卵巢过度刺激综合征的证据。患者的 4 名姐妹中有 2 名报告了相似的病史；两者都发现了 T449I 突变，但未在未受影响的姐妹中发现。突变受体的体外表征显示其特异性降低，118860 ） 以及 FSH 来刺激它。

.0009 卵巢过度刺激综合征
FSHR、ASP567ASN
在患有自发性卵巢过度刺激综合征（OHSS; 608115 ） 的女性中，之前由Olatunbosun 等人描述过（1996），Smits 等人（2003）确定了 FSHR 基因外显子 10 中的 1765G-A 转换，导致 asp567 到 asn（D567N） 突变。该突变发生在蛋白质跨膜螺旋VI的细胞质末端，导致突变受体的基础活性增加，该受体对绒毛膜促性腺激素和促甲状腺激素都异常敏感。第一个特征与先前在具有持续精子发生的垂体切除男性中相同残基（D567G）的不同替代的鉴定一致（Gromoll 等，1996）。

.0010 卵巢发育不良 1
FSHR，PRO519THR
梅杜里等人（2003）描述了一名新的卵巢早衰患者（见233300），血浆 FSH 水平高，而雌激素和抑制素 B 水平非常低。未检测到对高剂量重组 FSH 的生物反应。在患者中发现 FSHR 基因外显子 10 中的纯合 A 到 C 颠换导致 pro519 到 thr（P519T） 氨基酸取代。该突变位于 FSH 受体的第二个细胞外环，在促性腺激素受体（ 152790 ） 和 TSH 受体（ 603372 ） 中高度保守的基序内）。该突变在体外消除了腺苷酸环化酶刺激。FSH 结合实验和共聚焦显微镜表明，这种突变改变了突变受体的细胞表面靶向，该受体仍然被困在细胞内。对患者卵巢的组织学研究显示，与年龄匹配的正常女性相比，小卵泡的密度增加。还观察到初级阶段后卵泡成熟的完全阻滞。作者得出结论，在该患者中，完全 FSH 抵抗导致不育，这与大量小卵泡的持续存在显着相关。

.0011 卵巢过度刺激综合征
FSHR，THR449ALA
在患有复发性卵巢过度刺激综合征（OHSS; 608115 ） 的患者及其姐妹中， Di Carlo 等人描述了其临床特征（1997），蒙塔内利等人（2004）在 FSHR 基因的密码子 449 的第一个位置发现了 A 到 G 转换的杂合性，导致丙氨酸取代了苏氨酸（T449A）。与 D567N（ 136435.0009 ） 相似，T449A FSHR 突变体显示出其对 CG（见118860）和 TSH（见118850 ）的敏感性增加），以及基础活动的增加。作者得出结论，与以前的研究一起，本报告表明 CG 对 FSHR 的不适当刺激是自发性卵巢过度刺激综合征的原因。

.0012 卵巢过度刺激综合征
FSHR，ILE545THR
De Leener 等人在患有妊娠早期自发性卵巢过度刺激综合征（OHSS; 608115 ） 且 hCG 水平正常的患者中（2006）确定了 FSHR 基因外显子 10 中的 T 到 C 转换，导致跨膜螺旋 V 中的 ile545 到 thr（I545T）（作者根据Ballesteros 和 Weinstein的编号系统（1995）.） 当进行功能测试时，这种突变体显示出 hCG 和 TSH 的混杂激活以及可检测的组成活性。相比之下，7 名 hCG 或 TSH 水平高的患者的 FSHR 中未发现突变，这表明对于这些患者，自发 OHSS 是由非常高浓度的 hCG 或 TSH 对野生型 FSHR 的自然混杂刺激引起的。

.0013 卵巢过度刺激综合征
FSHR, SER128TYR
De Leener 等人对一名 21 岁的土耳其女性在第一次怀孕期间出现卵巢过度刺激综合征（OHSS; 608115 ） 进行研究（2008 年）确定了 FSHR 基因外显子 5 中 383C-A 颠换的杂合性，导致细胞外结合域的第五个富含亮氨酸区域的 ser128 到酪氨酸（S128Y） 取代。S128Y 突变体的功能研究表明对 CG 的亲和力和敏感性增加，但对 TSH 的敏感性没有增加，也没有组成活性。

.0014 卵巢发育不良 1
FSHR，PRO587HIS
Kuechler 等人对一名患有高促性腺激素性卵巢发育不全（ODG1; 233300 ）的 17 岁女孩进行了研究（2010）确定了 FSHR 基因外显子 10 中 1760C-A 颠换的复合杂合性，导致第六个跨膜螺旋中的 pro587 到他（P587H） 取代，以及涉及包含外显子的 162.7-kb 缺失的易位FSHR 的 9 和 10。在她未受影响的父亲和兄弟中发现了 P587H 突变，而她未受影响的母亲携带了易位。在 COS-7 细胞中进行的瞬时转染研究表明，野生型 FSHR 刺激使 cAMP 产生增加了 8 倍，但突变 FSHR 完全不存在这种反应，表明 P587H 消除了正常的信号转导。