FMS样酪氨酸激酶3

生长因子受体酪氨酸激酶家族包括几个具有不同结构特征的类别。Ullrich 和 Schlessinger（1990）区分了 4 个类别。一类由 ERBB 系列（ 164870 ）代表。第二类包括二聚体受体，例如胰岛素受体以及几种原癌基因，例如 MET（ 164860 ）和 ROS（ 165020 ）。第三类的特征是在细胞外区域存在 5 个免疫球蛋白样结构域，并且催化结构域被可变长度的特定亲水性“激酶间”序列中断为 2 部分。此类包括编码 CSF1 受体（ 164770 ）和 KIT（ 164920 ）的原癌基因 FMS），它对应于小鼠的“白斑”基因座，以及 2 个 PDGF 受体基因（ 173490、173410 ）和 FLT1（ 165070 ）。第四类由 FLG（FLT2; 136350 ）和 BEK（ 176943 ）编码的成纤维细胞生长因子受体代表。这些受体与第三类产物具有很强的序列相似性，但在细胞外区域仅具有 3 个免疫球蛋白样结构域，在细胞内结构域具有短激酶插入物。通过用 FMS 探针筛选人和小鼠睾丸 cDNA 文库，Rosnet 等人（1991）获得了编码人和小鼠FLT3的部分cDNA，FLT3是3类受体的新成员。FLT3 属于酪氨酸激酶家族，与该组的其他成员具有很强的序列相似性。

淋巴造血干细胞几乎可以作为所有血细胞的储存库，但仅占人类或鼠骨髓细胞的约 0.01%。分离和扩大这一人群的能力在癌症和遗传疾病的骨髓移植中具有临床应用。小等人（1994）从富含 CD34+ 的造血干细胞文库中克隆了 FLT3 的 cDNA，他们称之为 STK1。该 cDNA 编码 993 个氨基酸的蛋白质，与鼠同源物具有 85% 的同一性。STK1 是 III 型受体酪氨酸激酶家族的成员，该家族包括 KIT（ 164920 ）、FMS（ 164770 ）和血小板衍生生长因子受体（ 173410、173490 ））。STK1 在人类血液和骨髓中的表达仅限于 CD34+（ 142230 ）细胞，这是一个由干细胞/祖细胞大量富集的群体。

▼ 基因功能

小等人（1994）发现针对 STK1 序列的反义寡核苷酸抑制造血集落形成，在长期骨髓培养中最强烈。数据表明，STK1 可能作为造血干细胞和/或祖细胞上的生长因子受体发挥作用。

Christensen 和 Weissman（2001）表明 FlK2 是造血干细胞分化的标志物。此外，他们还表明，将 Flk2 添加到谱系混合物中可以使用 3 色荧光激活细胞分选从许多小鼠品系中分离出高度纯化的造血干细胞。

Wolf 和 Rohrschneider（1999）确定 Fiz1（ 609133 ）与 Flt3 的催化结构域结合，但不与结构相关的受体酪氨酸激酶 Kit、Fms 或血小板衍生的生长因子受体结合。这种关联不依赖于激酶活性。

米顿等人（2003）确定 Fiz1 和 Flt3 的 mRNA 和蛋白质均在视网膜中表达。使用针对细胞外结构域的纯化多克隆抗体，主要在小鼠视网膜的感光内段和丛状层中检测到 Flt3 免疫反应性。

在小鼠 pro-B 细胞中，Holmes 等人（2006）发现 Pax5（ 167414 ）对 Flt3 的抑制对 B 细胞谱系定型至关重要。

▼ 测绘

通过原位杂交，Rosnet 等人（1991）将 FLT3 基因分配给人类染色体 13q12 和小鼠染色体 5。因此，在小鼠中，Kit 和 Flt3 是同线的。罗斯内特等人（1993）证明了小鼠 5 号染色体上 350-kb MluI 片段内 FLT1 和 FLT3 的鼠等价物的紧密物理联系。它们还与 PDGFRA（ 173490 ）和 KIT（ 164920 ）基因的鼠等价物密切相关，即在相同的 630-kb DNA 片段中。卡罗等人（1995）使用人/啮齿动物体细胞杂交组的 PCR 筛选和荧光原位杂交（FISH）将 FLT3 对应到 13q12-q13。

▼ 分子遗传学

急性髓系白血病

Abu-Duhier 等人（2000）回顾了来自多个来源的数据，这些数据表明 FLT3 在急性髓性白血病中具有致病作用。已经确定了导致受体组成型激活的内部串联重复突变，后者孤立于配体被磷酸化，并且发现 FLT3 突变是 60 岁以下患者总体生存的最强预后因素。Abu-Duhier 等人（2000）筛选了来自 106 例成人新发急性髓细胞白血病的基因组 DNA，以发现近膜结构域内的 FLT3 内部串联重复突变。在 14 例（13.2%）中检测到此类突变，并发生在 4 种不同的 FAB 类型中。与具有内部串联重复的患者（平均 12.8 个月）相比，缺乏突变的患者从诊断中存活的时间（平均 29.1 个月）明显更长。

凯利等人（2002）指出，急性早幼粒细胞白血病（APL; 612376 ）细胞总是表达涉及视黄酸受体 α（RARA; 180240 ）的异常融合蛋白。最常见的融合伙伴是早幼粒细胞白血病蛋白（PML; 102578 ），它在平衡的染色体相互易位 t（15;17）（q22;q11）中与 RARA 融合。从组织蛋白酶 G 启动子（CTSG; 116830）表达 PML/RARA）在转基因小鼠中导致所有小鼠出现非致命性骨髓增生综合征；大约 15% 在长时间潜伏期后继续发展为 APL，这表明 APL 的发展需要额外的突变。第二个突变的候选靶基因是 FLT3，因为它在大约 40% 的人类 APL 病例中发生突变。激活 FLT3 中的突变，包括近膜结构域中的内部串联重复，将造血细胞系转化为不依赖因子的生长。FLT3 内部串联重复也在小鼠骨髓移植模型中诱导骨髓增殖性疾病，但不足以导致急性髓性白血病（AML; 601626 ）。凯利等人（2002）测试了 PML/RARA 可以与 FLT3 内部串联重复在小鼠中诱导 APL 样疾病的假设。将 FLT3 内部串联重复复制到从 PML/RARA 转基因小鼠获得的骨髓细胞中的逆转录病毒转导导致具有完全外显率的慢潜伏期 APL 样疾病。这种疾病类似于在 PML-RARA 转基因中以长潜伏期发生的 APL 样疾病，这表明 FLT3 中的激活突变可以在功能上替代小鼠 APL 进展过程中发生的额外突变。白血病可移植到继发性受体，并对 ATRA（全反式视黄酸）有反应。这些观察记录了 PML/RARA 和 FLT3 内部串联重复在小鼠 APL 表型发育过程中的合作。

在 20% 至 25% 的 AML 患者中发现了由于近膜结构域中的长度突变而导致的 FLT3 受体酪氨酸激酶的激活（Nakao 等人，1996；Kottaridis 等人，2001；Meshinchi 等人，2001）。长度突变通常是内部重复（136351.0001）。在大约 7% 的 AML 病例中描述了 FLT3 的密码子 835-836 的点突变和缺失，它们位于蛋白酪氨酸激酶结构域的激活环中（Yamamoto 等人，2001；Abu-Duhier 等人）。 , 2001 ）; 见136351.0003。

山本等（2001）和Abu-Duhier 等人（2001）描述了在急性髓性白血病病例中位于 FLT3 基因激活环内的 asp835（D835）密码子的突变。D816 突变已在 KIT 癌基因的激活环中描述（例如，164920.0009、164920.0018、164920.0021）；这表明激活环代表了激活 III 类受体酪氨酸激酶（RTK）突变的热点区域，其中包括 FLT3、KIT（ 164920 ）、FMS（ 164770 ）和 PDGF 受体（ 173490 ）），并共享结构特征。与 RTK 胞外结构域结合的配体导致受体二聚化，从而使催化结构域的构象稳定，激活环处于开放构象。受体二聚化和随后的酪氨酸残基磷酸化伴随 RTK 活化，随后诱导多种细胞内信号通路导致细胞增殖和活化。RTK 的扩增、过表达或体细胞突变导致受体信号传导增加，从而导致肿瘤发生。FLT3 基因近膜结构域编码序列的内部串联重复（ 136351.0001）见于 20% 的急性髓性白血病患者，与白细胞增多和预后不良密切相关。另一方面，在肥大细胞白血病和急性髓细胞白血病中发现的 KIT 基因突变聚集在激活环内的两个不同区域，即近膜结构域和 D816。这一观察提示了Yamamoto 等人（2001）寻找 FLT3 的 D835 突变；该密码子对应于 KIT（ 164920.0018 ）的 D816，它是急性髓细胞白血病的突变体。山本等（2001）在 429 例（7.0%）急性髓细胞白血病病例中的 30 例、29 例骨髓增生异常综合征病例中的 1 例（3.4%）和 36 例（2.8%）急性淋巴细胞白血病患者中发现了错义突变。急性髓系白血病病例中，asp835转tyr（D835Y；136351.0007）22例，asp835转val（D835V；136351.0003）5例，asp835转his（D835H；136351.0004），asp835转asn（D8305N；13510）， 3。和 asp835 到 glu（ 136351.0006）各 1 例。D835 突变孤立于 FLT3 内部串联重复发生。对 201 名新诊断为急性髓性白血病的患者的分析显示，与 FLT3 内部串联缺失突变相比，D835 突变与白细胞增多无显着相关性，但往往会恶化无病生存率。

FLT3 受体酪氨酸激酶的激活突变在 AML 中很常见，但在成人急性淋巴细胞白血病（ALL; 613065 ）中很少见。阿姆斯特朗等人（2004）发现 25 个超二倍体 ALL 样本中有 6 个（约 25%）在 FLT3 基因中有体细胞突变（见136351.0003；136351.0007；136351.0009）。三个突变是受体近膜结构域的 7 个氨基酸区域内的新框内缺失。在来自疾病会复发的患者的 3 个样本中，确定了 FLT3 突变。这些数据表明，儿童期患有超二倍体或复发性 ALL 的患者可能被认为是 FLT3 小分子抑制剂治疗的候选者。

髓样肉瘤是一种髓外肿瘤，通常发生在急性髓性白血病或骨髓增殖性疾病的情况下。安萨里-拉里等人（2004）分析了来自 20 名患者的 24 份骨髓肉瘤标本的 FLT3 内部串联重复（ITDs; 136351.0001 ）和 asp835 密码子的突变。在 20 例中的 3 例中发现了 FLT3 ITD 突变；未发现 D835 突变。两例 FLT3 ITD 突变状态不一致。在一个病例中，白血病标本 FLT3 ITD 突变呈阳性，而骨髓肉瘤标本为阴性。在第二种情况下，骨髓肉瘤在诊断时对 FLT3 ITD 突变呈阳性，但在随后的复发样本中呈阴性。

Reindl 等人（2006 年）将 FLT3 基因中的一类新的激活点突变定性为急性髓性白血病的原因。突变聚集在 FLT3 的近膜结构域的 16 个氨基酸片段中，包括 V592A、Y591C 和 F594L。小鼠细胞中突变的表达导致不依赖 IL3 的生长、对 FLT3 配体的高反应性和对凋亡细胞死亡的抗性。与野生型相比，突变受体被自磷酸化并显示出更高的组成二聚化率。进一步的研究表明，突变导致 STAT5（ 601511 ）的激活和 Bclxl 的上调（见600039）。FLT3 抑制剂 PKC412 消除了这些突变细胞的不依赖因子的生长。与内部串联重复突变和酪氨酸激酶结构域突变相比，近膜结构域突变表现出较弱的转化潜力。对 FLT3 晶体结构的检查表明，这些突变降低了自身抑制性近膜结构域的稳定性。

在大约 20% 的急性髓性白血病（ 601626 ）患者中检测到 FLT3（FLT3-ITD）中的激活内部串联重复（ITD）突变，并且与不良预后相关。丰富的实验室和临床证据，包括早期 FLT3 抑制剂缺乏令人信服的临床活性，表明 FLT3-ITD 可能代表一种过客病变。史密斯等人（2012）报道了 FLT3-ITD 激酶结构域内 3 个残基的点突变，这些突变赋予了对 AC220（quizartinib）的显着体外抗性，这是一种 FLT3、KIT（ 164920 ）、PDGFRA（ 173490 ）、PDGFRB（ 173410 ）的活性研究抑制剂, 和 RET（ 164761）; 在对 AC220 具有获得性抗性的 8 名 FLT3-ITD 阳性 AML 患者中，有 8 名观察到其中 2 个氨基酸发生 AC220 抗性取代的演变。史密斯等人（2012）得出结论，FLT3-ITD 可以代表人类 AML 中的驱动病变和有效的治疗靶点。

癌症基因组图谱研究网络（2013 年）使用全基因组测序（50 例）或全外显子组测序（150 例）以及 RNA 和 microRNA 测序，分析了 200 例临床注释的新发 AML 成人病例的基因组。 DNA甲基化分析。癌症基因组图谱研究网络（2013）在 56/200（28%）样本中发现了 FLT3 基因的反复突变。

布鲁温等人（2013 年）指出，癌症基因组图谱研究网络（2013 年）的研究没有揭示哪些突变发生在创始克隆中，正如预期的疾病引发者，哪些发生在次要克隆中，随后导致疾病。米勒等人（2013）回应说，FLT3 是他们研究中的几个基因之一，这些基因的突变经常在亚克隆中发现，这表明它们通常是协同突变。作者还确定了其他基因，这些基因包含他们认为可能的突变基因。

待确认的关联

Saevarsdottir 等人对来自冰岛和英国生物银行的 30,234 例自身免疫性甲状腺疾病（见 608173）和 725,172 例对照进行了全基因组关联研究（2020）在 FLT3 中发现了一个低频（1.36%）内含子变异体rs76428106 C，它对自身免疫性甲状腺疾病的风险影响最大（优势比（OR） = 1.46，p = 2.37 x 10（-24）） . 这种位于 FLT3 内含子 15 深处的变体产生了一个神秘的剪接位点，使用该位点会导致内含子保留和氨基酸 650 处的蛋白质截短。截断完全去除了一个细胞内激酶结构域和 80% 的另一个，预计会导致激酶死亡受体。因此，预测该突变具有功能丧失效应。萨瓦斯多蒂尔等人（2020）发现rs76428106 C 使 FLT3 的总 mRNA 表达增加 13.2%，而携带者中正常剪接的转录物数量比野生型个体少 21.9%。因此，Saevarsdottir 等人（2020）估计，在杂合子携带者的血液中，异常剪接的 FLT3 转录本约占 FLT3 转录本的 30%。rs76428106 C 的每个拷贝使 FTL3 配体 FLT3LG（ 600007 ）的血浆水平加倍。萨瓦斯多蒂尔等人（2020）得出的结论是，FLT3 中预测的功能丧失性种系突变导致全长 FLT3 减少，其配体水平补偿性增加和疾病风险增加，类似于功能获得性突变。变体rs76428106 C 还与系统性红斑狼疮（ 152700 ）（OR = 1.90, p = 6.46 x 10（-4））、类风湿因子和/或抗 CCP 阳性类风湿性关节炎相关（见180300）（OR = 1.41 , p = 4.31 x 10（-4））和乳糜泻（见212750 ）（OR = 1.62, p = 1.20 x 10（-4））。

▼ 基因型/表型相关性

大风等人（2008）发现 1,425 名 AML 患者中有 354 名（26%）有 FLT3 内部重复。所有患者的中位总突变水平为总 FLT3 的 35%，但水平差异很大，范围从 1% 到 96%。较差的总生存期、复发风险和白细胞计数增加与突变水平增加之间存在显着相关性，但重复大小和突变数量对结果没有显着影响。与没有 FLT3 重复的患者相比，具有 FLT3 重复的患者复发风险更高。在 1,217 名患者中，503 名（41%）的 NPM1 基因发生突变（164040）, 208（17%）在两个基因中都有突变。NPM1 突变的存在对缓解率产生了有益的影响，这很可能是由于具有和不具有 FLT3 重复的患者的耐药率较低。大风等人（2008）在 AML 患者中确定了 3 个预后组：仅具有 NPM1 突变的患者预后良好；在没有 FLT3 或 NPM1 突变或两个基因都发生突变的那些中处于中间；仅具有 FLT3 突变的患者较差。

▼ 动物模型

Vosshenrich 等人使用缺乏 Il7r（ 146661 ）和/或常见细胞因子受体 γ 链 Il2rg（ 308380 ）的小鼠（2003）确定了在没有 Il7（ 146660 ）的情况下导致胎儿和围产期淋巴细胞生成的细胞因子。Il2rg -/- 小鼠直到 12 周龄时胎儿和围产期 B 细胞淋巴细胞生成，但 Il7r -/- 小鼠在 4 周龄时不存在。Il7r -/- 小鼠的淋巴细胞生成仅限于胎儿肝脏并且依赖于胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP; 607003 ）的存在。Il7r -/- 小鼠中发生的残余淋巴细胞生成依赖于 Flk2。Vosshenrich 等人（2003）得出的结论是 TSLP 是驱动不依赖 IL7 的胎儿和围产期淋巴细胞生成的主要因素，尽管 FLK2 也参与其中。

▼ 等位基因变体（ 9个精选示例）：

.0001 白血病，急性髓细胞，体细胞存活率降低
FLT3，内部串联 DUP
与急性髓细胞白血病有关的 FLT3 基因中最常见的激活突变（ 601626 ）是 FLT3 基因外显子 14 和 15 中的内部串联重复（ITD），大小从 3 个核苷酸到数百个核苷酸不等。ITD 最常发生在细胞质近膜结构域（JMD）中，并被认为会破坏 FLT3 受体的自抑制构象，从而导致下游信号传导的组成型激活。一些 ITD 出现在酪氨酸激酶结构域-1（TKD1）中（Kayser 等人总结，2009）。

Abu-Duhier 等人（2000）证实了其他人的发现，即 FLT3 基因内的 ITD 发生在相当大比例的成人急性髓性白血病病例中，并且与缺乏 FLT3 重复的个体相比，与存活率降低有关。

山本等（2001）在 201 名新诊断为急性髓性白血病（不包括 M3 型）的患者中，有 46 名发现了 FLT3 基因的 JMD 编码序列的 ITD。重复序列中的突变孤立于 FLT3 基因的 asp835 密码子中的各种突变发生（见136351.0003）。

Thornton 和 Levis（2007）指出，大约 25% 的新诊断急性髓性白血病患者可检测到 FLT3 的 ITD 突变。他们描述了一个与多个器官相关的严重白细胞停滞的例子，包括心脏、肺、肾上腺、肝脏和脾脏。

FLT3 基因中的内部串联重复破坏了自身抑制性 JMD，导致 FLT3 催化结构域的组成型激活。在 284 名携带 FLT3 ITD 的急性白血病患者中，Vempati 等人（2007）发现重复的平均长度为 17 个氨基酸（范围为 2 到 42）。重复定位于氨基酸 591 至 599，arg595 是最常重复的残基（77% 的患者）。体外诱变研究表明 arg595 具有转化潜力并导致 STAT5 的磷酸化和活性增加（ 601511 ）。该残基的删除导致细胞生长减少。进一步的研究表明，arg595的正电荷在转化过程中具有重要作用。

在 241 名 FTL3-ITD 阳性的 AML 患者中，Kayser 等人（2009）发现大多数（69.5%）在 JMD 的氨基酸 572 和 609 之间有 ITD。其余 30.5% 的 ITD 在 JMD 的 3 素数方向上，主要在酪氨酸激酶 1 结构域（TKD1）。ITD 大小范围为 15 至 180 个核苷酸。在两组中，较长的重复大小与 C 端定位显着相关，而 ITD 数量的增加与更多的 N 端定位相关。在残基 591 和 599 之间的关键区域中至少有 1 个残基重复（Vempati 等人，2007）在 96.1% 的 ITD 中发现。最常受影响的残留物是 Y597（78.4%），其次是 R595（75.5%）。在 42.2% 的病例中发现了对 STAT5（ 601511 ）信号传导很重要的 Y589 和 Y591 的组合重复。许多样本同时发生了其他白血病基因的突变，特别是 NPM1（ 164040 ）。对患者结果的统计分析表明，TKD1 β-1 片层中的 ITD 与治疗后完全缓解率较低（优势比为 0.22，p = 0.01）以及生存率显着相关。

.0002 白血病，急性髓细胞，体细胞
FLT3，6-BP INS
Spiekermann 等人在来自 359 名新诊断和未经治疗的急性髓性白血病（ 601626 ）患者中的 2 名骨髓样本中（2002）在密码子 840 和 841 之间的 FLT3 基因的激活环中发现了相同的 6-bp 插入。这导致在残基 840 后插入甘氨酸和丝氨酸。筛选 FLT3 的其他激活突变，KIT（ 164920 ）和 NRAS（ 164790 ）基因在这 2 名患者中未显示出进一步的遗传改变。在功能分析中，Spiekermann 等人（2002）表明该突变体在酪氨酸上过度磷酸化并赋予白细胞介素 3（ 147740）-Ba/F3 细胞的非依赖性生长，可被特定的 FLT3 蛋白酪氨酸激酶抑制剂抑制。

.0003 白血病，急性髓细胞，体细胞
白血病，急性淋巴细胞，体细胞，包括
FLT3、ASP835VAL
在来自 5 名急性髓性白血病（ 601626 ）患者的肿瘤细胞中，Yamamoto 等人（2001）在 FLT3 基因中发现了 A-to-T 颠换，导致 asp835-to-val（D835V）突变。

在来自儿童超二倍体急性淋巴细胞白血病（ 613065 ）病例的胚细胞中，Armstrong 等人（2004）确定了一个体细胞 D835V 突变。实现了完全的临床缓解。

.0004 白血病，急性髓细胞，体细胞
FLT3、ASP835HIS
Abu-Duhier 等人（2001）发现 97 例成人新发急性髓细胞白血病（ 601626 ）中有 7 例发生了影响 FLT3 基因的 asp835 密码子的突变，其中 1 例是 asp835 到 his（D835H）。

山本等（2001 年）在一名急性髓性白血病患者的肿瘤细胞中发现了这种突变。

.0005 白血病，急性髓细胞，体细胞
FLT3、ASP835ASN
山本等（2001 年）在一名急性髓性白血病（ 601626 ）患者的肿瘤细胞中发现了 FLT3 基因中的 asp835 到 asn（D835N）突变。

.0006 白血病，急性髓细胞，体细胞
FLT3、ASP835GLU
山本等（2001）发现 FLT3 基因中的 asp835-to-glu（D835E）突变与急性髓性白血病（ 601626 ）患者的肿瘤细胞中的 asp835-to-tyr（D835Y; 136351.0007 ）突变具有复合杂合性。

.0007 白血病，急性髓细胞，体细胞
白血病，急性淋巴细胞，体细胞，包括
FLT3、ASP835TYR
在来自 22 名急性髓性白血病（ 601626 ）患者的肿瘤细胞中，Yamamoto 等人（2001）发现 FLT3 基因中的 G 到 T 转换导致 asp835 到 tyr（D835Y）突变。在 1 名患者中发现了这种突变与 asp835-to-glu（D835E; 136351.0006 ）突变的复合杂合性。

Abu-Duhier 等人（2001）发现 97 例成人新发急性髓性白血病中有 7 例发生了影响 FLT3 基因的 asp835 密码子的突变，其中 5 例是 D835Y。

在儿童超二倍体急性淋巴细胞白血病（ 613065 ）的案例中，Armstrong 等人（2004）确定了一个体细胞 D835Y 突变。实现了完全的临床缓解。

.0008 白血病，急性髓细胞，体细胞
FLT3、ASP835DEL
在 97 例成人新发急性髓性白血病（ 601626 ）中的 1 例，Abu-Duhier 等人（2001）发现密码子 asp835（D835del）缺失。

.0009 白血病，急性淋巴母细胞，体细胞
FLT3，3-BP DEL，NT1777
在来自 25 名儿童超二倍体急性淋巴细胞白血病（ 613065 ）患者中的 6 名的原始细胞中，Armstrong 等人（2004）确定了 FLT3 基因的体细胞突变；1 名患者在核苷酸 1777-1779 处有 3-bp 缺失，导致密码子 593（D593del）处的天冬氨酸缺失。在诊断和复发时在白血病原始细胞中发现了这种缺失，但在缓解期间采集的骨髓细胞中没有发现这种缺失。因此，缺失并不是一种罕见的多态性，而是在白血病母细胞中获得的。