成纤维细胞生长因子受体 1

鲁塔等人（1988）使用 v-fms 致癌基因作为探针，通过在松弛严格条件下杂交，从人内皮细胞 cDNA 文库中分离出一个新基因。对 2-kb cDNA 插入片段的 DNA 序列分析显示了一个开放解读码组，该框架编码推定的蛋白质酪氨酸激酶。

鲁塔等人（1989）发现酸性成纤维细胞生长因子（FGFA; 131220 ）在体外和活细胞中刺激 FLG 的酪氨酸激酶活性，这表明 FLG 编码酸性 FGF 的膜受体。蛋白质 FLG 是人类已知的鸡碱性 FGF 受体的等效物（Lee 等人，1989）。李等人（1989）根据其与碱性成纤维细胞生长因子（FGF2; 134920）特异性结合的能力分离出一种 130-kD 的蛋白质）。然后，他们使用与纯化蛋白质的胰蛋白酶肽片段的氨基酸序列相对应的寡核苷酸探针分离出 cDNA。发现由该 cDNA 编码的推定 FGFB 受体是一种跨膜蛋白，包含 3 个细胞外免疫球蛋白样结构域、一个不寻常的酸性区域和一个细胞内酪氨酸激酶结构域。

王等人（1996）鉴定了编码缺少部分酪氨酸激酶催化结构域的 FGFR1 剪接变体的 cDNA。这种称为 FGFR1-prim 的剪接变体在人肺成纤维细胞和其他几种人细胞系中表达。

▼ 生化特征

普洛特尼科夫等人（1999）以 2.8 埃的分辨率确定了与天然存在的 FGFR1 变体结合的 FGF2（ 134920 ）的晶体结构，该变体由免疫球蛋白样结构域 2（D2）和 3（D3）组成。两个 FGF2:FGFR1 复合物形成 2 重对称二聚体。在每个复合物中，FGF2 与 D2 和 D3 以及两个结构域之间的接头广泛相互作用。通过相邻复合物的 FGF2 和 D2 之间的相互作用以及通过每个受体的 D2 之间的直接相互作用来稳定二聚体。由一组暴露的碱性残基形成的带正电荷的峡谷可能代表肝素结合位点。从晶体结构推断出 FGF 和肝素诱导的 FGFR 二聚化的一般模型。

为了阐明控制 FGF 信号传导特异性的结构决定因素，Plotnikov 等人（2000）确定了分别与 FGFR1 和 FGFR2 的配体结合结构域（D2 和 D3）复合的 FGF1（ 131220 ）和 FGF2 的晶体结构。他们发现高度保守的 FGF-D2 和 FGF-接头界面定义了所有 FGF-FGFR 复合物的通用结合位点。特异性是通过 FGF 的 N 末端和中心区域与 D3 中的 2 个循环区域之间的相互作用来实现的，这些区域受到可变剪接的影响。这些结构为 FGF1 作为通用 FGFR 配体和通过一级序列变异和可变剪接调节 FGF-FGFR 特异性提供了分子基础。

▼ 基因结构

在真核生物中识别和剪接前体 mRNA 的 2 类序列，GT-AG 和 AT-AC，其特征在于存在于最末端的 5-′（供体）和 3-′（受体）末端的几乎不变的二核苷酸。内含子。在占绝大多数的 GT-AG 内含子中，在 5 元剪接位点延伸的共有序列是 A（C）AG/gta（g）agt（其中斜线表示外显子-内含子边界，核苷酸在括号是替代）。该序列与部分 U1 snRNA 互补，在识别内含子中很重要。特威格等人（1998）确定了小鼠 Fgfr2 基因的基因组结构，并确定了在 FGFR1、FGFR2（ 176943 ）和 FGFR3（ 134934）来自人类、小鼠和非洲爪蟾，用于选择性剪接在外显子 10 末端编码 val-thr 的六核苷酸序列。这是已知的在脊椎动物剪接中使用 /ga 的唯一例子。与果蝇触角足基因中剪接位点的相似性表明该变异基序参与了 5 主剪接位点处短序列的可变剪接。包含或排除 val/thr 二肽可能在通过 Ras/MAPK 途径控制 FGFR 信号传导中起重要作用。

▼ 测绘

鲁塔等人（1988）通过原位杂交将他们命名为 FLG 的 FGFR1 基因定位到 8p12-p11.2。来自仓鼠-人杂交细胞的DNA的Southern印迹分析也表明了8号染色体的归属。该映射区域涉及骨髓增殖性疾病。伍德等人（1995）通过结合荧光原位杂交分析体细胞杂交体，将 FGFR1 和 CEBPD（ 116898 ）对应到 8p11.2-p11.1。

▼ 基因功能

王等人（1996）报道了 FGFR1-prime 变体与酸性 FGF 特异性结合，但配体结合既不引起受体自磷酸化也不引起磷脂酶 C（PLC）的活化。作者认为，缺乏激酶的变体可能在调节酸性 FGF 刺激引起的细胞反应中起重要作用。

荣格等人（1999）研究了成纤维细胞生长因子从内胚层开始哺乳动物肝脏发育。肝源性反应仅限于内胚层组织，它选择性地共表达 FGF 受体 1 和 4（ 134935 ）。

Pirvola 等人使用原位杂交（2002）在小鼠内耳发育的几个阶段检测到 Fgfr1 的表达，特别是在有助于 Corti 器官形成的区域。为了进一步研究 Fgfr1 在发育中的内耳中的功能，Pirvola 等人（2002）分析了携带部分功能丧失突变（ Partanen 等人，1998 ）和 Fgfr1 中耳上皮特异性无效突变的小鼠。皮尔沃拉等人（2002）观察到 Fgfr1 突变体中听觉毛细胞数量的减少，并假设 FGFR1 是产生听觉感觉上皮的前体细胞增殖所必需的。作者得出结论，FGFR1 对 Corti 器官的正常形成至关重要，在 Fgfr1 突变体中观察到的表型严重程度取决于 FGFR1 的剂量。

Schlessinger（2004）回顾了由 EGF 和 FGF 受体激活的信号通路。两种受体都刺激类似的细胞内信号通路补充。然而，虽然活化的 EGF 受体作为募集信号蛋白的主要平台，但通过 FGF 受体的信号传导主要由多对接蛋白复合物的组装介导。此外，FGF 受体信号传导受制于不影响 EGF 受体信号传导的其他细胞内和细胞外控制机制。

Siffroi-Fernandez 等人（2005）检查了 FGF 高和低亲和力受体（FGFR）的表达、酸性 FGF（FGF1）对 FGFR1 的激活以及对 Y79 视网膜母细胞瘤（见180200）细胞的增殖作用。他们发现 Y79 视网膜母细胞瘤表达所有 4 种 FGFR 的蛋白质和 mRNA。FGFR1 被 FGF1 差异磷酸化。FGF1诱导的Y79细胞增殖完全由FGFR1介导。FGF1 诱导的增殖依赖于硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG; 142460 ）的存在和硫酸化。Siffroi-Fernandez 等人（2005）得出结论，他们的研究证明了 FGF1/FGFR1 通路在视网膜母细胞瘤增殖中的作用，并可能有助于制定限制视网膜母细胞瘤生长的治疗策略。

弗杜伊等人（2006）证明哺乳动物 FGFR1 催化核心中的 5 个自磷酸化酪氨酸通过精确控制和有序的反应被磷酸化。他们还表明，FGFR1 在 tyr653 和 tyr654 上的自磷酸化后，FGFR1 的底物磷酸化率分别提高了至少 50 倍和 500 倍。

FGF 受体来源于 FGFR 1 到 4。免疫球蛋白样环（α 型和 β 型）数量的差异以及对应于第三个免疫球蛋白样环（IIIa、IIIb 和 IIIc）的 mRNA 选择性剪接产生多种 FGFR 亚型。浦川等人（2006）证明，Klotho（ 604824 ）先前未描述的 FGFR1（IIIc）受体转化产生 FGF23（ 605380 ）受体。Urakawa 等人使用肾匀浆（2006）发现 Klotho 与 FGF23 结合。Klotho 的强制表达使 FGF23 能够与细胞表面高亲和力结合，并恢复肾细胞系对 FGF23 治疗的反应能力。此外，通过向野生型小鼠注射抗 Klotho 单克隆抗体可诱导 FGF23 功能不全。因此，Klotho 对内源性 FGF23 功能至关重要。因为单独的 Klotho 似乎无法进行细胞内信号传导，Urakawa 等人（2006）搜索 FGF23 受体的其他成分，发现了 FGFR1（IIIc），它被 Klotho 直接转化为 FGF23 受体。因此，Klotho 和 FGFR1（IIIc）的协同作用重建了 FGF23 受体。

纽格鲍尔等人（2009）提供了几条证据，表明成纤维细胞生长因子信号在斑马鱼和爪蟾发育过程中调节不同上皮细胞的纤毛长度和功能。斑马鱼细胞中 Fgfr1 的 Morpholino 组合式自动减少了枯否囊泡中的纤毛长度，并扰乱了胚胎左右图案化所需的定向流体流动。显性阴性 Fgfr1 的表达，用 FGF 信号传导的药物抑制剂治疗，或冗余 FGF 配体 Fgf8 的遗传和吗啉代减少（ 600483）和 Fgf24 再现了这种纤毛长度表型。Fgfr1 的敲低还导致耳泡中纤毛的束缚更短，前肾管中的活动纤毛更短。在非洲爪蟾中，显性阴性 fgfr1 的表达导致控制左右模式的胃腔顶板中的单纤毛较短，而外部粘液纤毛上皮中的多纤毛较短。纽格鲍尔等人（2009 年）得出结论，他们的结果表明 FGF 信号传导在调节多个组织中的纤毛长度中具有基本且高度保守的作用。消除 Fgfr1 信号会下调 2 种纤毛转录因子 foxj1（ 602291 ）和 rfx2（ 142765 ）以及鞭毛内转运基因 ift88（ 600595 ）的表达），表明FGF信号通过Fgf8/Fgf24-Fgfr1-鞭毛内转移途径介导纤毛长度。纽格鲍尔等人（2009）提出，由 FGF 信号传导引起的发育缺陷和疾病的一个子集部分是由于纤毛功能的丧失。

丁等人（2014）结合诱导型内皮细胞特异性小鼠基因缺失策略和急性和慢性肝损伤的互补模型，表明来自肝窦内皮细胞的不同血管分泌信号刺激立即损伤后的再生并在慢性损伤后引发纤维化。血管生态位的促纤维化转变是由肝窦内皮细胞中基质衍生因子 1 受体 CXCR7（610376）和 CXCR4（162643）的差异表达引起的。急性损伤后，肝窦内皮细胞中的 CXCR7 上调与 CXCR4 共同诱导转录因子 ID1（ 600349），部署促再生血管分泌因子并触发再生。成年小鼠肝脏窦状内皮细胞中 Cxcr7 的可诱导缺失通过减少 Id1 介导的血管分泌因子产生而损害肝脏再生。相比之下，在反复注射肝毒素（四氯化碳）和胆管结扎造成的慢性损伤后，肝窦内皮细胞中的组成型 Fgfr1 信号传导抵消了 Cxcr7 依赖性促再生反应并增强了 Cxcr4 表达。这种 Cxcr4 对 Cxcr7 表达的优势改变了肝窦内皮细胞的血管分泌反应，刺激了结蛋白的增殖（ 125660）-阳性肝星状细胞和增强纤维化血管生态位。小鼠中 Fgfr1 或 Cxcr4 的内皮细胞特异性消融恢复了前再生途径并防止了 Fgfr1 介导的血管分泌因子的适应不良颠覆。类似地，肝窦内皮细胞中的选择性 Cxcr7 激活消除了纤维化。丁等人（2014 年）证明，为了应对肝损伤，血管生态位中促再生 CXCR7-ID1 与促纤维化 FGFR1-CXCR4 血管分泌途径的差异募集平衡了再生和纤维化。

利文斯等人（2016）报道小鼠 Zdhhc3（ 617150 ）催化了 Ncam1、Ncam140 和 Ncam180 跨膜异构体的 S-棕榈酰化。使用定点诱变和抑制剂研究，他们表明 Fgf2 通过其受体 Fgfr1 的酪氨酸激酶活性诱导 tyr18 上的 Zdhhc3 磷酸化。源（ 190090）直接磷酸化 tyr295 和 tyr297 上的 Zdhhc3。这两种激酶对 Zdhhc3 活性有相反的影响，Fgfr1 依赖性磷酸化增强 Zdhhc3 活性，而 Src 依赖性磷酸化抑制 Zdhhc3 活性。自棕榈酰化是棕榈酸酯向靶蛋白转移的中间反应状态，由于 Zdhhc3 中所有 5 个酪氨酸的缺失而增强，并且在 Zdhhc3 的活性位点因显性负性 cys157-to-ser（C157S）突变而被消除。酪氨酸突变体 Zdhhc3 在培养的大鼠海马神经元中的过度表达增加了神经突的数量并趋于增加神经突的长度。利文斯等人（2016）得出结论，FGF2-FGFR1 信号促进 ZDHHC3 酪氨酸磷酸化并触发 NCAM1 棕榈酰化以进行神经突延伸，而 SRC 介导的 ZDHHC3 磷酸化抑制 NCAM1 棕榈酰化和神经突延伸。

▼ 分子遗传学

骨骼疾病

罗宾等人（1994）发现，在一些患有 Pfeiffer 综合征（ 101600 ）的家庭中，该疾病与 8 号染色体上的标记有关联。通过使用含有关联 DNA 标记的酵母人工染色体（YAC）进行荧光原位杂交，他们将一个基因定位为Pfeiffer 综合征与 8 号染色体的着丝粒周围区域有关。在其他 Pfeiffer 综合征家族中排除了密切联系。由于 FGFR1 基因位于该区域，并且其他 FGFR 基因的突变已在骨骼发育不良（Crouzon 和 Jackson-Weiss 综合征中的FGFR2（ 176943 ）和软骨发育不全中的 FGFR3（ 134934 ））中得到证实，因此它成为了骨骼发育不良的主要候选者。染色体 8 连锁 Pfeiffer 综合征的突变位点。穆恩克等人（1994 年）在 5 个不相关的 Pfeiffer 综合征家族的所有受影响成员中发现了 FGFR1 基因的外显子 5 中的 C 到 G 颠换，预测假定的细胞外结构域中脯氨酸到精氨酸的取代，但在任何未受影响的个体中都没有。

帕索斯-布埃诺等人（1999）提供了与不同临床实体相关的 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 突变的最新列表，包括软骨发育不全（ 100800 ）、软骨发育不全（ 146000 ）、致死性发育不良（见187600和187601 ），Antley -Bixler 综合征（ 207410 ）、Apert 综合征（ 101200 ）、Beare-Stevenson 综合征（ 123790 ）、Crouzon 综合征（ 123500 ）、Jackson-Weiss 综合征（ 123150 ）、Pfeiffer 综合征（ 101600 ）和 Saethre-Chotzen 综合征（ 101400 ）。

罗西奥利等人（2000 年）报告了一例患有杰克逊-韦斯综合征骨骼表现的患者，该患者仅表现出轻微的颅面异常。他们证明了 P252R 错义突变（ 136350.0001 ）的杂合性。观察结果代表了激活的 FGFR 分子导致 FGFR 综合征中重叠表现的现象的另一个例子。

克雷斯等人（2000）筛查了 10 名非综合征性三角头畸形（TRIGNO1; 190440 ）患者的 FGFR1 基因外显子 5、FGFR2 基因外显子 8 和 10、FGFR3 基因外显子 7 和 TWIST1（ 601622 ）基因外显子 1 的突变（已知与常染色体显性颅缝早闭综合征有关的所有区域）。他们确定了 1 名 FGFR1 基因突变的患者（I300T；136350.0011）。赫尔利等人（2004）报告了一名男婴，其具有 Antley-Bixler 综合征样骨骼表型（见207410）和异常生殖器（见 POR 缺陷，201750）他们在其中发现了 I300T 突变；作者表示，FGFR1 突变的意义尚不清楚。在Hurley 等人报道的患者中（2004），黄等人（2005 年）随后还确定了细胞色素 P450 氧化还原酶基因中移码和替换突变的复合杂合性（POR；分别为124015.0015和124015.0016）。

在对颅面发育和畸形遗传学的广泛回顾中，Wilkie 和 Morriss-Kay（2001）提供了一个有用的颅缝发育分子途径图，并列出了由相应基因突变引起的所有颅面疾病。四种蛋白质被表明具有强有力的证据表明存在于该途径中，连续的下游目标如下：TWIST1--FGFR2--FGFR1--CBFA1（ 600211 ）。

威尔基等人（2002）回顾了 FGFR1 和 FGFR2 突变与肢体模式障碍的关系。他们还指出，FGFR3 和 FGF23（ 605380 ）的突变会影响肢体骨骼的生长，例如，分别在软骨发育不全和常染色体显性低磷性佝偻病（ 193100 ）中。

一组不同的骨骼疾病是由激活编码成纤维细胞生长因子受体 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 的基因中的突变引起的。一般来说，FGFR1 和 FGFR2 的突变导致大多数涉及颅缝早闭的综合征，而矮化综合征主要与 FGFR3 突变有关。骨舌发育不良（ 166250 ）是一种“交叉”疾病，具有通常与 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 突变相关的骨骼表型。怀特等人（2005 年）证明，骨肾发育不良是由高度保守的残基错义突变引起的，这些残基包括 FGFR1 的配体结合和跨膜膜，因此定义了该受体作为长骨生长的负调节剂的新作用。怀特等人（2005）证明Y372C突变（136350.0008）是一种激活突变，即功能获得突变。相比之下，FGFR1 的失活突变是导致常染色体显性卡尔曼综合征的原因。例如，参见 136350.0002。

在癌症中的作用

布鲁诺等人（2004）注意到 FGFR1-β 是由 FGFR1 的外显子 3（也称为 α-外显子）的可变剪接产生的剪接变体，与人类癌症有关。他们用反义吗啉代寡核苷酸靶向α-外显子侧翼的内含子沉默序列（ISS）元件，导致体内α-外显子包含增加10％至70％。这种效应是剂量依赖性的、序列特异性的，并且在几种人类细胞系中可重复，但与体外蛋白质结合的阻断不一定相关。ISS 元素的同时靶向没有附加效应，表明剪接调节是通过共享机制发生的。将 FGFR1 基因剪接校正为胶质母细胞瘤细胞中超过 90% 的 α 外显子包含对培养中的细胞生长没有明显影响，600636 ）和 CASP7（ 601761 ）活动。

通过对编码 19 个胶质母细胞瘤中 20 个受体酪氨酸激酶的激酶结构域的外显子进行测序，Rand 等人（2005）在不同的肿瘤中发现了 FGFR1 基因的 2 个体细胞突变，以及另一个肿瘤中 PDGFRA（ 173490 ）基因的体细胞突变。结构分析表明，FGFR1 突变，asn546 到 lys（N546K）和 arg576 到 trp（R576W），可能导致组成型激酶活性的上调。

琼斯等人（2013 年）描述了 96 个毛细胞星形细胞瘤的全基因组测序（见137800），以及 73 个样本的匹配 RNA 测序，由国际癌症基因组联盟 PeDBrain 肿瘤项目进行。琼斯等人（2013）在非小脑肿瘤中发现了 FGFR1 和 PTPN11（ 176876 ）和新型 NTRK2（ 600456 ）融合基因中的复发性激活突变。还观察到了新的 BRAF（ 164757 ）激活变化。MAPK 通路改变影响了所有分析的肿瘤，没有发现其他显着突变，表明毛细胞星形细胞瘤主要是一种单通路疾病。值得注意的是，琼斯等人（2013）在 H3F3A（ 601128 ）突变的小儿胶质母细胞瘤的一个子集中发现了相同的 FGFR1 突变，并在 NF1 基因（ 613113 ）中有额外的改变。

低促性腺激素性腺功能减退症 2 伴或不伴嗅觉丧失

多德等人（2003）在具有不同连续基因综合征的个体中利用了 8p12-p11 处的 2 个重叠间质缺失，其中包括 Kallmann 综合征（HH2; 147950 ）。FGFR1 基因的突变分析确定 FGFR1 的功能丧失突变是常染色体显性卡尔曼综合征的基础；FGFR1 中的功能获得性突变（见136350.0001）导致一种形式的颅缝早闭。多德等人（2003）提出 X 染色体编码的 KAL1 基因产物，即细胞外基质蛋白 anosmin-1（ 300836），参与成纤维细胞生长因子（FGF）信号传导，并提出 anosmin-1 剂量的性别差异（因为 KAL1 部分逃避 X 失活）解释了男性患病率较高的原因。

皮特劳德等人（2006）检查了 7 名无血缘关系的正常特发性促性腺激素性性腺功能减退症患者的 FGFR1 基因，并确定了 3 名个体的杂合突变，其中 2 名来自混合谱系，其中一些家庭成员是无嗅觉的（分别为136350.0013和136350.0014）和 1 名伴有相关的中线缺陷（136350.0015））。来自每个混合谱系的一位父母有孤立的先天性嗅觉丧失（见107200）。突变的结构和生化分析表明，所有这些都导致受体功能丧失。

Seminara 等人的 2 名患有正常低促性腺激素性性腺功能减退症的姐妹（2000）之前已经确定了 GNRHR 基因错义突变的复合杂合性（Q106R, 138850.0001和 R262Q, 138850.0002 ）， Pitteloud等人（2007）确定了 FGFR1 基因中另一个错义突变的杂合性（R470L; 136350.0016 ）。在父亲身上也发现了这种突变，他有青春期延迟的病史，并且是 GNRHR 中 R262Q 突变的杂合子；在未受影响的妹妹的女儿中，她经历了正常的青春期，并且 GNRHR 没有突变。皮特劳德等人（2007）还研究了另一个家庭，其中先证者患有严重的 Kallmann 综合征，他的父亲有青春期延迟和先天性嗅觉丧失病史，他的母亲有弯曲指和 Duane 眼球退缩综合征，他的妹妹有中线缺陷，鼻裂和高拱形上颚，而他的兄弟则独自一人。作者确定了先证者、他的父亲和他的妹妹的 FGFR1 基因（L342S; 136350.0017 ）错义突变的杂合性；他们确定了先证者、他的母亲和他的兄弟的另一个突变的杂合性，即 NELF 基因（ 608137.0002 ）中的 8 bp 缺失。皮特劳德等人（2007）得出的结论是，两种不同基因的突变可以协同作用，在孤立的促性腺激素性性腺功能减退症的家庭中产生比单独的更严重的表型，并且这种双基因模型可能解释了在 GnRH 缺乏症中看到的一些表型异质性。

Falardeau 等人在一名 19 岁男子和一名无血缘关系的 10 岁男孩患有正常性低促性腺激素性腺机能减退症，已知他们都携带 FGF8 基因突变（分别为600483.0003和600483.0004）（2008）鉴定了 FGFR1 基因中的其他突变（分别参见136350.0023 - 136350.0025）。

雷维奥等人（2009 年）对 134 名正常 IHH 患者的 FGFR1 基因进行了测序，并确定了 9 名（7%）的杂合功能丧失突变。在 9 名突变阳性患者中筛选了另外 5 个 HH 相关基因，发现 5 名患者存在额外的突变，包括 GNRHR（ 138850 ）、PROKR2（ 607123 ）和 FGF8（ 600483 ）基因的突变。

托恩伯格等人（2011）研究了一个具有多个近亲循环的大型法裔加拿大谱系，其中先证者和另外 3 名家庭成员具有与 HS6ST1 基因中的错义突变相关的嗅觉异常 HH（ 604846.0002 ）。由于该家族中表现出的表型变异性和外显率降低，作者筛选了另外 8 个已知的 HH 相关基因，并检测到 FGFR1 中的错义突变，该突变也存在于 4 个受影响的成员和 1 个未受影响的个体（ 136350.0025 ）中。在另一个家庭中，一名患有嗅觉丧失性 HH 的男子和他未受影响的兄弟都携带 HS6ST1（ 604846.0001 ）的错义突变，筛查显示 NELF 基因（ 608137.0001 ）中存在额外的错义突变）在先证者中。托恩伯格等人（2011 年）得出结论，HH 是一种寡基因疾病，其中有限数量的基因对负责人类生殖神经内分泌控制的遗传网络贡献了致病等位基因。

在Tornberg 等人的大型近亲 10 代法裔加拿大家庭中，患有无嗅觉 HH 和腭裂（2011）已经确定了 FGFR1（ 136350.0025 ）和 HS6ST1（ 604846.0002 ）基因的突变，Miraoui 等人（2013）分析了参与 FGF8（ 600483 ）-FGFR1（ 136350 ）网络的 7 个基因，并在另外 2 个基因中发现了额外的突变，即 FGF17（ 603725.0001 ）和 FLRT3（ 604808.0001和604808.0002 ）。此外，在另外 4 名无嗅觉 HH 的不相关先证者中，Miraoui 等人（2013）确定了 FGFR1 中 4 种不同错义突变的杂合性（136350.0026 - 136350.0029 ）以及 FGF 网络中其他 4 个基因的杂合性：分别为 IL17RD（ 606807.0002 ）、SPRY4（ 607984.0002 ）、DUSP6（ 602748.0002 ）和 FLRT3（ 604808.0003 ）。Miraoui 等人（2013）得出结论，编码 FGF 通路成分的基因突变与 CHH 遗传的复杂模式相关，并且主要作为 CHH 的寡基因遗传结构的贡献者。

Hanchate 等人对一名患有SEMA3A 基因错义突变杂合子（HH16; 614897 ）的患者进行了研究（2012）还确定了 FGFR1 错义突变的杂合性。作者得出结论，他们的发现进一步证实了这种发育障碍中的寡基因遗传模式。

维拉纽瓦等人（2015）报告了 7 名 FGFR1 基因突变的先证者（参见，例如，136350.0026），他们表现出手/足裂开畸形（SHFM）以及 HH。

哈兹菲尔德综合症

在 1 名女性和 5 名男性患者中， Simonis 等人患有全前脑畸形、外指畸形和唇腭裂（HRTFDS; 615465 ）（2013）鉴定了 FGFR1 基因中的错义突变（参见，例如，136350.0030 - 136350.0032）。大多数患者是杂合的，但2名患者携带纯合突变（参见，例如，136350.0031）。

脑颅皮肤脂肪瘤病

在 5 名无关的脑颅皮肤脂肪瘤患者（ECCL；613001）中，Bennett 等人（2016）确定了 FGFR1 基因中 2 个错义变异的嵌合：3 名患者携带 N546K 替换（ 136350.0033 ），2 名患者携带 K656E 替换（ 136350.0034 ）。来自受影响组织的成纤维细胞中的替代等位基因分数范围为 23% 至 55%，但在唾液或血液样本中未检测到突变。在 Exome Variant Server、ExAC 或 dbSNP 数据库中均未发现任何变体。贝内特等人（2016）注意到这两个残基是人类癌症中 FGFR1 中最常见的突变残基，主要与中枢神经系统肿瘤相关。ECCL 成纤维细胞系的功能研究显示磷酸化 FGFR 和磷酸化 FRS2（ 607743 ）水平增加，以及 RAS（见190020）/MAPK（见176872）信号传导的组成型激活。

非综合征性唇裂/腭裂

莱利等人（2007）分析了非综合征性唇裂或腭裂家族中与成纤维细胞生长因子信号通路相关的 12 个基因，并确定了 7 个可能的致病突变，其中结构分析预测了 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGF8（ 600483 ）基因的功能障碍. 莱利等人（2007）提出 FGF 信号通路可能导致多达 3% 到 5% 的非综合征性唇裂或腭裂。

▼ 细胞遗传学

肖等人（1998）指出，在干细胞白血病/淋巴瘤（SCLL; 613523 ）患者的淋巴瘤和髓性白血病细胞中都发现了特定的染色体易位 t（8;13）（p11;q11-12 ），支持双-来自转化的干细胞的谱系分化。肖等人（1998）发现 4 名患者中每人的 8p11 易位断点中断了 FGFR1 基因的内含子 8。这些易位与异常转录有关，其中 4 个预测的锌指结构域由一个新的广泛表达的染色体 13 基因 ZNF198（ 602221），融合到 FGFR1 酪氨酸激酶结构域。瞬时表达研究表明，ZNF198-FGFR1 融合转录物指导大约 87-kD 多肽的合成，主要定位于细胞质。这些研究证明了 FGFR1 的致癌作用，并提出了一种致瘤机制，其中 ZNF198-FGFR1 激活是由 ZNF198 锌指介导的同源二聚化引起的。一些与 FGFR 相关的遗传性骨骼疾病是由影响组成型 FGFR 激活的突变引起的。这些综合征中突变 FGFR 激活的体外证据包括配体非依赖性受体酪氨酸磷酸化和细胞增殖增加。然而，目前尚不清楚患有 FGFR 相关骨骼综合征的个体患 SCLL 或其他类型癌症的风险增加。

洛伦齐等人（1996）描述了通过大鼠骨肉瘤中染色体重排的 C 端改变激活 FGFR2。Chesi 等人发现了FGFR3（ 134934 ）的改变，其种系激活突变导致侏儒症的主要形式，包括软骨发育不全（1997）在与多发性骨髓瘤相关的 t（4;14）易位中。

波波维奇等人（1998）描述了涉及 FGFR1 和 ZNF198 基因的 t（8;13）易位的分子特征。2 个相互融合的转录本 ZNF198/FGFR1 和 FGFR1/ZNF198 在恶性细胞中表达。ZNF198/FGFR1融合蛋白含有ZNF198推定的锌指基序和FGFR1的催化结构域，作者表明该蛋白具有组成型酪氨酸激酶活性。

库尔卡尼等人（1999）确定常见的 t（8;13）（p11;q12）易位导致 ZNF198 外显子 17 和 FGFR1 外显子 9 之间的一致融合。然而，来自 6 名 t（8;13）患者的基因组 DNA 扩增显示患者特定的产品，建议聚集几个断点。另一名患者在 ZNF198 外显子 18 内显示出一个断点。

波波维奇等人（1999）将 FOP 基因（ 605392 ）确定为 8p11 骨髓增殖性疾病中 FGFR1 的融合伴侣，涉及 t（6;8）（q27;p11）易位。使用 RT-PCR，他们检测到 FGFR1-FOP 和 FOP-FGFR1 融合转录本，断裂发生在 2 名 8p11 骨髓增殖性疾病患者的 FGFR1 内含子或 FOP 内含子 6 中，但在正常受试者或其他患者中没有肿瘤。

Guasch 等人（2000）将 CEP1 基因（ 605496 ）鉴定为涉及 t（8;9）（p11;q33）易位的 8p11 骨髓增殖性疾病中 FGFR1 基因的融合伴侣。通过 RT-PCR 和基因组序列分析，他们检测到相互融合的转录本，断点位于 FGFR1 的外显子 8 和 CEP1 的内含子中。免疫印迹分析表明，CEP1-FGFR1 融合蛋白表达为组成型酪氨酸磷酸化的 150-kD 酪氨酸激酶。免疫荧光显微镜显示 CEP1-FGFR1 融合蛋白与其他 FGFR1 融合蛋白一样，主要在细胞质中检测到，这与各自野生型蛋白的中心体和质膜定位形成对比。

索哈尔等人（2001）确定了 4 种易位，这些易位最有可能涉及骨髓疾病中的 FGFR1。德米罗格鲁等人（2001）描述了 2 名临床和血液学诊断为慢性髓性白血病（CML; 608232 ）的慢性期患者，他们有获得性 t（8;22）（p11;q11）。他们证实，两名患者的 BCR（ 151410 ）-ABL 融合基因均为阴性，且均在 BCR 外显子 4 和 FGFR1 外显子 9 之间存在框内 mRNA 融合。因此，BCR-FGFR1 融合可能发生在明显典型的患者中。慢性粒细胞白血病。有人提出了用特异性 FGFR1 抑制剂成功治疗的可能性。

格兰德等人（2004）在一名 75 岁男性中发现了一个（12;8）（p11;p11p22）插入，该男性患有 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤，并迅速发展为 AML。在他的病程中没有明显的慢性骨髓增生性疾病，但临床表现符合 8p11 骨髓增生综合征患者的整体模式。除了插入之外，AML 发展后的骨髓细胞遗传学显示在所有分析的细胞中丢失了 1 个染色体 7 拷贝。患者还表现出轻度嗜酸性粒细胞增多，受累淋巴结和骨髓被非典型嗜酸性粒细胞浸润。格兰德等人（2004）确定 ins（12;8）（p11;p11p22）导致 FGFR1OP2 基因外显子 4 的框内融合（ 608858）到 FGFR1 基因的外显子 9。嵌合蛋白含有 526 个氨基酸，计算分子量为 60 kD。FGFR1OP2-FGFR1 的前 2 个 FGFR1OP2 卷曲螺旋结构域与整个酪氨酸激酶结构域和 FGFR1 的部分近膜区域融合。未检测到相互的 FGFR1-FGFR1OP2 转录本。由于 FGFR1OP2 的转录方向与 FGFR1 的转录方向相反，因此在嵌合基因的形成过程中一定发生了倒位。

在一名患有促性腺功能减退症和唇腭裂的男性患者中，没有“坦率”的嗅觉丧失（见147950），Kim 等人（2005）确定了一个平衡的相互易位，t（7;8）（p12.3;p11.2）。断点的定位克隆显示易位破坏了外显子 2 和 3 之间的 FGFR1 基因，并预测了一种新的融合基因产物。金等人（2005）指出，这是第一个宪法性 FGFR1 易位与发育障碍相关的案例。

辛格等人（2012 年）报道，一小部分多形性胶质母细胞瘤（GBM；137800）（3.1%；检查的 97 个肿瘤中的 3 个）具有致癌染色体易位，该易位融合成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因的酪氨酸激酶编码结构域。 FGFR1 或 FGFR3 转化为 TACC1（ 605301 ）或 TACC3（ 605303 ）的酸性卷曲螺旋（TACC）编码域），分别。FGFR-TACC 融合蛋白在引入星形胶质细胞或在小鼠大脑中立体定向转导时显示出致癌活性。定位于有丝分裂纺锤体极的融合蛋白具有组成型激酶活性并诱导有丝分裂和染色体分离缺陷并引发非整倍性。抑制 FGFR 激酶可纠正非整倍性，口服 FGFR 抑制剂可延长患有颅内 FGFR3-TACC3 引发的神经胶质瘤的小鼠的生存期。辛格等人（2012）得出结论，FGFR-TACC 融合可能会识别出一部分 GBM 患者，这些患者将从靶向 FGFR 激酶抑制中受益。

▼ 动物模型

周等人（2000）表明，在 Fgfr1 中携带 pro250 至 arg 突变的小鼠，其与人类的 Pfeiffer 综合征突变 pro252 至 arg（ 136350.0001 ）直系同源，表现出前后缩短、横向加宽和垂直升高的神经颅。出生后早期突变小鼠的颅骨缝合处表现出多次过早融合、加速成骨细胞增殖和与成骨细胞分化相关的基因表达增加，这表明在 Pfeiffer 综合征中缝合处的骨形成局部增加。Cbfa1 的表达显着增加（RUNX2; 600211）伴随过早融合，表明 Cbfa1 可能是 Fgf/Fgfr1 信号的下游目标。通过证明用野生型或突变型 Fgfr1 转染诱导 Cbfa1 表达，这在体外得到了证实。使用 Fgf 配体 Fgf2 和 Fgf8 也观察到诱导的表达。

为了研究 Fgfr1 在乳腺肿瘤发生中的作用，Welm 等人（2002）开发了一种携带 Fgfr1 基因的转基因小鼠，该基因可以通过药物 AP20187 诱导二聚化，而与 Fgf 水平无关。用 AP20187 处理转基因小鼠会导致酪氨酸磷酸化、细胞增殖增加、MAPK 和 Akt（ 164730 ）的激活以及乳腺的侧出芽。在去卵巢的动物中观察到导管形态的变化，表明不需要卵巢激素。转基因的慢性激活导致以多细胞层侧芽、肌上皮减少、血管分支增加和细胞极性丧失为特征的进行性侵袭性损伤。韦尔姆等人（2002）得出结论，急性 Fgfr1 信号传导导致乳腺导管上皮的侧出芽增加，并且持续激活诱导肺泡增生和侵袭性病变。

特罗科维奇等人（2003）发现 Fgfr1 亚型等位基因纯合子的小鼠有颅面缺陷，其中一些似乎是由于第二鳃弓早期发育失败所致。来自 rhombomere-4 区域的神经嵴细胞流向突变小鼠的第二鳃弓迁移，但大多数细胞未能进入第二鳃弓并聚集在靠近它的区域。对亚形态 Fgfr1 等位基因的拯救和在神经嵴细胞中特异性 Fgfr1 等位基因的失活表明，Fgfr1 调节的神经嵴细胞进入第二鳃弓不是细胞自主的，但似乎取决于先前的基因表达覆盖咽外胚层。特罗科维奇等人（2003 年）得出结论，Fgfr1 模式化咽部区域为神经嵴细胞迁移创造了一个允许的环境。

为了确定 FGFR1 对心脏发育的贡献，Dell'Era 等人（2003）研究了小鼠 Fgfr1 +/- 和 Fgfr1 -/- 胚胎干（ES）细胞在体外分化为心肌细胞的能力。在分化的第 9 天至第 10 天，在超过 90% 的来自 Fgfr1 +/- ES 细胞的 3 维胚状体（EBs）中观察到了搏动的心肌细胞簇，但只有 10% 或更少的 Fgfr1 -/- EBs 显示出跳动病灶在第 16 天。Fgfr1 -/- EB 的进一步特征是早期心脏转录因子和晚期心脏结构基因的表达受损，以及中胚层相关早期基因表达的改变。然而，Fgfr1 +/- 和 Fgfr1 -/- EBs 类似地表达心源性前体、内皮、造血和骨骼肌标志物，表明 Fgfr1 空突变对分化 ES 细胞的心肌细胞发育具有选择性作用。191306）。Dell'Era 等人（2003）得出结论，FGFR1 介导的信号传导在心肌细胞发育中具有非冗余作用。

马格努森等人（2007）发现从 Fgfr1 -/- 小鼠中分化出的干细胞培养物或胚状体表现出增加的血管化和明显的细长血管形态。源自 Fgfr1 -/- 干细胞的畸胎瘤也表现出异常的血管形态，并以生长速度增加为特征。增加的血管化和改变的内皮细胞形态取决于分泌的因子，这些分泌因子基于条件培养基向 Fgfr1 +/- 胚状体转移的 Fgfr1 -/- 血管表型。与 Fgfr1 +/- 培养物和Magnusson 等人相比，Fgfr1 -/- 胚状体中的 Il4（ 147780 ）下调和多效素（PTN; 162095 ）上调（2007）表明这些细胞因子分别充当负性和正性血管生成调节剂。

小鼠的嘘小狗（hspy）突变导致耳廓和听小骨畸形的显性遗传、颅骨异常、耳蜗毛细胞行减少和听觉反应阈值升高。卡尔弗特等人（2011）将 hspy 鉴定为 Fgfr1 基因中的点突变，导致 Fgfr1 激酶结构域中的保守 trp 残基被 arg（W691R）取代。用 hspy 突变体 Fgfr1 转染 HEK293 细胞导致正常的蛋白质表达和膜转移。然而，突变体 Fgfr1 在钙动员和通过 MAP 激酶或 PLC-γ 的下游信号传导中对 Fgf 无反应（见172420）。纯合 hspy 突变胚胎在原肠胚形成早期丢失并且发育迟缓。

▼ 等位基因变体（ 34 个示例）：

.0001 菲佛综合征
JACKSON-WEISS 综合征，包括在内
FGFR1、PRO252ARG
菲佛综合征

通过 SSCP 分析 Pfeiffer 综合征（ 101600 ）患者的 FGFR1 ， Muenke 等人（1994）在外显子 5 的第 755 位发现了一个 C 到 G 颠换，预测 FGFR1 蛋白的第二个和第三个推定的 Ig 结构域之间有一个 pro252 到 arg 的替换。脯氨酸残基在进化过程中高度保守，存在于鸡、小鼠、大鼠和所有 4 种人类 FGFR 基因中。

杰克逊-韦斯综合征

罗西奥利等人（2000 年）报告了一例患有杰克逊-韦斯综合征（JWS； 123150 ）骨骼发现的患者，该患者仅表现出轻微的颅面异常。他们证明了 FGFR1 基因中 P252R 错义突变的杂合性。

变体函数

通过表面等离子共振分析和 X 射线晶体学，Ibrahimi 等人（2004）描述了 FGFR1c 和 FGFR3c 中脯氨酸到精氨酸突变对配体结合的影响。与它们各自的野生型受体相比，FGFR1c P252R 突变和 FGFR3c P250R（ 134934.0014 ）突变都表现出配体结合的增强。两种突变受体与 FGF9 的结合（ 600921）显着增强并暗示 FGF9 作为突变 FGFRs 介导颅缝早闭的潜在病理生理配体。与 FGF2 复合的 P252R 突变体的晶体结构表明，增强的配体结合是由于一组额外的受体-配体氢键，类似于 FGFR2c P253R（ 176943.0011 ）晶体结构中发生的功能获得相互作用）与 FGF2 复合的突变体。然而，与 P253R 突变体不同，FGFR1c P252R 突变体和 FRGR3c P250R 突变体均未明显结合 FGF7（ 148180 ）或 FGF10（ 602115 ）。易卜拉希米等人（2004）认为这可以解释为什么在 I 型 Pfeiffer 综合征中观察到肢体表型（ 101600）和 Muenke 综合征（ 602849 ）的严重程度低于在 Apert 综合征（ 101200 ）中观察到的肢体异常。

.0002 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1，2-BP DEL，1970CA
多德等人（2003）在 2 个常染色体显性遗传卡尔曼综合征（HH2; 147950 ）的兄弟和他们未受影响的母亲中发现了 FGFR1 基因 1970-1971delCA 的 2 bp 缺失。他们提出 X 连锁的 KAL1 基因（ 300836 ）的产物细胞外基质蛋白 anosmin-1 参与 FGF 信号传导，女性缺乏外显率可能是由于 anosmin-1 剂量的性别差异，因为 KAL1部分逃脱 X 失活。

.0003 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1、TRP666ARG
多德等人（2003）在卡尔曼综合征和腭裂（HH2; 147950 ）的散发女性病例中证明了 FGFR1 基因外显子 15 中的 trp666 到 arg（W666R）突变。

.0004 促性腺功能减退 2 伴有或不伴有嗅觉丧失，易患
FGFR1、ARG622TER
多德等人（2003）在 3 名受卡尔曼综合征（HH2; 147950 ）影响的家庭成员中观察到 FGFR1 基因中 arg622 终止（R622X）突变的杂合性，其中 2 人也患有腭裂或唇裂。该突变还在一位患有孤立性嗅觉丧失的家庭成员中发现。

徐等人（2007 年）确定了 R622X 突变的杂合性，这是由 FGFR1 基因中的 1864C-T 转换引起的，在一个家庭的 4 个受影响的成员中，将正常的完全性促性腺激素性性腺功能减退症与完全外显率隔离开来，并且没有其他通常在 Kallmann 综合征中发现的 FGFR1 相关异常。在 3 个未受影响的家庭成员或 100 个对照中未发现该突变，该突变预计编码截短的蛋白质或导致无意义介导的衰变。

.0005 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1、VAL607MET
多德等人（2003）在 2 名患有 Kallmann 综合征（HH2; 147950 ）的同胞（男性和女性）及其未受影响的父亲中发现了 FGFR1 氨基酸取代，val607-to-met（V607M）；两个受影响的人都有手的镜像运动（双手联动症）。

.0006 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1, 936G-A
在一个患有 Kallmann 综合征（HH2; 147950 ）的家庭中，Dode 等人（2003）在 2 个受影响的同胞（男性和女性）及其未受影响的母亲中发现了 FGFR1 基因 936G-A 的外显子 7 供体剪接位点的突变；所有 3 人都有 7 或 8 颗牙齿缺失。

.0007 性腺功能减退 2 伴厌食症
FGFR1、ALA167SER
而其他家族性和散发性 Kallmann 综合征（HH2; 147950 ）病例在 FGFR1 基因中具有杂合突变，Dode 等人（2003）在外显子 5 中发现 FGFR1 突变 ala167 至 ser（A167S）的纯合性。除 Kallmann 综合征外，该患者还患有腭裂、胼胝体发育不全、单侧听力丧失以及第四和第五掌骨融合.

.0008 骨舌发育不良
FGFR1、TYR372CYS
在一个患有骨肾发育不良（OGD; 166250 ）的亲属中，父亲和 2 个儿子受到影响，White 等人（2005）发现 FGFR1 外显子 10 中 1115G-A 转变的杂合性，用氨基酸位置 372（Y372C）处的半胱氨酸残基替换酪氨酸。由于骨骼异常和家庭成员的进行性虚弱，该家庭被确定。其中一个儿子具有明显的骨肾发育不良面部表型，其特征是颅缝早闭、严重的鼻上颌发育不全、远眦赘皮和突出的眶上嵴。他有生长迟缓，身高40英寸，体重100磅。先证者的父亲和兄弟患有同样的骨骼综合症；父亲的最高身高是48英寸。他们也有缩短的脖子、宽而缩短的拇指、短指和全身性骨质减少。此外，正如 X 光片所记录的那样，父亲和先证者从未出现过牙齿萌出。先证者及其父亲继发于肾性磷酸盐消耗的低磷血症。考虑到低磷血症的程度，该家族的 1,25-二羟基维生素 D 浓度也过低。这个家庭的先证者在 28 岁时去世，可能是由于长时间制动导致肺栓塞；父亲在类似的固定条件下死于呼吸窘迫，享年 59 岁；二哥死于肺炎，年仅 24 岁。导致 FGFR2 中半胱氨酸残基不成对的类似突变（Y375C；可能是由于长时间制动引起的肺栓塞；父亲在类似的固定条件下死于呼吸窘迫，享年 59 岁；二哥死于肺炎，年仅 24 岁。导致 FGFR2 中半胱氨酸残基不成对的类似突变（Y375C；可能是由于长时间制动引起的肺栓塞；父亲在类似的固定条件下死于呼吸窘迫，享年 59 岁；二哥死于肺炎，年仅 24 岁。导致 FGFR2 中半胱氨酸残基不成对的类似突变（Y375C；176943.0015 ）和 FGFR3（Y373C; 134934.0016 ）分别导致 Beare-Stevenson cutis gyrata 综合征（ 123790 ）和 I 型致死性发育不良（ 187600 ）。

.0009 骨舌发育不良
FGFR1、ASN330ILE
在患有骨肾发育不良（OGD; 166250 ）的患者中， White 等人（2005）在 FGFR1 基因的外显子 9 中发现杂合 929T-A 颠换，导致 asn330 到 ile（N330I）变化。父母对突变呈阴性，表明它是从头发生的。值得注意的是，外显子 9 仅存在于 FGFR1 的“c”同种型中，表明 FGFR1c 的特定变化将导致骨肾发育不良。怀特等人（2005）证明患有这种疾病的患者会出现继发于肾磷消耗的低磷血症，并发现成纤维细胞生长因子 23（FGF23; 605380 ）的循环水平升高），一种已知的磷酸化因子，在该患者中。FGF23 已被证明是由一些患有骨纤维发育不良的患者的非骨化性病变产生的（Riminucci 等人，2003 年）。发育不良的非骨化病变可能产生 FGF23，导致低磷血症。

法罗等人（2006）报道了另一名由 N330I 突变引起的骨肾发育不良患者。结构分析表明 asn330 是一个表面暴露的残基，预计该突变会去除一个 N-连接的糖基化位点。

.0010 骨肾发育不良
FGFR1、CYS379ARG
在患有骨肾发育不良（OGD; 166250 ）的患者中， White 等人（2005）在 FGFR1 基因的外显子 10 中发现杂合的 1135T-C 转换，导致 cys379 到 arg（C379R）氨基酸变化。父母对突变呈阴性。该患者的血浆磷酸盐浓度和血清 FGF23（ 605380 ）浓度正常。

.0011 三角头颅 1
FGFR1, ILE300THR
在一个 7 个月大的孤立性三角头畸形女孩（TRIGNO1; 190440 ）中，Kress 等人（2000）在 FGFR1 基因的外显子 5 中发现了一个 ile300-to-thr（I300T）突变。在超过 300 条对照染色体中未发现该突变。

在一个具有 Antley-Bixler 综合征样骨骼表型（见207410）和异常生殖器（见 POR 缺陷，201750）的男婴中，Hurley 等人（2004）确定了 I300T 突变；作者表示，FGFR1 突变的意义尚不清楚。黄等人（2005 年）随后在该患者中发现了细胞色素 P450 氧化还原酶（POR；分别参见124015.0015和124015.0016 ）基因中移码和错义突变的复合杂合性。

.0012 骨肾发育不良
FGFR1、CYS381ARG
在最初由Beighton 等人报道的患有骨肾发育不良（OGD; 166250 ）的患者中（1980），法罗等人（2006 年）鉴定了 FGFR1 基因外显子 10 中的杂合 1141T-C 转换，导致 cys381-to-arg（C381R）取代预计会破坏跨膜结构域。

.0013 促性腺功能减退 2 伴有或不伴有嗅觉丧失，易感
FGFR1、GLY237SER
在一名患有正常性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的 18 岁女性和她的兄弟中，他们患有 Kallmann 综合征（HH2; 147950 ）， Pitteloud等人（2006 年）确定了 FGFR1 基因外显子 6 中 709G-A 过渡的杂合性，预计会导致蛋白质细胞外区域内 Ig 样结构域 D2 中的 gly237 到 ser（G237S）取代。同胞的父亲也携带这种突变，在青春期正常时患有先天性嗅觉丧失。突变蛋白的结构分析显示抑制了 D2 的正确折叠，可能导致 FGFR1 的细胞表面表达丧失。

.0014 低促性腺功能减退 2 无厌食症，易患
FGFR1、PRO722HIS 和 ASN724LYS
Pitteloud 等人对一名患有正常性特发性促性腺激素性性腺功能减退症（HH2; 147950 ）和单侧隐睾症的 25 岁西班牙裔男性进行了研究，该患者有 2 颗先天性缺失的牙齿（2006）确定了同一等位基因上 FGFR1 基因外显子 16 中的 2 个突变的复杂杂合性：一个是 2165C-A 颠换导致 pro722 到他（P722H）取代，另一个是 2172C-G 颠换导致在 asn724-to-lys（N724K）替换中。患者的母亲也是突变的杂合子，患有先天性嗅觉丧失和正常青春期。

.0015 性腺功能减退 2 无厌食症
FGFR1、GLN680TER
Pitteloud 等人在 2 名患有正常性特发性低促性腺激素性腺功能减退症（HH2；147950）的兄弟中，其中 1 人还患有唇裂和腭裂和 3 颗牙齿缺失（2006 年）确定了 FGFR1 基因外显子 15 中 2038C-T 转换的杂合性，导致酪氨酸激酶结构域中的 gln680-to-ter（Q680X）取代。同胞的父亲也是该突变的杂合子，报告说青春期延迟。预计该突变会导致酪氨酸激酶结构域的催化必需部分缺失并导致“激酶死亡”受体。

.0016 低促性腺功能减退 2 没有厌食症，易患
FGFR1、ARG470LEU
在 2 姐妹患有低促性腺激素性腺功能减退症（HH2; 147950 ）其中Seminara 等人（2000）之前已经确定了 GNRHR 基因错义突变的复合杂合性（Q106R，138850.0001和 R262Q，138850.0002）， Pitteloud等人（2007）确定了 FGFR1 基因外显子 10 中额外的 1409G-T 颠换的杂合性，导致 arg470 到 leu（R470L）取代。在有青春期延迟病史且 GNRHR 中 R262Q 突变为杂合子的父亲和未受影响的妹妹的女儿中也发现了该突变，后者经历了正常的青春期且 GNRHR 中没有突变。在 200 名对照中未发现 R470L 突变。皮特劳德等人（2007）得出结论，在特发性促性腺激素性性腺功能减退症的家庭中，两种不同基因的缺陷可以协同作用产生更严重的表型，而不是单独的一种，并且这种双基因模型可能解释了 GnRH 缺乏症中的一些表型异质性。

.0017 性腺功能减退症 2 伴有厌食症，易患
FGFR1、LEU342SER
在先证者患有严重卡尔曼综合征（HH2；147950）的家庭中，其父亲有青春期延迟和先天性嗅觉丧失病史，其母亲患有屈指畸形和 Duane 眼球退缩综合征，其姐姐患有中线缺陷，鼻裂，高- 拱起的上颚，他的兄弟独自患有前倾，Pitteloud等人（2007）确定了 FGFR1 基因外显子 7 中 1025T-C 过渡的杂合性，导致先证者、他的父亲和他的妹妹中的 leu342 到 ser（L342S）取代。在 200 名对照中未发现该突变。在先证者、他的母亲和他的兄弟中发现了另一个突变的杂合性，即 NELF 基因（ 608137.0002 ）中的 8 bp 缺失。皮特劳德等人（2007）得出的结论是，两种不同基因的缺陷可以协同作用，在特发性促性腺激素性性腺功能减退症的家庭中产生比单独一种更严重的表型，并且这种双基因模型可能解释了 GnRH 缺乏症中所见的一些表型异质性。

.0018 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1、ARG609TER
在一名 16 岁的唇腭裂女性中，她出现了嗅觉丧失、月经不调和 2 颗牙齿发育不全（HH2; 147950 ），Riley 等人（2007）在 FGFR1 基因的酪氨酸激酶结构域中发现了一个 arg609 到 ter（R609X）的替换，导致功能丧失。她的父亲也携带 R609X 突变，患有孤立的唇裂和腭裂，嗅觉正常，并且有生育能力。在未受影响的母亲或兄弟中未发现突变；据报道，一名已故的姑姑也患有唇裂。

.0019 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1、2-BP DEL、1317TG
在一名患有卡尔曼综合征（HH2; 147950 ）的 14 岁日本男孩中， Sato 等人（2006）在 FGFR1 基因 1317_1318delTG 的外显子 10 中发现了一个杂合的 2-bp 缺失，预计这会导致丝氨酸 439 的移码和过早终止（Ser439fsTer461）。男孩出现低促性腺激素性腺功能减退、嗅觉功能障碍和牙齿发育不全，他可生育的母亲出现嗅觉功能障碍和牙齿发育不全。在对突变等位基因进行选择性扩增后，在来自母亲的指甲 DNA 中检测到缺失，但在白细胞 DNA 中未检测到。作者得出结论，2 bp 缺失作为母亲的体细胞突变发生，并通过种系嵌合传递给先证者。

.0020 性腺功能减退 2 无厌食症
FGFR1、GLY48SER
在一名 17 岁男性患有促性腺激素性性腺功能减退症且嗅觉正常（HH2; 147950 ），Trarbach 等人（2006）检测到 FGFR1 基因的外显子 3 中的 G 到 A 转换，导致 gly48 到 ser（G48S）取代。保守的 gly48 位于与自身抑制功能有关的 IgI 结构域中。患者在 MRI 上没有显示中线缺陷，脑沟和嗅球正常。

.0021 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1、PRO366LEU
在一名 17 岁的家族性 Kallmann 综合征（HH2; 147950 ）患者中， Trarbach 等人（2006）检测到 FGFR1 基因外显子 9 中核苷酸 1097 处的 C 到 T 转换，导致 pro366 到 leu（P366L）取代。在他的两个患有卡尔曼综合征的姑姑以及他的无症状父亲中也发现了这种突变。

.0022 性腺功能减退 2 伴厌食症
FGFR1、PRO722SER
Trarbach 等人22 岁患有家族性 Kallmann 综合征（HH2; 147950 ）（2006）确定了 FGFR1 基因的外显子 16 中的 2164C 到 T 转换，导致 pro722 到 ser（P722S）取代。观察到唇裂和双手联动。他的母亲第一个堂兄也报告了这种突变，她患有卡尔曼综合征，但没有双手联动症。特拉巴赫等人（2006 年）注意到 pro722 的不同突变已被报道与同一等位基因上的另一个突变（136350.0014）；该患者患有卡尔曼综合征，伴有牙齿发育不全，但没有双手联动。

.0023 性腺功能减退 2 无嗅觉丧失
FGFR1、GLN764HIS
Falardeau 等人在一名 19 岁男性中，在 15.5 岁时接受了青春期延迟评估，发现血清睾酮水平低且血清促性腺激素（HH2; 147950 ）检测不到（2008）鉴定了 FGF8 基因（ 600483.0003 ）中 F40L 突变的纯合性，并且还鉴定了 FGFR1 基因中 gln764-to-his（Q764H）突变和 asp768-to-tyr（D768Y; 136350.0024 ）突变的复合杂合性。

.0024 低促性腺功能减退症 2 无厌食症，易患
FGFR1、ASP768TYR
讨论 Falardeau 等人的 FGFR1 基因中的 asp768-to-tyr（D768Y）突变，该突变在无嗅觉丧失的低促性腺激素性腺功能减退症 2（HH2; 147950 ）患者中以复合杂合状态发现（2008），见136350.0023。

.0025 低促性腺激素性功能减退 2 无厌食症，易患
FGFR1、ARG250GLN
一名 10 岁欧洲混血男孩，出生时有小阴茎，血清睾酮和促性腺激素检测不到，嗅觉正常（HH2; 147950 ），他的父亲嗅觉正常，双侧听力丧失，Falardeau 等人的青春期延迟史（2008）确定了 FGFR1 基因中 794G-A 转换的杂合性，导致 arg250 到 gln（R250Q）取代。该男孩也是 FGF8 基因（ 600483.0004 ）从头错义突变的杂合子。

一名 55 岁女性，患有促性腺激素性性腺功能减退症，来自一个大型法裔加拿大血统的嗅觉减退症，有几个血缘环，此前由White 等人报道（1983 年），其中受影响的个体表现出可变的表型，Tornberg 等人（2011）鉴定了 HS6ST1 基因中错义突变的纯合性（R296W; 604846.0002）。先证者的兄弟也患有嗅觉异常HH，其未受影响的父亲和其他3名家庭成员也是HS6ST1突变的杂合子，包括1名患有嗅觉异常的HH，1名患有嗅觉异常的HH和腭裂，以及1名未受影响的个体。对 8 个已知的 HH 相关基因的分析显示，先证者、她的兄弟和他们未受影响的父亲也是 FGFR1 中 R250Q 突变的杂合子，其他 2 名家庭成员也是如此，1 名患有嗅觉异常 HH，1 名患有嗅觉异常 HH 和腭裂. 在未携带 HS6ST1 突变的未受影响的家庭成员中也发现了 R250Q FGFR1 突变的杂合性。在其他 HH 相关基因中未发现突变。

在托恩伯格等人的法裔加拿大血统中（2011）已经确定了 FGFR1 和 HS6ST1 基因的突变，Miraoui 等人（2013）鉴定了 2 个 FGF 网络基因 FGF17（I108T; 603725.0001 ）和 FLRT3（E97G, 604808.0001和 S144I, 604808.0002 ）中的其他突变。通过表面等离子体共振光谱分析 FGFR1 和 FGF17 的配体结合区之间的物理相互作用表明，与野生型相比，FGF17 I108T 突变体在 FGFR1 激活方面存在缺陷。此外，I108T 突变体完全不能激活 FGFR1 R250Q 突变体，这表明这 2 个功能丧失替代以相加方式起作用。

.0026 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1、GLY348ARG
Miraoui 等人对一名患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH2; 147950 ）的女性患者进行了研究，该患者患有嗅觉丧失，还表现出听力损失、牙列异常和骨量低（2013）确定了 FGFR1 基因外显子 8b 中 c.1042G-A 转换的杂合性，导致 D3 结构域中的 gly348-to-arg（G348R）取代。该患者也是杂合子的 IL17RD 基因错义突变（Y379C；606807.0002）。她的母亲在 IL17RD 中仅携带杂合 Y379C 突变，患有嗅觉丧失，但没有表现出促性腺激素性性腺功能减退症的其他特征。在未受影响的父亲或 155 名对照中均未发现任何突变。

在一名出生时患有小阴茎、双侧隐睾、分足和唇裂的欧洲白人男性患者中，他还表现出牙齿异常，包括涉及犬牙的部分双牙，Villanueva 等人（2015）确定了 FGFR1 基因中 G348R 突变的杂合性。先证者未能进入青春期，在 15 岁时，他的血清激素值与促性腺激素性性腺功能减退症一致。核磁共振显示嗅觉结构正常，与他自我报告的正常嗅觉一致。没有生殖或骨骼疾病的家族史；未报告其父母的突变状态。

.0027 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1、PRO483THR
Miraoui 等在一名患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH2; 147950 ）的散发性男性患者中，该患者无嗅觉且没有青春期（2013）确定了 FGFR1 基因外显子 11 中 c.1447C-A 颠换的杂合性，导致酪氨酸激酶结构域中的 pro483 到 thr（P483T）取代。该患者也是杂合子的 SPRY4 基因错义突变（S241Y；607984.0002）。

.0028 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1、GLU692GLY
Miraoui 等人对一名患有先天性低促性腺激素性腺机能减退症（HH2; 147950 ）的男性患者进行研究，该患者患有嗅觉丧失和牙列异常（2013）确定了 FGFR1 基因外显子 16 中 c.2075A-G 转换的杂合性，导致酪氨酸激酶结构域中的 glu692 到 gly（E692G）取代。该患者也是 DUSP6 基因错义突变的杂合子（S182F；602748.0002）。

.0029 性腺功能减退 2 伴有厌食症，易患
FGFR1、GLU670LYS
Miraoui 等人在患有先天性促性腺激素性性腺功能减退症（HH2; 147950 ）的女性先证者中，该先证者患有嗅觉丧失、听力损失和骨量低（2013）确定了 FGFR1 基因外显子 15 中 c.2008G-A 转换的杂合性，导致酪氨酸激酶结构域中的 glu670 到赖氨酸（E670K）取代。 FLRT3 基因（Q69K；604808.0003）。

.0030 哈特菲尔德综合征
FGFR1、CYS725TYR
在一名患有前脑全裂、外指和唇腭裂（HRTFDS; 615465 ）的男性中， Vilain 等人之前曾将其报告为患者 4（2009），西蒙尼斯等人（2013）确定了 FGFR1 基因中从头 c.2174G-A 转换的杂合性，导致酪氨酸激酶结构域的细胞内 C 末端环中高度保守的残基处发生 cys725 到酪氨酸（C725Y）取代。他未受影响的父母中不存在这种突变。该患者 6.75 岁时 IQ 为 63，在庇护车间工作。

.0031 哈特菲尔德综合征
FGFR1、LEU165SER
在一名患有严重前脑全裂、外指和唇腭裂（HRTFDS; 615465 ）的男婴中， Vilain 等人之前曾将其报告为患者 3（2009），西蒙尼斯等人（2013）鉴定了 FGFR1 基因中 c.494T-C 转换的纯合性，导致细胞外配体结合域 D2 中高度保守的残基处的 leu165 到 ser（L165S）取代。斯里兰卡的堂兄父母是该突变的杂合子，据报道无症状且自发生育。患者在 5 岁时死亡。

.0032 哈特菲尔德综合征
FGFR1、ASP623TYR
在一名患有轻度前脑全裂、外指和唇腭裂（HRTFDS; 615465 ）的女性患者中，Simonis 等人（2013）确定了 FGFR1 基因中从头 c.1867G-T 颠换的杂合性，导致细胞内酪氨酸激酶结构域的 ATP 结合口袋中的 asp623 到酪氨酸（D623Y）取代。她未受影响的父母中不存在这种突变。患者在支持下就读于主流学校。

.0033 脑颅皮脂瘤
FGFR1、ASN546LYS
在 3 名患有脑颅皮肤脂肪瘤病（ECCL; 613001 ）的患者中，包括最初由Nowaczyk 等人描述的 15 岁男孩（2000）和以前由Kupsik 和 Brandling-Bennett（2013）、Bennett 等人报道的 5 岁女孩（2016）鉴定了 FGFR1 基因中 c.1638C-A 颠换（c.1638C-A，NM_023110.2）的镶嵌现象，导致细胞质激酶核心的第一个酪氨酸激酶结构域中的 asn546 到赖氨酸（N546K）取代。在 15 岁男孩（LR13-278）中，在来自头皮痣（42% AAF）和眼睑的未受影响皮肤的替代等位基因分数（AAF）为 35% 的培养成纤维细胞中鉴定出 N546K 取代皮样（54% AAF）。在 5 岁女孩（LR14-261）中，N546K 突变存在于头皮痣（55% AAF）的培养成纤维细胞中，但在唾液中未检测到。在第三名患者（IN_0039）中，一名 17 个月大的男孩有一个未受累的同卵双胞胎，在未受累皮肤（23% AAF）和头皮病变（33% AAF）的培养成纤维细胞中发现 N546K，但在未受影响的双胞胎的血液中未检测到。贝内特等人（2016）指出，N546 是癌症体细胞突变目录（COSMIC）数据库中含有 FGFR1 突变的肿瘤中最常发生突变的 2 个残基之一。这名携带 N546K 突变的 15 岁男孩被诊断出患有顶盖肿瘤。与野生型相比，患者成纤维细胞的功能分析表明，FGFR、FGFR 依赖性底物 FRS2（ 607743 ）和 RAS（见190020）通路成分 CRAF（ 164760 ）和 ERK1（ 601795 ）/ERK2（ 176948 ）的自磷酸化升高。

.0034 脑颅皮脂瘤
FGFR1、LYS656GLU
在一个 7 岁男孩（LR12-068）患有脑颅皮肤脂肪瘤病（ECCL; 613001 ）和一个无关的 2.75 岁男孩（NIH-183）患有 ECCL，之前由Bieser 等人报道过（2015 年），贝内特等人（2016）鉴定了 FGFR1 基因中 c.1966A-G 转换（c.1966A-G，NM_023110.2）的嵌合，导致细胞质激酶核心的第二个酪氨酸激酶结构域内的 lys656 到 glu（K656E）取代。在小男孩中，K656E 替代存在于受影响头皮的培养成纤维细胞中，替代等位基因分数（AAF）为 45%，但在血液中未检测到。在大男孩中，K565E 在来自头皮痣的培养成纤维细胞（47% AAF）和来自毛细胞星形细胞瘤（32% AAF）的成纤维细胞中被发现。在 Exome Variant Server、ExAC 或 dbSNP 数据库中未发现 K565E 变体。贝内特等人（2016）指出 K656 是癌症体细胞突变目录（COSMIC）数据库中含有 FGFR1 突变的肿瘤中最常发生突变的 2 个残基之一，并指出与这 2 个残基的取代相关的大多数肿瘤是中枢神经系统胶质瘤，包括毛细胞星形细胞瘤，在 ECCL 患者中出现频率增加的相同类型的肿瘤。两个具有 K656E 突变的男孩都被诊断出患有毛细胞星形细胞瘤。