浮港综合症

由于有证据表明 Floating-Harbor 综合征（FLHS）是由染色体 16p11 上的 SRCAP 基因（ 611421 ）中的杂合突变引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

SRCAP 基因的杂合突变也会导致发育迟缓、张力减退、肌肉骨骼缺陷和行为异常（DEHMBA; 619595 ）。FLHS 患者在 SRCAP 基因的特定区域内有截短突变，即外显子 33 和 34，而 DEHMBA 患者在 SRCAP 基因的“FLHS 区域”近端或远端都有截短突变。

▼ 说明

浮港综合征（FLHS）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是身材比例矮小、骨龄延迟、语言发育迟缓和典型的面部特征。脸呈三角形，眼睛深陷，睫毛长，鼻梁圆，小柱宽，人中短，嘴唇薄（Lacombe et al., 1995）。

Rubinstein-Taybi 综合征（见180849）显示与 Floating-Harbor 综合征的表型重叠，是由 CREBBP 基因（ 600140 ）突变引起的，SRCAP 是该基因的共激活因子。

▼ 临床特征

罗宾逊等人（1988 年）将Pelletier 和 Feingold（1973 年）在波士顿浮动医院看到的一个男孩和Leisti 等人首次描述的综合征命名为 Floating-Harbor 综合征（1975 年）在加利福尼亚州托伦斯的海港综合医院的一名病人身上。该综合征的特点是身材矮小，骨龄明显延迟；表达性语言延迟，通常存在于正常运动发育的情况下；还有一张三角形的脸，鼻子突出，眼睛深陷。

Feingold（2006）对Pelletier 和 Feingold（1973）报道的首例浮港综合征患者进行了 32 年的临床随访。患者 37 岁时，除关节炎和高血压外，身体状况良好。他的面部外观保持相当特征，发际线低，鼻尖宽，鼻唇距离短，鼻小柱凹陷，嘴唇薄，耳朵靠后。他的身材仍然矮小，他有轻度至中度的智力迟钝。Feingold（2006）强调，该综合征的正确诊断应基于特征性面部特征。

巴顿等人（1991）回顾了 7 个家庭，每个家庭有一个受影响的患者。7 人中有 2 人是男性。染色体检查正常。只有一个案例是近亲婚姻的产物，是伊朗的第三代堂兄弟。没有提供有关父母年龄的信息。这可能代表了一种新的显性突变。

Chudley 和 Moroz（1991）报道了一名 17 岁女孩患有乳糜泻，其特征与浮港综合征一致。先前报告的 6 例病例中有 1 例报告了乳糜泻。Majewski 和 Lenard（1991）报告了假定的第七个案例。

拉科姆等人（1995）报道1例，复习文献16例。父亲 54 ，母亲 41 岁。尽管运动发育正常，但整个婴儿期的生长和语言发育都延迟了。描述了相称的身材矮小和特征性的面部，呈三角形，鼻梁宽而球根状，鼻梁突出，鼻孔大，鼻孔以下有宽鼻小柱。其他面部特征包括眉间血管瘤、人中短、上下唇薄。有短指和双侧第五指弯曲。在 7 岁零 9 个月大时，她的骨龄为 3 岁。患者的母亲身材矮小（138 厘米），轻度智力低下，面部外观与女儿的球状鼻相似，这表明显性遗传，

Smeets 等人（1996）报道了一名具有典型症状的女孩。作者指出，在患有 Shprintzen velocardiofacial 综合征（ 192430 ）的幼儿中也可能发现明显的言语延迟和奇怪的多动行为。

Ala-Mello 和 Peippo（1996）描述了一名 6 岁的芬兰裔男孩，除了该综合征的典型表现外，他还有不寻常的高音和多生的上门牙，这两个特征在其他研究中没有报道过。耐心。在这个男孩中也发现了异常高滴度的麦醇溶蛋白抗体，提示乳糜泻。至少有 3 名其他浮港综合征患者出现乳糜泻。Ala-Mello 和 Peippo（1996）建议所有患有这种综合征的患者都应检查乳糜泻。

Ala-Mello 和 Peippo（2004）报告了他们在 1996 年报告的芬兰患者的随访结果。14 岁时的复查显示该综合征的典型面部特征，鼻子、前突和上颌发育不全更为明显。他还患有反复的中耳感染。生长速度加快（身高为-0.7 SD），手脚小（不到第三个百分位），他的青春期是Tanner P3G3，睾丸大小正常，骨龄正常。先前描述的他那高亢的声音不再那么响亮了。网状蛋白和麦醇溶蛋白抗体滴度正常。

达瓦洛斯等人（1996）描述了一名 6 岁墨西哥女孩，其临床表现（身材矮小，骨龄延迟，语言困难，三角脸和突出的鼻子）符合浮港综合征的诊断。神经心理学评估显示轻度智力低下、建设性失用以及综合性和表达性语言障碍。回顾了 16 名先前描述的患者。

米德罗等人（1997）报道了一名 9 岁女孩的这种综合征，该女孩表现出身材矮小、骨龄延迟、轻度智力迟钝、言语问题和特定的颅面特征。

Hersh 等人报道的一名患有浮港综合征的女孩（1998 年）显示由于中位缝合骨、耳前窝、拇指发育不全、桡骨头半脱位和 Sprengel 畸形导致三角头畸形。根据对其他病例的回顾，他们认为三角头畸形可能是一种重要的颅面表现，在婴儿期即可识别，但当面部发育成三角形时变得不那么明显，并以宽而圆的鼻子突出。

Wieczorek 等人（2001 年）报告了 2 名女性患者，年龄分别为 11 岁和 8 ，临床表现与浮港综合征一致。第一名患者出现特征性面部特征（大鼻、宽鼻柱和发育不全的鼻翼、短人中和突出的下巴）、短指、宽拇指和语言发育迟缓，但身材矮小不像以前报道的那样明显。第二名患者出现身材矮小、特征性面部特征、短指、言语和智力发育迟缓；她成功地接受了生长激素的治疗。Wieczorek 等人（2001）评论了他们的 2 名患者与Houlston 等人报道的患者的面部相似性（1994）并复制图片进行比较。他们还评论了他们的患者和之前报道的患者中掌指骨模式轮廓（MCPP）的相似性。

佩纳洛萨等人（2003）建议将浮港综合征作为 2 岁男孩的诊断，该男孩身材矮小、言语发育迟缓、骨龄延迟、球鼻鼻、鼻小柱宽和嘴唇薄。肠活检显示与乳糜泻相符的绒毛萎缩。母亲被认为具有较小的表型特征，支持显性遗传的可能性。她有一张三角形的脸，深陷的眼睛，宽大的鼻小柱和薄薄的嘴唇。

Ioan 和 Fryns（2003）描述了 2 姐妹的临床病史和身体检查结果最符合浮港综合征的诊断。家庭数据支持常染色体隐性遗传，但不能排除常染色体显性突变的生发嵌合体。两姐妹都有小头畸形和发育迟缓，表达语言严重迟缓。两人均身材矮小，颅面部特征明显：三角脸，眼睛深陷，鼻大而球根状，鼻小柱宽，人中短，上颚高拱，耳朵低位。

威尔特郡等人（2005）报道了一名患有漂浮港综合征并伴有脊髓栓系的患者。她有典型的面容，骨龄延迟，表达能力迟缓，用生长激素治疗的身材矮小。6 岁时，她出现日间遗尿、步态障碍、下肢反射亢进和足底伸肌反应。脊髓 MRI 显示有小脂肪瘤的栓系脊髓。手术修复成功。威尔特郡等人（2005）提出与生长激素治疗相关的生长速度增加可能已经暴露了该患者的系绳。

卡拉尔等人（2006）报道一名 8 岁土耳其女孩患有小头畸形，精神运动发育正常，言语迟缓，声音高亢，三角脸，颞部变窄，耳朵后角，睑裂上翘，眼睛深陷，睫毛长，鼻子大而突出，鼻小柱宽，鼻翼发育不全，上颚高拱，门牙多生。她身材矮小，骨龄延迟，手脚小，手指过度活动和过度伸展，多毛症，尤其是上臂和肩部。她的智力处于平均水平，但她患有多动症和学习障碍。她有便秘，但没有乳糜泻的证据。卡拉尔等人（2006）表示这是土耳其首位患有浮港综合症的女性患者。

帕卢齐等人（2008）报道了一名女性，她在 4.5 岁时被诊断出患有浮港综合征，其面部特征包括突出的鼻子、宽大的鼻孔、短的上唇、宽的嘴和小下巴，与良好的感知力有关。语言但表达性语言延迟、小癫痫症和骨龄延迟的身材矮小。22岁时，患者出现剧烈头痛、呕吐和颈部僵硬，CT血管造影发现左侧颈内动脉瘤破裂，成功栓塞。在血管造影上还注意到远端颈内动脉的开窗。

怀特等人（2010）报告了 10 名诊断为浮港综合征的患者，其中包括 1 名先前研究过的患者（Robinson 等人的“患者 5”，1988）。患者的系列照片表明，FLHS 的畸形面部特征与年龄有关。在婴儿期和儿童早期，可以看到深陷的眼睛，睑裂相对较短，鼻尖呈三角形，上唇朱红色；然而，在儿童后期，典型的面部外观发生了显着变化，睑裂变宽，这使得眼睛看起来不那么深陷，鼻尖越来越突出。此外，本研究中的骨龄数据表明它是 6 岁以下的可靠诊断特征，但在 6 岁至青春期的其他典型患者中可能是正常的。怀特等人（2010）认为言语和语言障碍比以前认识的更严重，并指出患有 FLHS 的儿童在运动言语产生的各个方面都有困难，并且语言、读写能力和交流的社交方面受到严重损害。与之前的报道一致，本研究中的大多数患者被评为具有临界正常智力功能或轻度智力障碍，并注意到手部异常，尽管具有不同的特征。

纳尔逊等人（2009）描述了一个 5 岁男孩，身材矮小、骨龄延迟、表达语言延迟、发育迟缓和符合浮港综合征的面部异常，他还发展了从 T7 延伸到圆锥的髓内神经节胶质瘤。作者表示，这是与 FLHS 相关的肿瘤的第一份报告。

Hendrickx 等人对一名患有浮港综合征的 9 岁土耳其女孩进行了听力损失评估，该女孩在放置索环后仅显示出轻微的改善（2010）对颞骨进行高分辨率 CT 并观察到锤骨头部和顶前壁之间的双侧显着软组织增厚。此外，右侧可见锤骨头部与砧骨体融合，而左侧可见锤骨与砧骨之间的关节变窄。亨德里克斯等人（2010）指出，这是第一次报道的 FLHS 患者中耳解剖异常。

尼克尔等人（2013 年）报告了 52 名经基因证实的 FLHS 患者的临床特征，其中包括Hood 等人先前报道的 13 名患者（2012）. 患者年龄从 2 岁到 52 岁不等，诊断时的平均年龄为 8 岁。尽管随着年龄的增长，许多特征变得更加明显，但面部格式塔是该疾病最独特的方面。患病个体呈三角形脸，鼻根窄尖宽，鼻小柱低垂，鼻孔大，人中短，上唇薄，下唇外翻，嘴形呈直线，眼睛深陷，睫毛长，大耳朵低位. 骨骼特征包括粗大拇指（在评估的 17 名患者中的 10 名中观察到）、第一脚趾宽、短指、指尖宽，以及很少见的锁骨或肋骨异常和髋关节发育不良。生长参数包括低出生体重和整体身高下降或身材矮小；头围受到的影响较小。所有患者骨龄延迟，尽管由于 GH 治疗，许多人往往在青春期赶上。患者有不同程度的言语和语言延迟，许多人有高音或鼻音。少数患者的认知能力从正常到智力发育明显受损，大多数患者接受过特殊教育。有时报告有行为问题，包括僵硬、强迫倾向、焦虑和多动症。六名患者癫痫发作。不太常见的特征包括斜视、远视、复发性中耳炎，有时伴有传导性听力损失、小牙齿和咬合不正、隐睾、肾脏异常和胃肠道运动问题。2 名患者患有乳糜泻，2 名患者患有甲状腺功能减退症。许多人的声音高亢或带有鼻音。少数患者的认知能力从正常到智力发育明显受损，大多数患者接受过特殊教育。有时报告有行为问题，包括僵硬、强迫倾向、焦虑和多动症。六名患者癫痫发作。不太常见的特征包括斜视、远视、复发性中耳炎，有时伴有传导性听力损失、小牙齿和咬合不正、隐睾、肾脏异常和胃肠道运动问题。2 名患者患有乳糜泻，2 名患者患有甲状腺功能减退症。许多人的声音高亢或带有鼻音。少数患者的认知能力从正常到智力发育明显受损，大多数患者接受过特殊教育。有时报告有行为问题，包括僵硬、强迫倾向、焦虑和多动症。六名患者癫痫发作。不太常见的特征包括斜视、远视、复发性中耳炎，有时伴有传导性听力损失、小牙齿和咬合不正、隐睾、肾脏异常和胃肠道运动问题。2 名患者患有乳糜泻，2 名患者患有甲状腺功能减退症。有时报告多动症。六名患者癫痫发作。不太常见的特征包括斜视、远视、复发性中耳炎，有时伴有传导性听力损失、小牙齿和咬合不正、隐睾、肾脏异常和胃肠道运动问题。2 名患者患有乳糜泻，2 名患者患有甲状腺功能减退症。有时报告多动症。六名患者癫痫发作。不太常见的特征包括斜视、远视、复发性中耳炎，有时伴有传导性听力损失、小牙齿和咬合不正、隐睾、肾脏异常和胃肠道运动问题。2 名患者患有乳糜泻，2 名患者患有甲状腺功能减退症。

塞弗特等人（2014）报告了 5 名不相关的患者，年龄从 7 岁到 22 岁不等，通过基因分析证实了 FLHS。他们都出现身材矮小（-2 至 -3.6 SD）、头围轻度下降和言语延迟。他们有典型的面部畸形，包括突出的鼻子，宽鼻尖和低垂的鼻小柱，短人中和薄唇；1 有后旋的耳朵。其他特征包括骨龄延迟、短指、斜指、大拇指和指尖。一名患者患有锁骨假性关节病。四名患者（AD）患有智力发育受损的发育迟缓，并就读于特殊学校。大多数人都有行为问题，例如攻击性、焦虑、睡眠障碍和僵硬。患者 E，携带外显子 33 突变（R2329X；611421.0006），有语言障碍和行为问题，但她的认知正常，她就读于普通学校。1 名患者出现听力损失和牙周发育不全，1 名因原发性卵巢功能不全导致青春期延迟，1 名患者出现月经过多。3名患者对身材矮小进行了有效的生长激素治疗。Wieczorek 等人之前曾报道过其中一名患者（患者 B）（2001 年）。

▼ 遗传

Floating-Harbor 综合征的早期报告表明常染色体显性遗传（例如，Lacombe 等人，1995 年）或常染色体隐性遗传（例如，Ioan 和 Fryns，2003 年）遗传。

怀特等人（2010）描述了一对母女，其中女儿的骨龄和面部特征是 FLHS 的特征，而母亲的特征与 FLHS 相似。两人都像 FLHS 患者一样有身材矮小和语言/语言困难。这些发现表明常染色体显性遗传。

Nikkel 等人在 FLHS 患者中发现的大多数 SRCAP 基因杂合突变（2013）从头开始。

▼ 分子遗传学

胡德等人（2012 年）对 5 名患有浮港综合征的不相关先证者进行了外显子组捕获和高通量测序，包括White 等人先前研究的 2 名患者（患者 9 和 10）（2010），并在所有 5 个先证者中鉴定了 SRCAP 基因中 3 个截短变体的杂合性（分别为611421.0001 - 611421.0003）。在另外 8 名先证者中分析 SRCAP，包括White 等人的“患者 8”（2010），分别确定了 6 个具有杂合性的 2 个先前确定的突变（611421.0001；611421.0002），以及 2 个具有杂合性的 2 个移码突变。在所有 6 个可用亲本 DNA 的实例中，都显示突变是从头发生的，并且在 dbSNP（内部版本 131）、1000 Genomes Project 或 NHLBI Exome Variant Server 中都没有出现突变。作者指出，突变阳性个体的表型与早期对 FLHS 的描述一致，并且几乎所有个体都存在身材矮小和表达性语言障碍。然而，尽管这些患者的突变之间存在显着相似性，所有这些突变都截断了紧密聚集在 SRCAP 基因最后一个外显子中的突变，但据报道，认知结果从“正常”到“显着智力障碍”不等，这表明遗传修饰剂和/ 或可能涉及环境因素。

通过全外显子组测序，然后是 Sanger 测序，Le Goff 等人（2013）在 9名浮港综合征患者中的 6 名中发现了 SRCAP 基因的杂合突变（参见例如611421.0001、611421.0002和611421.0004）。突变阳性患者与未发现突变的患者之间没有重大的临床差异。勒戈夫等人（2013）得出结论，浮港综合征是一种临床同质但遗传异质的疾病，尽管他们指出，不能排除突变阴性患者中内含子或启动子区域的部分基因内缺失或突变。

凯勒等人（2014）在一名患有 FLHS 的德国男孩中发现了 SRCAP 基因（Q2334X; 611421.0005 ）外显子 33 中的从头杂合截断突变。凯勒等人（2014）指出，这是第一个报道的不在外显子 34 中的 SRCAP 突变。未进行功能研究。

尼克尔等人（2013 年）在 52 名 FHLS 患者中发现了 SRCAP 基因外显子 34 的杂合截断突变。最常见的突变是 R2444X，发生在 24 人中，其次是 R2435X，在 13 名患者中发现。关键 FHLS 区域的边界在密码子 2389 和 2748 之间扩展。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Seifert 等人在 5 名无关的 FHLS 患者中（2014）鉴定了 SRCAP 基因中的 5 个从头杂合截断突变。一名患者各自携带复发性 R2444X（患者 C）和 R2435X（患者 D）突变，2 名患者（患者 A 和 B）在外显子 34 中携带新的移码突变（参见例如611421.0007 ），1 名患者（患者 E）携带外显子 33 中的无义突变（R2329X；611421.0006）。突变是通过对 SRCAP 基因进行测序发现的，包括侧翼内含子序列和启动子区域。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。研究结果证实了 SRCAP 基因最终外显子中 FHLS 突变的热点，这些突变预计缺乏推定的 C 末端 AT-hook DNA 结合基序。塞弗特等人（2014）指出，这些突变的显性负机制已被假设，并建议截断外显子 33 和 34 之外的突变可能导致无意义介导的衰变，从而导致不同的表型后果。