COFFIN-SIRIS综合症 1
由于有证据表明 Coffin-Siris 综合征 1（CSS1） 是由染色体 6q25 上的 ARID1B 基因（ 614556 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。
▼ 说明
Coffin-Siris 综合征是一种多发性畸形综合征，其特征是智力迟钝，伴有面部特征粗糙、多毛、头皮毛发稀疏、第五指甲或脚趾甲发育不全或缺失。其他更多变化的特征可能包括整体发育不良、颅面异常、脊柱异常和先天性心脏缺陷（Vergano 和 Deardorff 的评论，2014 年）。ARID1B 基因突变是 Coffin-Siris 综合征的最常见原因（Wieczorek 等人，2013 年）。
Coffin-Siris综合征的遗传异质性
Coffin-Siris 综合征的形式已被证明是由编码 SWI/SNF 复合物（也称为 BAF 复合物）亚基的基因突变引起的，该复合物作为染色质重塑因子发挥作用。其中包括由 ARID1A 基因（603024） 突变引起的 CSS2（ 614607 ）；CSS3（ 614608 ），由 SMARCB1 基因（ 601607 ） 突变引起；CSS4（ 614609 ），由 SMARCA4 基因（ 603254 ） 突变引起；CSS5（ 616938 ），由 SMARCE1 基因（ 603111 ） 突变引起；CSS6（ 617808 ），由 ARID2 基因（ 609539 ） 突变引起；CSS7（ 618027），由 DPF2 基因（ 601671 ） 突变引起；CSS8（ 618362 ），由 SMARCC2 基因（ 601734 ） 突变引起；CSS9（ 615866 ），由 SOX11 基因（ 600898 ） 突变引起；CSS10（ 618506 ），由 SOX4 基因（ 184430 ） 突变引起；CSS11（ 618779 ），由 SMARCD1 基因（ 601735 ） 突变引起；和 CSS12（ 619325 ），由 BICRA 基因（ 605690 ） 突变引起。
类似的表型，Nicolaides-Baraitser 综合征（NCBRS；601358 ），也是由该复合物的一个亚基，即 SMARCA2（ 600014 ） 中的突变引起的。
▼ 临床特征
Coffin 和 Siris（1970）描述了 3 名无血缘关系的女孩，她们患有智力低下、无指甲和无名指末端指骨。外侧脚趾的指甲和远端指骨缺失或发育不全。3个家庭均未发现类似病例。
波伊霍宁等人（2004）报道了 3 名无关的芬兰女性患有多毛症、轻度至中度智力低下和畸形的面部特征，包括前发际线低、眉毛浓密、鼻尖宽、鼻翼下方小柱、人中短、下唇厚下垂和简单的后旋耳朵。患者的皮肤也很粗糙，有角化过度的斑块。脚和指尖很宽。脑MRI显示胼胝体粗而短。茨维尔等人（2017）报告了对Poyhonen 等人报告的 3 名芬兰女性的随访（2004），他们分别为 25（P1）、26（P2） 和 19（P3） 岁。对患者的临床重新评估揭示了先前描述的表型，尽管多毛症不太明显，甚至被认为在正常范围内。其他特征包括轻度身材矮小、近视、斜视、粗面和轻度指甲发育不全。患者有明显的行为异常，包括严重的强迫症、戒断、固执和顽固的行为，以及自闭症特征。语言有限，他们注意到他们的声音嘶哑或高音。然而，所有人都能够读、写和数数。初潮正常发生。作为婴儿，患者 2 患有室间隔缺损、动脉导管未闭、主动脉轻度缩窄和髋关节脱位。
霍耶等人（2012）报告了 8 名无关的智力低下患者。所有患者都表现出中度至重度精神运动迟缓，并且大多数患者表现出肌张力减退的证据。据报道，在许多患者中，表达性言语比接受功能受到更严重的影响。虽然没有明显可识别的面部完形，但常见的发现包括身材矮小、头部形状异常和低位、后旋和形状异常的耳朵、下倾的睑裂、球状鼻尖、薄的上唇、轻微的牙齿异常和短指或单个手掌折痕。只有 1 名患者有自闭症特征。
鹤崎等人（2012）报告了 5 名 Coffin-Siris 综合征患者。5例患者均发育迟缓，第五指/趾甲缺失或发育不全，手部第五指骨缺失/发育不全；所有人都有多毛症和粗糙的面部外观，鼻梁扁平，鼻子宽，嘴唇厚。所有患者均报告有频繁感染。
桑腾等人（2012）报告了 3 名 Coffin-Siris 综合征患者，他们患有中度至重度智力障碍和严重的言语迟缓。均五官粗，眉毛浓，额发际低；多毛症也存在于所有人中。两个有第五指短指；其中一名患者和另一名没有短指的患者的无名指上有一个发育不全的指甲。2例胼胝体发育不全，1例部分发育不全。另外三名涉及 ARID1B 缺失的受试者与携带截断突变但缺乏发育不全或没有指甲或脚趾甲的患者有一些面部相似之处。桑腾等人（2012）注意到在已发表的报告中很少有受影响的个体满足 CSS 表型的完整谱，并且是否所有具有 CSS 的个体都代表同一实体是一个争论的主题。
▼ 其他特点
马泰等人（1981）报告了 2 名受感染的北非姐妹。一位姐妹患有大量单侧肾积水。怀疑有血缘关系，但未得到证实，建议为常染色体隐性遗传。正如Gorlin（1981）所指出的， Mattei 等人报道的同胞（1981）患有 Coffin-Siris 综合征，而不是最初报道 的 Coffin-Lowry 综合征（ 303600 ）。
哈斯佩斯拉格等人（1984）分析了 23 例已发表的 Coffin-Siris 综合征病例。女性：男性的比例约为4：1。
卡齐等人（1990）描述了具有 Coffin-Siris 综合征典型特征的白人女婴，包括粗眉毛、扁平鼻梁、前倾和宽鼻尖、全身多毛症、头皮少毛症、第五指甲和脚趾甲缺失、远端指骨缺失第五指和第二至第五脚趾、小髌骨、腹股沟疝以及吸吮和喂养困难。胎儿活动减少和宫内发育迟缓。
拉贝等人（1991）描述了 2 姐妹，3 岁和 6 ，患有类似于 Coffin-Siris 综合征的疾病。两个同胞都有发育迟缓、面部和骨骼异常以及高磷酸盐血症。一个主要的诊断线索是第五指末端指骨发育不全/发育不全，放射学可识别。
斯威伦等人（1995）提供了 9 名女孩和 3 名男孩的认知发展、语言、行为和社交技能的数据，年龄在 2.5 至 19 岁之间，患有 Coffin-Siris 综合征。智力低下3例为轻度，其他9例为中度。言语发育严重迟缓，对语言兴趣不大。在 7 名 7 至 19 岁的患者中，语言理解与精神水平相适应。“任务导向”得分最低的粗大运动功能和自主性与智力发育相同。最常见的是，观察到攻击性的不安行为，特别是在最小的儿童中，而在年龄最大的患者中观察到混合的不安行为。12 名患者中有 5 名出现普遍性发育障碍症状，11 名患者中有 2 名在病理范围内评分。兴趣浓厚，
博尼奥利等人（1995）描述了一个家庭，其中 3 位表亲父母的姐妹具有类似 Coffin-Siris 综合征的表型。远端指骨发育不全和智力低下是特征。其中两个姐妹在 10 天和 1 天时死于心脏异常。在 16 个月大时，幸存的姐姐出现多毛症、多发症、脐疝、直肠脱垂、无名指双侧前突、指甲发育不全，其他指甲和远端指骨发育不全。
弗莱克等人（2001）回顾了 Coffin-Siris 综合征并报告了 18 例新病例。最常见的发现包括某种程度的智力迟钝或发育迟缓、面部外观粗糙、喂养困难、频繁感染，以及第五指甲和第五远端指骨发育不全。
德巴西奥等人（1985）描述了 Coffin-Siris 综合征患者后脑看似典型的异常。作者指出，Dandy-Walker 畸形（ 220200 ） 存在于Coffin 和 Siris（1970）的原始案例以及Tunnessen 等人的案例中（1978 年）。今井等人（2001）描述了一名患有典型 Coffin-Siris 综合征和 Dandy-Walker 畸形复合体的男婴，其特征是小脑蚓部发育不全和第四脑室囊性扩张，后颅窝没有扩大，以及胼胝体部分发育不全。作者说，这个婴儿证实了 Dandy-Walker 复合体的完整连续体可以发生在 Coffin-Siris 综合征中。
布利纳等人（1990）发现与 Coffin-Siris 综合征相关的部分生物素酶缺乏症（见253260）；博诺等人（1991）无法证实这一发现。
De Jong 和 Nelson（1992）描述了 2 名 Coffin-Siris 综合征患者的后 鼻孔闭锁（ 608911 ）。
今泉等人（1995）描述了一名 Coffin-Siris 综合征患者，他在 4 个月大时出现反复低血糖发作。7 个月大时的详细检查未发现低血糖的原因。
布鲁内蒂-皮耶里等人（2003）报道了一名患有 Coffin-Siris 综合征的意大利女孩，她患有早产儿。在 12 个月大时，她出现双侧乳房增大、线性生长加速和骨龄提前。未发现外源性雌激素化合物暴露，内源性激素水平正常，也没有性早熟的证据（见176400）。到 2.5 岁时，thelarche 完全退化。弗林和米伦斯基（2006）报道了一位牙买加血统的母亲和 2 个女儿，他们具有 Coffin-Siris 综合征的一些特征，但由于眼距过远和相对轻微的粗糙面部特征而可以排除在严格的临床诊断之外。其中一个女儿在 11 个月大时表现出早产，而在 6 岁零 7 个月时已经消退。作者建议该家族为常染色体显性遗传。
凯勒迈尔等人（2007）报道了一名 8 岁拉丁裔女孩，其特征与 Coffin-Siris 综合征一致，包括动脉导管未闭、发育迟缓、频繁的呼吸道感染、小头畸形、面部畸形、听力丧失、骶骨酒窝以及胸骨和手指异常。她出现反复发作的下腹痛呕吐。胃肠道研究显示十二指肠长而多余，无梗阻，幽门口处胰腺异位，十二指肠内有 2 个乳头状结构。研究结果扩大了该疾病的可变上消化道表现，但患者反复呕吐的病因仍不清楚。
巴班等人（2008）描述了一名 8.5 岁的女孩，她具有 Coffin-Siris 综合征的典型特征，以及之前在 CSS 患者中未曾报道过的结构性脑畸形和内分泌缺陷。3.5 岁时的脑 MRI 显示垂体整体发育不全，垂体柄沿线有异位神经垂体、胼胝体畸形和大脑池；她还患有生长激素缺乏症，用重组 GH 治疗后临床症状明显改善。
▼ 诊断
弗莱克等人（2001）提出发育迟缓、面部外观粗糙、多毛、第五远端指骨发育不全或缺失作为 Coffin-Siris 综合征诊断的最低诊断标准。
鉴别诊断
Senior（1971）描述了 6 名无关儿童，除了身材矮小和第五趾甲小外，他们的鼻子宽，鼻孔突出，轻度智力低下。这些孩子可能患有明显的疾病，Verloes 等人（1993）称为短形态-甲发育不良-指骨发育不良（BOD） 综合征（ 113477 ）。
布劳特巴尔等人（2009）描述一个 7 岁女孩的指甲发育不全，尤其是在四肢的第 5 指，尤其是在脚、粗糙的脸、宽鼻子、宽嘴、浓眉、长睫毛、调节性内斜视、腹股沟和脐疝、大面积优质房间隔缺损和二尖瓣裂、多毛症和轻度发育迟缓。布劳特巴尔等人（2009）提出，尽管患者符合 CSS 的最低临床诊断标准，但与手部相比，一些特征，例如轻度发育迟缓和更严重的足部受累，更符合 BOD 综合征。布劳特巴尔等人（2009）提出 CSS 和 BOD 综合征可能是等位基因疾病。
汉森等人（1976）指出发育不全的指甲和末端指骨也可以在胎儿抗惊厥综合征中发现。Weiswasser 等人报道的第二例患者（1973）随后被Hanson 和 Smith（1975）作为胎儿乙内酰脲综合征的一个例子发表。
Fryns（1986）提出，一些报道的 Cornelia de Lange 综合征（ 122470 ） 病例实际上可能是 Coffin-Siris 综合征的病例。穆西奥等人（2006）报告了 5 例 X 连锁 Cornelia de Lange 综合征（ 300590 ） 并注意到与 Coffin-Siris 综合征的重叠特征。
▼ 遗传
Carey 和 Hall（1978）报告了受影响的兄弟姐妹和Franceschini 等人（1986）描述了受影响的同胞，表明常染色体隐性遗传。Richieri-Costa 等人（1986）报道了一个患有 Coffin-Siris 综合征的孩子由近亲父母所生，符合常染色体隐性遗传。
哈斯佩斯拉格等人（1984）报告了 2 名受影响的姐妹和她们父亲的部分表达。作者指出，Tunnessen 等人（1978）也报道了在 1 个亲本中的部分表达，并提出了具有可变表达的常染色体显性遗传。
Levy 和 Baraitser（1991）审查了 31 个报告病例并增加了 2 个新病例。他们指出， Baraitser 和 Winter（1983）在临床遗传学图谱中报告的一个病例随后被证明患有 9p 三体。Levy 和 Baraitser（1991）得出结论，隐性遗传的证据并不完全令人信服，并表明一些已发表的单一病例甚至同胞可能被证明是染色体而不是孟德尔性质的。Levy 和 Baraitser（1991）指出，他们的做法是建议 10% 的复发风险。
▼ 细胞遗传学
麦吉等人（2000）描述了一名 11 岁女孩患有 Coffin-Siris 综合征和从头、明显平衡的相互易位，t（7;22）（q32;q11.2）。该患者的 7q 断点与McPherson 等人报道的非常相似（1997）具有平衡的 t（1;7）（q21.3;q34）。这些患者一起提供了证据，证明 7q32-q34 区域包含导致 Coffin-Siris 综合征的基因。
▼ 分子遗传学
霍耶等人（2012）对包括 ARID1B 在内的候选基因进行了 Sanger 测序，该基因位于染色体 6q25 上的一个区域，该区域在精神发育迟滞患者中被删除（参见612863）。在 887 名精神发育迟滞个体中的 8 名（0.9%） 中发现了总共 8 个 ARID1B 基因突变（参见，例如，614556.0001 - 614556.0005 ）。所有突变都处于杂合状态，从头发生，并导致 ARID1B 基因的单倍体不足。鉴于 ARID1B 的已知功能，研究结果表明染色质重塑缺陷是导致神经发育障碍的重要因素。
在 5 名 Coffin-Siris 综合征患者中，Trususaki 等人（2012）鉴定了ARID1B中的 4 个无义或移码突变（例如，614556.0006、614556.0007 ），它们编码 SWI/SNF 复合物的一个亚基。其中三个突变是从头发生的。其中一名患者携带了涉及 ARID1B 的微缺失。在总共 20 名具有相似临床特征的受累个体中，Tsurusaki 等人（2012）确定了 6 个 SWI/SNF 亚基基因之一的种系突变。
通过外显子组测序，Santen 等人（2012）在患有综合性智力低下的个体中发现了 ARID1B 基因（ 614556.0008 - 614556.0010 ） 的3 个从头截断突变。对 2,000 名智障人士进行的基于阵列的拷贝数变异分析显示，另外 3 名受试者的缺失影响了 ARID1B。
Wieczorek 等人结合使用全外显子组测序、23 个 SWI/SNF 复杂基因的二代测序和分子核型分析（2013）在 46 名临床表型与 Coffin-Siris 综合征或 Nicolaides-Baraitser 综合征（NCBRS; 601358 ） 一致的患者中发现了 28 名（60%） 的突变，其表现出相似的特征。ARID1B基因突变占已识别突变的76%，所有突变均被截断，导致单倍体不足。Wieczorek 等人（2013）观察到，与其他基因突变的患者相比，具有 ARID1B 突变的患者具有较温和的表型，具有发育不全而不是缺失的手指和脚趾甲，较少的生长缺陷和较少的额外先天性异常。一些具有 ARID1B 突变的患者初步诊断为 NCBRS，这表明这些综合征可能代表一种表型谱，而不是两种不同的疾病。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
通过在 63 名临床诊断为 CSS 的患者中筛选 BAF 复合体的 6 个基因，Santen 等人（2013）在 71% 的患者中发现了致病变异。ARID1B 突变是最常见的，在 28 名患者中发现，因此占突变负荷的 68%。所有 ARID1B 突变都是从头发生的，并导致截短的蛋白质。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
在 3 名无血缘关系的芬兰女性中，有 2 名（P2 和 P3）患有 CSS1，最初由Poyhonen 等人报道（2004），Zweier 等人（2017）鉴定了 ARID1B 基因中的从头杂合移码突变（614556.0011和614556.0012）。这些突变是通过基于三重奏的外显子组测序在患者及其父母中发现的，并通过 Sanger 测序得到证实。没有进行变体的功能研究，但预计两者都会导致功能丧失和单倍体不足。这些患者最初被报告为患有不同的疾病（HHID），但Zweier 等人的发现（2017）证实患者患有 CSS1。另一名患者（P1） 的遗传分析报告由波伊霍宁等人（2004）没有揭示影响 ARID1B 基因的致病突变或拷贝数变异，但父亲无法进行研究。茨维尔等人（2017）不能排除 P1 中的致病性非编码变异。
