纤维蛋白 2

在小鼠 fibulin-1（FBLN1; 135820 ） 的序列分析中，Pan 等人（1993）获得了几个相似的 cDNA 克隆，表明存在第二种同种型。对该序列的详细研究预测了一种新的更长的蛋白质fibulin-2。从小鼠成纤维细胞文库获得的 cDNA 预测的蛋白质由 1,195 个残基的多肽和前面的 26 个残基的信号肽组成。除了 2 个额外的 EGF 样重复序列外，COOH 末端区域与 fibulin-1 的序列同一性为 43%。fibulin-2 独有的 NH2 末端 408 个残基与其他已知蛋白质没有序列同源性，并且可能形成了 2 个半胱氨酸含量不同的额外结构域。重组 fibulin-2 由人类细胞克隆产生并以二硫键三聚体的形式分泌。在 fibulin-1 和 fibulin-2 之间未检测到显着的免疫交叉反应。在成纤维细胞中通过 Northern 印迹和放射免疫测定证明了 fibulin-2 的产生，但在几种肿瘤细胞系中没有。连同fibulin-2 的血清水平比fibulin-1 低1,000 倍的观察结果，数据表明2 种亚型并不总是协调表达。

张等人（1994）分离并测序了一个 4.1-kb 的人 fibulin-2 cDNA，它编码了一个由 1,157 个氨基酸组成的成熟蛋白，前面有一个 27 个残基的信号序列。发现预测的多肽在其中心区域包含 3 个连续的过敏毒素相关片段（结构域 I），随后是 10 个 EGF 样重复（结构域 II），其中 9 个具有钙结合的共有序列。人和小鼠 fibulin-2 的氨基酸序列在 3 个结构域中具有大约 90% 的同一性，但在另一个结构域中只有 62%。来自各种人体组织的 mRNA 的 Northern 印迹分析揭示了心脏、胎盘和卵巢组织中丰富的 4.5-kb 转录物。表达模式不同于fibulin-1。

▼ 测绘

通过同位素原位杂交，Zhang 等人（1994）将 FBLN2 基因对应到人类的 3p25-p24 和小鼠 DE 区域的 6 号染色体。

▼ 分子遗传学

Collod 等人使用 FBLN2 基因中的 2 个多态性（1996）排除了 FBLN2 作为导致称为 II 型马凡综合征的表型的突变位点（参见 LDS2，610168 ），它对应到 3p 的相同区域。Kuivaniemi 等人使用构象敏感凝胶电泳和 PCR 产物的直接测序来筛选 FBLN2 的 cDNA 突变（1998）研究了 11 名腹主动脉瘤患者和 2 名对照。他们共发现了 14 个单碱基序列变异，但这些变异并未与家族中的腹主动脉瘤分离。

FBLN2 在房室间隔缺损中的作用

阿克曼等人（2012）在患有唐氏综合征和完全性房室间隔缺损（AVSD）（141 例）和无先天性心脏缺陷的唐氏综合征（141 名对照）的个体中使用候选基因方法来确定参与房室瓣膜形态发生的基因中是否存在罕见的遗传变异有助于这一敏感人群的 AVSD。阿克曼等人（2012 年）发现与对照相比，预测在病例中有害的变体显着过量（p 小于 0.0001）。在最严格的过滤水平下，他们在近 20% 的病例中发现了潜在的破坏性变异，但在不到 3% 的对照中。仅在 6 个基因中发现了在病例中破坏概率最高的变异：COL6A1（ 120220 ）、COL6A2（120240 ）、CRELD1（ 607170 ）（已确定为 AVSD 的原因；参见606217）、FBLN2、FRZB（ 605083 ） 和 GATA5（ 611496 ）。一些病例特异性变异在无关个体中反复出现，发生在 10% 的研究病例中。在对照组中没有发现具有相同损坏概率的变体，这表明与 AVSD 具有高度特异性的关联。值得注意的是，所有这些基因都在 VEGFA（ 192240 ） 途径中，这表明Ackerman 等人（2012）该途径中的罕见变异可能有助于人类 AVSD 的遗传基础。