纤维蛋白 1

Fibulin-1 是一种类似于 fibulin-2（FBLN2; 135821 ）的细胞外基质蛋白。

▼ 克隆与表达

通过对多个纤维蛋白 cDNA 进行测序，Argraves 等人（1990）发现可变剪接导致 3 个 fibulin 转录物的表达。转录物编码重叠的多肽，仅在羧基末端区段有所不同。fibulin-1 的 3 种预测形式的共同点是一个独特的 537 个氨基酸的富含半胱氨酸的多肽和一个 29 个残基的信号肽。fibulin 的 N 末端包含一个具有潜在二硫键结构的重复元素。

多种形式的 fibulin-1 在其 C 末端区域不同是通过可变剪接产生的。特兰等人（1997）报道了对应于 2.7-kb fibulin-1 转录本的 cDNA 的分离和测序，该转录本编码人类 FBLN1 的“D”同种型。D 异构体的推导氨基酸序列在其前 566 个残基上与 3 个已知的 FBLN1 变体（fibulin-1 AC）相同；然而，它有一个独特的 137 个氨基酸 C 末端片段，由其转录本的可变剪接部分编码。RNA杂交分析表明，FBLN1-D转录本与FBLN1-C转录本在组织和培养细胞中协同表达。比较序列分析表明，FBNL1-D的独特C端区域与FBLN1-C和fibulin-2的C端区域相似。潘等人（1999）指出 fibulin-1 的分子量为 90 kD，而 FBLN1-C 和 -D 是主要表达的变体。在小鼠中，Pan 等人（1999）表明 C 和 D 变体由基因 3 素末端的替代外显子编码。

▼ 基因结构

潘等人（1999）确定小鼠 fibulin-1 基因包含 18 个外显子。数据库分析表明，人类 fibulin-1 基因有 2 个额外的外显子编码 A 和 B 变体。他们注意到fibulin-1基因的结构与fibulin-2基因的结构相似。

▼ 测绘

通过氚标记的 cDNA 探针的原位杂交，Mattei 等人（1994）将人类 FBLN1 基因分配给 22q13.2-q13.3，并将其在小鼠中的对应物分配给 15 号染色体的 EF 带。Korenberg等人（1995）通过荧光原位杂交将 FBLN1 基因分配给 22q13.3。

▼ 基因功能

Argraves 等人首先将 Fibulin-1 描述为来自人胎盘的整合素结合纤维蛋白（1989），谁发现它是一种分泌的糖蛋白，当在培养细胞中表达或外源添加到细胞单层中时，它会掺入纤维状细胞外基质中。初步电子显微镜数据表明 fibulin-1 具有棒状结构，与序列预测一致。钙与 fibulin-1 的结合显然是介导其与层粘连蛋白和巢蛋白结合所必需的（ 131390 ）。

Zhang 等人使用原位杂交和免疫荧光染色（1996）在发育中的小鼠胚胎的器官发生过程中检测到几个组织中 fibulin-1 的表达。Fibulin-1 mRNA 在上皮-间充质相互作用位点和中枢神经系统的间充质组织中检测到，这与其在细胞外基质形成中的作用相对应。米奥斯格等人（1996）将fibulin-1定位在早期人类胚胎的几个区域。在心脏中，在心内膜垫组织和心内膜中检测到，但在心肌、基底膜区和血管外膜中未检测到。在发育中的骨骼的软骨膜和钙化区域、软脑膜基质、神经上皮的基底膜和周围神经的神经束膜中也观察到染色。

▼ 细胞遗传学

Debeer 等人在一个具有复杂类型的多指（SPD2；608180）和 at（12；22）（p11.2；q13.3）易位的比利时家族中（2002）发现断点位于 FBLN1-D 剪接变体异构体的最后 2 个外显子（外显子 19-20）和 C12ORF2 基因的 5 素 UTR 之间的内含子中（608231）。来自患者的成纤维细胞显示出掺入细胞外基质并分泌到培养基中的 FBLN1-D 水平降低，而 FBLN1-C 变体是正常的。德比尔等人（2002）得出结论，易位导致 FBLN1-D 变体的单倍体不足，这可能导致观察到的肢体畸形。作者指出，整个 FBLN1 基因在染色体 22q13.3 缺失综合征（ 606232 ）中缺失。

▼ 分子遗传学

参见135820.0001讨论 FBLN1 基因变异与复杂综合征之间可能存在的关联，该综合征包括伴有或不伴有并指的多变中枢神经系统异常。

▼ 动物模型

Kostka 等人在 fibulin-1 基因靶向失活的小鼠中（2001）发现从妊娠中期开始在几个组织中出现大量出血，导致几乎所有纯合胚胎在出生时死亡。组织学分析显示各种小血管的内皮衬里有扩张和破裂，但大血管中没有。肾脏显示肾小球畸形和足细胞紊乱，肺泡发育延迟。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 意义未知的变体
FBLN1，CYS397PHE
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对包括伴有或不伴有并指的可变中枢神经系统异常的复杂综合征的贡献尚未得到证实。

Bohlega 等人在 3 名近亲出生的同胞中，患有一种独特的综合征，包括多指畸形、睾丸未降、运动里程碑延迟、轻度智力迟钝和脑萎缩（2014 年）在 FBLN1 基因的外显子 10 中鉴定出纯合 c.1190G-T 颠换，导致高度保守残基处的 cys397-to-phe（C397F）取代。该突变是通过纯合子图谱和外显子组测序的组合发现的，并通过 Sanger 测序确认。该突变与家族中的疾病分离，并且不存在于 1000 Genomes Project 数据库或 374 个人群匹配的对照中。C397F 取代影响钙结合 EGF 样结构域 5 的第六个半胱氨酸残基，这有助于确定三级结构。Bohlega 等人（2014）建议替代将通过功能丧失对 FBLN1 的功能有害。未进行该变体的体外功能研究。