先天性眼外肌纤维化 1
先天性眼外肌纤维化 - 1（CFEOM1） 是由染色体 12q12 上的 KIF21A 基因（ 608283 ） 的杂合突变引起的。
在 CFEOM3B 患者中也报道了 KIF21A 基因的突变。
▼ 说明
先天性眼外肌纤维化（CFEOM） 包括几种不同的遗传性斜视综合征，其特征是先天性限制性眼肌麻痹，影响由动眼神经和/或滑车神经支配的眼外肌。经典 CFEOM 的特点是双侧上睑下垂和眼肌麻痹，眼睛固定在水平中线下方约 20 至 30 度的内陷位置。水平眼外肌的参与是可变的。如果一个家庭的所有受影响成员都具有双侧受累的经典表型，则该疾病被称为“CFEOM1”（Engle 等人，1997 年；Heidary 等人，2008 年）。
CFEOM2（ 602078 ） 是一种由染色体 11q13 上的 ARIX 基因（PHOX2A; 602753 ）突变引起的常染色体隐性遗传病，其特征是双侧上睑下垂，眼睛固定在外向位置。
CFEOM3 表型显示出更多可变的临床特征：受影响的个体可能有单侧眼睛受累，可能能够将他们的眼睛抬高到中线以上，或者可能没有上睑下垂。如果即使有 1 名成员没有典型的疾病发现，CFEOM3 也会在一个家庭中被诊断出来。CFEOM3 是一种遗传异质性疾病；CFEOM3A 伴有或不伴有眼外受累（ 600638 ） 是由染色体 16q24 上的 TUBB3 基因（ 602661 ） 突变引起的；CFEOM3B 是由染色体 12q12 上的 KIF21A 基因（608283）突变引起的；和 CFEOM3C（ 609384 ） 对应到染色体 13q。
CFEOM4（ 609428 ），也称为 Tukel 综合征，对应到染色体 21q。
CFEOM5（616219 ） 是由染色体4q25上的 COL25A1 基因（610004） 突变引起的。
另见命名法。
▼ 临床特征
先天性眼外肌纤维化的临床特征是眼睛向下凝视、下垂和头部向后倾斜。尽管可以确定早期关于眼球运动明显受限的先天性上睑下垂的报道，但关于缺乏外在眼肌功能的家族性先天性双侧上睑下垂的经典报道是Heuck（1879）. 除了眼外肌纤维化外，还发现了腱囊纤维化以及肌肉、腱囊和眼球之间的粘连。眼睛没有抬高或凹陷，很少或没有水平运动。眼睛固定在水平线下方 20 到 30 度角，因此患者将头部向后倾斜在“引体向上”的位置。这种情况，包括睑裂，从出生就存在。Heuck（1879）在对他的一名患者的尸检中显示，Apt 和 Axelrod（1978）在手术中证实，眼外肌不仅纤维化，而且异常插入。Laughlin（1956）在至少 4 代家庭中观察到了这种情况。汉森（1968）描述了一位受影响的母亲、儿子和女儿。哈雷等人（1978 年）通过 4 代人追踪了这种疾病。第一个受影响者的父母是堂兄弟，这可能是巧合；第一个受影响的人可能由于新的突变而患有疾病。描述了男性对男性的遗传。Walther（1983）观察到“一些美丽的常染色体显性谱系包含许多父子遗传的实例”。
恩格尔等人（1995）提供了 3 个同胞的照片。2 名受影响的儿童患有上睑下垂和下斜视，头部有代偿性向后倾斜。与未受影响的姐姐相比，他们也露出了水平的笑容。
戈特洛布等人（2002）报道了一名患有典型 CFEOM 的 9 个月大的女孩，她在刷牙时右眼也抬高了。她没有显示出中线以上的自愿眼球抬高，她的眼睛集中在试图向上注视。然而，当她的右上颌牙齿或上牙龈被触摸时，她的右眼抬高到中线以上。如 Marcus Gunn 眨眼（ 154600 ） 中所见，这种抬高不是由下颌运动引起的。作者认为这是首例 CFEOM 病例，其上直肌和三叉神经之间的神经再生异常。他们得出的结论是，这种异常的神经支配支持颅神经的主要发育异常作为 CFEOM 的原因。儿童的 CFEOM2 ARIX 基因的外显子和侧翼内含子区域（602753 ） 进行了测序，没有发现突变。
雷克等人（1998 年）估计，英格兰威塞克斯地区 CFEOM 的最低流行率为 230,000 分之一。他们确定了 4 个家庭，试图完全确定。CFEOM 以前被分为几个临床实体：一般纤维化综合征、垂直回缩综合征和先天性下直肌纤维化。在这项研究中，Reck 等人（1998）发现几个可能不同的 CFEOM 实体存在于一个家族中，这表明这些是相同条件的变体，并且没有必要进行子分类。
塞纳等人（2000）描述了一个土耳其家族的表型，该家族具有常染色体显性可变表达的 CFEOM，其与 12 号染色体上的 FEOM1 基因座相关。由于该家族表现出外显率降低和可变表达性的常染色体显性遗传，因此该表型被归类为 CFEOM3（ Mackey et等人（2002 年））。
鲁道夫等人（2009 年）报告了 3 个家庭和 2 名不相关的 CFEOM1 患者，原因是 KIF21A 基因中的杂合 R943W 突变（608283.0001）。除 1 名土耳其人外，所有患者均为德国血统。表型相对同质：受影响的个体表现出双侧受限的向上注视，伴有下巴抬高、上睑下垂和水平注视运动的可变限制。有些人患有内斜视和/或外斜视。许多患者接受了眼外肌矫正手术。在 1 个家庭中，受影响的个体也有精神残疾或智力迟钝，鲁道夫等人（2009）假设可能表明除了眼球运动障碍外，该综合征还可能与更普遍的神经功能障碍有关。单倍型分析没有表明创始人效应。
先天性眼外肌纤维化 3B
塞纳等人（2000）报道了一个土耳其家族，该家族具有与先天性眼外肌纤维化一致的可变表达疾病的常染色体显性遗传。29 名受影响的家庭成员中有 18 名患有双侧先天性上睑下垂和限制性下（向下）眼肌麻痹，与经典 CFEOM1 一致；然而，11 名受影响的个体的眼睛处于中立的主要位置、剩余的向上注视和/或没有上睑下垂，最接近于 CFEOM3 表型。这个家族的突变似乎表现出降低的外显率和显着的变异性。
林等人（2005）报道了一个患有 CFEOM3 的台湾家庭。由于家族内疾病严重程度的差异，该家族的表型被认为与经典 CFEOM1 不同。两名成员患有严重的上睑下垂和眼睛固定的典型疾病。其他三名成员都受到了影响，但这些人仍然可以移动他们的眼睛，并且两只眼睛之间的严重程度也不同。
卢等人（2008）报道了一个表型与 CFEOM3 一致的中国家族。CFEOM3 的诊断是由于眼肌麻痹和上睑下垂的不同受累和严重程度。5 个人具有典型的表型，双侧严重上睑下垂、限制向上注视和代偿性头部位置。相比之下，3 人至少有 1 只眼睛有轻度上睑下垂、残留向上注视或能够抬高至中线以上的能力。另外两名家庭成员在没有代偿性头部位置的情况下有不同的上睑下垂。最后，1 人是专性携带者，仅有轻微症状，垂直眼球运动轻度受限，没有上睑下垂、斜视或代偿性头部位置。
▼ 发病机制
Engle 等人对患有 CFEOM1 的个体进行了神经病理学检查（1997）证明了动眼神经（颅神经 III）和相应的动眼神经亚核的上分支缺失。
▼ 测绘
恩格尔等人（1994）将导致这种疾病的基因定位到一个 8-cM 区间，在 2 个不相关的家族中，两侧是 D12S87 和 D12S85。恩格尔等人（1995）改进了Engle 等人报道的 2 个家族的联系（1994）对另外 5 个家族进行了连锁分析，并提供了 CFEOM 基因关键区域的物理图谱。在 7 个家族中的每一个中，疾病基因都与 12 号染色体的着丝粒周围区域相关联，从而支持遗传同质性。
布莱克等人（1998）报道了 3 个具有典型 CFEOM 的家庭。一个家族没有定位到 12 号染色体上的 FEOM1 基因座或 11 号染色体上的 FEOM2 基因座。该家族也没有定位到 1p34.1-p32，其中已经定位了孤立性先天性上睑下垂（PTOS1; 178300 ） 的基因。布莱克等人（1998）还报道了 2 个家族中的重组体，它们可能将 CFEOM1 的候选区域减少到两侧为 D12S345 和 D12S1048 的区域，尽管他们强调这种区域化是基于基因座同质性和完全外显率的假设。
在具有 CFEOM3 表型的土耳其家庭中，Sener 等人（2000）发现与 12 号染色体上的 CFEOM1 基因座有很强的联系（D12S85 的最大 lod 得分为 10.8）。这些数据表明，CFEOM1 基因座的表型异质性可能比先前报道的更大，作者指出，这可能会模糊仅根据临床表现区分不同 CFEOM 基因座的能力。
恩格尔等人（2002）分析了 11 个未发表的 CFEOM1 谱系，发现其中 9 个与 12 号染色体上的 FEOM1 基因座连锁。在其余 2 个未与 FEOM1 基因座连锁的家族中，CFEOM1 表型与 FEOM3 基因座（ 600638 ） 标记共分离在染色体 16q 上。这些发现表明 CFEOM1 表型在遗传上是异质的。
▼ 分子遗传学
在来自无关家庭的 31 名 CFEOM1 先证者和 13 名散发病例中，Yamada 等人（2003）在 KIF21A 基因中鉴定了 6 种不同的杂合突变（参见608283.0001 - 608283.0006）。
Tiab 等人（2004 年）在具有 CFEOM1的瑞士、土耳其或法国血统的 3 个家庭的所有受影响成员以及伊朗血统的零星病例中发现了 R954W 突变（ 608283.0001 ）。在来自不同种族的 100 名正常对照中未观察到 R954W 突变。Tiab 等人（2004）得出结论，CFEOM1 中的突变分析对于正确评估复发和遗传风险很重要，尤其是在散发病例中。
在患有 CFEOM1 的 4 代印度家庭的受影响成员中，Ali 等人（2004）确定了 R954W 突变，它影响了 CpG 二核苷酸的 C 核苷酸。该核苷酸的 G 到 A 转变导致 R954Q 突变（ 608283.0002 ）。亚硫酸氢盐基因组测序显示，外显子 21 中的所有 CpG 二核苷酸在来自血液和精子的基因组 DNA 中都被甲基化。阿里等人（2004）得出结论，这种 CpG 二核苷酸的高可变性可能部分是由于其甲基化状态。
为了研究 CFEOM1 患者眼球运动异常的结构基础，Demer 等人（2005 年）对来自 6 个不相关的 CFEOM1 谱系的 19 名个体进行了高分辨率眼眶 MRI，报告的 6 个 KIF21A 突变中有 4 个和 23 个正常对照。CFEOM1 患者有严重的双侧上睑下垂、超限和不同程度的眼肌麻痹。在受影响的个体中，MRI 显示上睑提肌和上眼外直肌（EOM） 萎缩，并且眼眶运动神经小或缺失。动眼神经发育最严重，但外展肌也受到影响。EOM 表现出不同程度的萎缩和异常明亮的 T1 信号。具有 arg954-to-trp（R954W; 608283.0001） 替代或 arg954-to-gln（R954Q; 608283.0002 ） 替代经常表现出 A 型斜视，动眼神经分支对侧直肌神经错乱。CFEOM1 患者的平均视神经大小与正常相比呈现出亚临床但高度显着的减少（p 小于 0.001）。比较临床和 MRI 表型并没有揭示 KIF21A 突变之间的区别特征。德默等人（2005）得出的结论是，由驱动蛋白 KIF21A 中的各种氨基酸取代引起的 CFEOM1 中的眼眶成像显示了眼眶中运动和感觉神经支配的一致异常，并且神经元疾病是 CFEOM1 的原发性，继发于异常神经支配和最小直肌滑轮异常引起的肌病减少 EOM 力量。
先天性眼外肌纤维化 3B
在Sener 等人 报道的 CFEOM3 家庭的受影响成员中（2000），山田等人（2004）鉴定了 KIF21A 基因中的杂合突变（M947I; 608283.0007 ）。山田等人（2004）指出，在该家族中出现 CFEOM3 表型而不是 CFEOM1 表型可能部分是由环境因素或遗传背景造成的。他们指出，该谱系中的一部分个体确实表现出经典的 CFEOM1 表型，这表明一些 KIF21A 突变可能导致更多变和更温和的 CFEOM 表型。山田等人（2004）没有在另外 11 个 CFEOM3 谱系或 10 名散发性 CFEOM3 患者中发现 KIF21A 突变，这表明 KIF21A 突变是 CFEOM3 表型的罕见原因。
在患有 CFEOM3 的台湾家庭的受影响成员中，Lin 等人（2005）鉴定了 KIF21A 基因中的杂合突变（R943W; 608283.0001 ）。这种突变已在其他具有经典 CFEOM1 的家族中发现。林等人的分子发现（2005）因此表明 CFEOM3 表型可能由 KIF21A 突变引起，并且 KIF21A 突变的表达可能是可变的。然而，林等人（2005）建议将第三个家族更好地描述为 CFEOM1，其表达可变性。
Lu 等人在患有 CFEOM3 的中国家庭的受影响成员中（2008 年）在 KIF21A 基因（R954Q；608283.0002）中发现了一个杂合突变，以前在经典 CFEOM1 患者中发现了这种突变。
▼ 异质性
吉田等人（2007）报道了一个日本家庭，其中至少有 4 个人患有以常染色体显性遗传模式遗传的先天性眼外肌纤维化。所有受影响的个体都表现出完全丧失上眼睑下垂和严重或中度的下眼角限制。尽管有 2 名患者出现水平眼球震颤，但水平凝视功能保留相对较好。瞳孔反应正常，无视网膜色素变性或视神经萎缩。两名中年患者而非 2 名年轻患者在青春期出现了缓慢进展的步态共济失调。所有患者的脑部 MRI 均显示小脑萎缩。还注意到轻度听力障碍和学习困难。尽管 4 个受影响的个体在染色体 12p11.2-q12 的 FEOM1 基因座上共享一个共同的单倍型，
▼ 命名法
CFEOM1、CFEOM2 和 CFEOM3 的名称是指先天性眼外肌纤维化的临床亚型。名称 FEOM1、FEOM2、FEOM3 和 FEOM4 分别指染色体 12q12、11q13、16q24 和 13q12 上的基因座（ Heidary et al., 2008 ）。
