整合素，β-1

纤连蛋白受体包含一个看起来类似于整合素带 3 的 β 亚基（Pytela 等人，1986 年；Johansson 等人，1987 年）。Hynes（1987）提出，根据不同 β 亚基的数量，人类粘附蛋白受体异二聚体家族中有 3 个亚家族。其他 2 个亚家族是血小板和内皮细胞异二聚体，它们使用 GP IIIa（ITGB3; 173470 ），以及白细胞异二聚体，它们包含一个 95,000 Da 的β亚基，它与 GP IIIa 同源，但显然是一种不同的蛋白质（ITGB2; 173470）。600065）。

▼ 测绘

张等人（1988 年）通过间接免疫荧光检测人-小鼠杂交细胞，使用识别人纤连蛋白受体 β 亚基的单克隆抗体。通过 FACS 分选在其表面表达抗原的细胞并进行核型分析。通过对 9 号和 10 号染色体标记的同工酶分析加强了这一发现，表明 β 亚基位于染色体 10p 上。由于编码极晚激活（VLA） 蛋白的 β 亚基的基因先前被分配到相同的染色体上（ Messer Peters 等人，1984 年），结果为人类纤连蛋白受体的 β 亚基之间的关系提供了进一步的证据。和 VLA 蛋白家族（见 ITGA2；192974 ）。

Goodfellow 等人通过小鼠/人体细胞杂交 DNA 的 Southern 印迹分析和原位杂交（1989）将 FNRB 基因对应到 10p11.2。使用识别细胞表面蛋白质的单克隆抗体来确认存在于 10 号染色体上的序列与基因表达所需的序列相对应。Wu 等人证实了该基因在 10 号染色体的着丝粒周围区域的位置（1989）在该地区使用 RFLPs 映射。

假基因

朱弗拉等人（1989）描述了 19 号染色体上的 FNRB 样序列，它可能没有功能。被命名为 FNRBL 的基因显示了可用于证实分配到 19 号染色体的RFLP。Giuffra 等人（1990）发现人纤连蛋白受体 β 亚基的 cDNA 克隆不仅检测到对应到 10p11.2 的功能基因，而且还鉴定了存在/不存在多态性，通过连锁分析和生物素标记的原位杂交，定位到近端 19p。朱弗拉等人（1990）表明多态性是由于在 19 号染色体中存在或不存在 FNRB 基因的 3 素片段的插入。由于有些人没有多态性，因此不太可能发挥作用；它不是全长假基因，因为 FNRB 基因的 5 素数部分没有被表示出来。在所研究的所有人群中都发现了多态性，其中包括俾格米人、日本人、德鲁兹人、柬埔寨人、玛雅人、中国人和西欧人。该多态性可能类似于针对 DHFR 假基因之一报道的多态性（见126060）。

▼ 基因功能

阿雷吉等人（2000）证明，含有触角足同源结构域第三螺旋的细胞渗透性（Trojan） 肽与模拟 N-钙粘蛋白（CDH2; 114020 ） 胞质结构域的近膜（JMP） 区域的肽融合后，可抑制两者。 CDH2 和 ITGB1 功能。显微镜分析表明，与 CDH2 的细胞质结构域结合的 JMP 的表达导致钙粘蛋白底物上的神经突生长减少。用 JMP 处理细胞导致释放 FER（ 176942） 来自钙粘蛋白复合物及其在整合素复合物中的积累。FER 在整合素复合物中的积累和 JMP 的抑制作用可以通过模拟 FER 的第一个卷曲螺旋结构域的肽来逆转。结果表明，FER 介导了 CDH2 和 ITGB1 之间的串扰。

人疱疹病毒 8（HHV-8） 与卡波西肉瘤的发病机制有关。HHV-8 包膜糖蛋白 B 具有已知与整合素分子相互作用的 RGD 氨基酸基序。阿库拉等人（2002）发现 HHV-8 感染性受到 RGD 肽、针对 RGD 依赖性整合素 ITGA3（ 605025 ） 和 ITGB1 的抗体以及可溶性 ITGA3/ITGB1 的抑制。人ITGA3的表达增加了病毒对中国仓鼠卵巢细胞的感染力。抗糖蛋白 B 抗体免疫沉淀病毒-ITGA3 和 -ITGB1 复合物，病毒结合研究表明 ITGA3/ITGB1 在 HHV-8 进入中的作用。此外，HHV-8 感染诱导整合素介导的粘着斑激酶（FAK; 600758）。这些发现暗示了 ITGA3/ITGB1 和相关信号通路在 HHV-8 进入靶细胞中的作用。

Lu 和 Cyster（2002）研究了控制边缘区 B 细胞定位的机制。他们证明，边缘区 B 细胞表达水平升高的整合素 LFA1（参见153370）和 α-4（192975）-β-1，并且边缘区 B 细胞与配体 ICAM1（147840）和 VCAM1（192225）结合. 这些配体以淋巴毒素依赖性方式在边缘区域内表达。LFA1 和 α-4-β-1 的联合抑制导致 B 细胞从边缘区快速和选择性地释放。此外，脂多糖触发的边缘区 B 细胞重新定位涉及整合素介导的粘附的下调。卢和赛斯特（2002）得出的结论是，他们的研究确定了边缘区 B 细胞定位的关键要求，并确定了整合素在外周淋巴组织划分中的作用。

通过检查 JAM2（ 606870 ） 与 T 细胞系粘附的阳离子依赖性，Cunningham 等人（2002）确定了一种锰增强的结合成分，表明整合素参与。使用中和整合素抗体，他们表明锰增强的结合成分是由于 JAM2 和 ITGA4/ITGB1 之间的相互作用。然而，只有在 JAM2 事先粘附到 JAM3 之后才能进行交互（606871）。坎宁安等人（2002）确定所有这些配体的结合是通过 JAM2 的 Ig 样折叠中的非酸性残基发生的。ITGA4 抑制剂 TBC772 减弱了锰增强的结合。

杜拉邦等人（2000）通过免疫沉淀实验表明，α-3-β-1 整合素与小鼠胚胎脑中的 颤蛋白（RELN; 600514 ） 相关。使用免疫标记，他们检测到 α-3-β-1 整合素与 Dab1（ 603448 ） 的共表达，Dab1（603448） 是一种作用于 颤蛋白 下游的信号蛋白，在胚胎皮质神经元中。在 α-3-β-1 整合素缺陷小鼠的大脑皮质中，Dulabon 等人（2000）观察到 Dab1 蛋白水平降低和 颤蛋白 片段表达升高。他们得出结论，颤蛋白 可能通过调节 α-3-β-1 整合素介导的神经元粘附和迁移来调节神经元迁移和层形成。

在具有 Glanzmann 血小板无力症（见173470）和白细胞粘附缺陷 1（116920）特征的患者中，McDowall 等人（2003）发现了一种新形式的整合素功能障碍，涉及 ITGB1、ITGB2（ 600065 ） 和 ITGB3（ 173470 ）。ITGB2 和 ITGB3 是组成型集群的。尽管所有 3 种整合素均以正常水平在细胞表面表达，并且能够在细胞外刺激后发挥作用，但它们不能通过“由内而外”信号通路激活。

Tadokoro 等人（2003）报道，细胞骨架蛋白 talin（ 186745 ） 与整合素 β 亚基细胞质尾部的特异性结合导致整合素细胞外结构域的构象重排，从而增加了它们的亲和力。他们发现，talin 与整合素 β 尾的调节结合是控制整合素激活的细胞信号级联的最终共同元素。

井上等人（2003）鉴定了一种胶原蛋白（参见 COL1A1；120150）肽，该肽仅与 α-2（ 192974 ）-β-1 整合素结合，并在人类血小板在胶原蛋白涂层表面扩散期间产生基于酪氨酸激酶的细胞内信号传导。缺乏 Gp6（605546）-Fc 受体 γ 链（FCERIG; 147139） 的鼠血小板对胶原蛋白肽表现出类似的反应。两种反应都被 α-2-β-1 阻断所抑制。α-2-β-1 使用的细胞内信号级联具有 GP6 信号传导的许多特征，包括 Src 激酶（参见190090）和磷脂酶 C γ-2（PLCG2；600220）的参与。井上等人（2003）得出结论，α-2-β-1 在胶原蛋白激活血小板和控制血栓形成中起作用。

Garmy-Susini 等人（2005）证明整合素 α-4-β-1 及其配体 VCAM1 分别由增殖但不是静止的内皮细胞和壁细胞表达。这种整合素-配体对的拮抗剂在体外和体内阻断了壁细胞与增殖内皮细胞的粘附，从而诱导内皮细胞和周细胞凋亡并抑制新血管形成。Garmy-Susini 等人（2005）得出结论，整合素 α-4-β-1 和 VCAM1 促进了血管化过程中内皮细胞和壁细胞存活所需的关键细胞 - 细胞粘附事件。

铃木等人（2007）证明，在活化的 T 细胞上表达的信号素 7A（SEMA7A; 607961 ） 通过 α-1-β-1 整合素（也称为非常晚期抗原 1）作为成分刺激单核细胞和巨噬细胞中的细胞因子产生免疫突触的作用，对炎症免疫反应的效应期至关重要。Sema7A-null 小鼠在细胞介导的免疫反应方面存在缺陷，例如接触性超敏反应和实验性自身免疫性脑脊髓炎。尽管抗原特异性和产生细胞因子的效应 T 细胞可以发育并迁移到 Sema7a-null 小鼠的抗原攻击位点，但 Sema7a-null T 细胞即使直接注射到抗原攻击位点也未能诱导接触超敏反应。因此，铃木等人（2007）得出结论，SEMA7A 和 α-1-β-1 整合素之间的相互作用在炎症部位至关重要。

郭等人（2007）发现幽门螺杆菌（见600263）粘附素蛋白 CagL 靶向细菌 IV 型分泌菌毛表面，在那里它通过其 arg-gly-asp 结合并激活胃上皮细胞上的 ITGA5（ 135620 ）/ITGB1 受体主题。CagL 与整合素受体的相互作用触发了幽门螺杆菌癌蛋白 CagA 进入靶细胞并激活 FAK 和 SRC 酪氨酸激酶。郭等人（2007）建议 CagL 可用作分子工具，以更好地了解整合素信号传导和幽门螺杆菌引起胃溃疡和癌症的机制。

康拉德等人（2007）表明阻断 α-1-β-1 整合素（VLA-1） 与胶原蛋白的相互作用可防止表皮 T 细胞的积累和银屑病的免疫病理学（ 177900 ）。α-1-β-1 整合素是一种主要的胶原蛋白结合表面受体，仅由表皮而非真皮 T 细胞表达。α-1-β-1 阳性 T 细胞显示出效应记忆细胞的特征性表面标志物，并含有高水平的干扰素-γ（ 147570 ），但不含白细胞介素 4（ 147780 ））。在临床相关的异种移植模型中，阻断 α-1-β-1 可抑制 T 细胞迁移到表皮中。这与银屑病发展的完全抑制平行，与肿瘤坏死因子-α（TNFA; 191160 ） 阻滞剂引起的相当。康拉德等人（2007）得出结论，他们的结果确定了 α-1-β-1 在控制常见人类免疫病理学中表皮 1 型极化效应记忆 T 细胞积累中的关键作用，并为银屑病治疗的新策略提供了基础，重点是 T细胞-细胞外基质相互作用。

Staniszewska 等人（2007）将人类血小板反应蛋白-1（THBS1; 188060 ） 鉴定为 α-9（ITGA9; 603963 ）/β-1 整合素的配体，他们在 THBS1 的 N 末端结构域（NTD） 内鉴定出整合素结合位点. NTD 与表达 α-9/β-1 整合素激活信号蛋白如 ERK1（MAPK3; 601795 ）/ERK2（MAPK1; 176948 ） 和桩蛋白（PXN; 602505 ） 的人真皮微血管内皮细胞的结合）。通过单克隆抗体或蛇毒去整合素阻断 α-9/β-1 整合素可抑制细胞增殖和 NTD 诱导的细胞迁移。THBS1 NTD 还在动物模型系统中诱导新血管形成，并且这种促血管生成活性被 α-9/β-1 抑制剂抑制。

拉默曼等人（2008）研究了在体内和体外间质白细胞趋化过程中粘附力、收缩力和前伸力之间的相互作用。作者从鼠白细胞中消融了编码整合素异二聚体伴侣 ITGA5（ 135620 ）、ITGB1、ITGB2（ 600065 ） 和 ITGB7（ 147559 ） 的基因，并证明功能性整合素不会促进 3 维环境中的迁移。相反，这些细胞通过肌节蛋白网络扩展的唯一力量迁移，这促进了前缘的突出流动。肌球蛋白 II（见160776）依赖性收缩仅在通过狭窄间隙时需要，其中后缘的挤压收缩推动刚性核。

弗里德兰等人（2009）表明 α-5/β-1 整合素在放松和紧张状态之间切换，以响应肌球蛋白 II 产生的细胞骨架力。力与细胞外基质刚度相结合，产生触发整合素开关的张力。该开关通过接合纤连蛋白中的协同位点直接控制 α-5/β-1-纤连蛋白键强度，并且需要通过粘着斑激酶的磷酸化产生信号。在组织的背景下，这种整合素开关将细胞骨架和细胞外基质力学与粘附依赖性运动和信号通路连接起来。

Renz 等人使用短干扰 RNA（2015）发现沉默 CCM2（ 607929 ） 会提高人脐静脉内皮细胞中 KLF2（ 602016 ） mRNA 的表达。CCM2 敲低细胞中 KLF2 的表达升高需要激活细胞表面 β-1 整合素。

洛伦兹等人（2018）使用发育中的肝脏作为模型器官来研究血管分泌信号，并表明肝脏的生长速度在空间和时间上都与该器官的血液灌注相关。通过操纵通过肝脏脉管系统的血流，Lorenz 等人（2018）证明血管灌注激活 β-1 整合素和 VEGFR3（ 136352）。值得注意的是，β-1 整合素和 VEGFR3 都是肝细胞生长因子的正常产生、肝细胞的存活和肝脏生长所必需的。成年小鼠肝脏的离体灌注和人肝内皮细胞的体外机械拉伸表明仅机械转导就足以打开血管分泌信号。当内皮细胞被机械拉伸时，血管分泌信号触发原代人肝细胞的体外增殖和存活。洛伦兹等人（2018 年）得出的结论是，他们的发现揭示了血管内皮细胞中的一种信号通路，该通路将血液灌注和机械转导转化为器官生长和维持。

▼ 动物模型

格劳斯-波尔塔等人（2001）使用 Cre/lox 介导的重组在神经元和神经胶质的前体中产生具有 Itgb1-null 等位基因的小鼠，从而使神经系统中的所有 β-1 类整合素受体失活。这些小鼠在出生后因严重的脑畸形而过早死亡。Graus-Porta 等人使用不同年龄的大脑组织切片（2001）观察到皮质半球和小脑叶融合，并且皮质层在敲除小鼠中受到干扰。这些缺陷是由Graus-Porta 等人的皮质边缘区的混乱造成的（2001）假设 β-1 类整合素调节神经胶质末端锚定、脑膜基底膜重塑和 Cajal-Retzius 细胞层的形成。格劳斯-波尔塔等人（2001）得出结论，β-1 类整合素对于皮质生成过程中的神经元-胶质细胞相互作用和神经元迁移不是必需的。他们指出，β-1缺陷小鼠的表型类似于在人类皮质发育不良中观察到的病理变化，这表明有缺陷的整合素介导的信号转导有助于其中一些疾病的发展。

费尔特里等人（2002）发现具有雪旺氏细胞特异性破坏 Itgb1 基因的小鼠患有严重的神经病变，轴突的径向分选受损。Itgb1-null Schwann 细胞填充神经、增殖并正常存活，但它们没有延伸或维持轴突周围的正常过程。一些雪旺细胞发育出正常的髓鞘，可能是由于存在其他层粘连蛋白受体。

阿佐迪等人（2003 年）在软骨细胞中创造了具有条件失活的 Itgb1 基因的突变小鼠。突变小鼠出现了不同严重程度的软骨发育不良。Itgb1 缺陷型软骨细胞形状异常，无法在生长板中排列成柱状。缺乏运动性是由于失去对 II 型胶原蛋白（ 120140 ） 的粘附，与纤连蛋白（ 135600 ）的结合减少和扩散受损，以及 F-肌节蛋白（参见102610 ） 组织异常。此外，由于 G1/S 转换和胞质分裂的缺陷，突变软骨细胞的增殖减少。G1/S 缺陷与 Fgfr3（ 134934 ） 过表达、Stat1（ 600555 ）/Stat5a（601511 ），以及细胞周期抑制剂 p16（CDKN2A; 600160 ） 和 p21（ 116899 ） 的上调。阿佐迪等人（2003）得出结论，ITGB1 依赖性运动和软骨细胞增殖是软骨内骨形成的必要条件。

奈勒等人（2005）有条件地删除小鼠乳腺管腔上皮细胞中的 Itgb1。Igb1 的缺失损害了肺泡发生和泌乳，突变细胞表现出异常的粘着斑和信号转导，不能形成或维持极化腺泡。由于有缺陷的 Stat5 激活，突变细胞不响应催乳素（PRL；176760 ） 而分化。如果在乳腺分化开始后删除 Itgb1，则看到较少的肺泡缺损，Naylor 等人（2005）得出结论，ITGB1 在催乳素信号传导中具有许可作用。

DiPersio 等人（1997）研究了由 α-3 亚基的无效突变产生的整合素 α-3/β-1 缺陷小鼠的皮肤。α-3/β-1 缺陷皮肤的免疫荧光和电子显微镜检查显示基底膜区域杂乱无章，首先出现在胚胎第 15.5 天，并逐渐扩大。在新生儿皮肤中，由于基底膜破裂，基质解体经常伴有真皮-表皮交界处的水疱。在培养中，与野生型相比，缺乏 α-3/β-1 的角质形成细胞在层粘连蛋白 5（参见600805）上的遗传较差，这表明对 α-3/β-1 有附着后要求。

Renz 等人使用斑马鱼突变体和吗啉代介导的斑马鱼胚胎基因敲除（2015）确定了一种促血管生成信号通路，该通路涉及 β-1 整合素的激活，随后 klf2a、klf2b、egfl7（ 608582 ） 和 vegf（VEGFA; 192240 ） 的表达升高。Ccm2 负调节该途径。ccm2 的缺失提高了与血管生成相关的几个基因的表达，包括 klf2a 和 klf2b，并导致显着的心血管畸形。这些缺陷发生在没有血流的情况下，不需要 mir126a 或 mir126b（见611767），后者位于 egfl7 基因内。敲低 β1 整合素逆转了 ccm2 突变胚胎中的心血管缺陷。在小鼠中敲除 Ccm2 也会导致 Klf2 表达升高和心血管缺陷。伦茨等人（2015）得出结论，β-1 整合素-KLF2-EGFL7 通路受到 CCM2 的严格调节，这种调节可防止血管生成过度生长并确保内皮细胞静止。