ZIMMERMANN-LABAND 综合征 1
Zimmermann-Laband 综合征 1（ZLS1） 是由染色体 1q32 上的 KCNH1 基因（ 603305 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。
▼ 说明
Zimmermann-Laband 综合征是一种罕见的疾病，其特征是牙龈纤维瘤病、指甲发育不良或缺失、远端指骨发育不全、脊柱侧凸、肝脾肿大、多毛症以及鼻子和/或耳朵的软骨异常（Balasubramanian 和 Parker 总结，2010）。
Zimmermann-Laband 综合征的遗传异质性
ZLS2（ 616455 ） 是由染色体 8p21 上的 ATP6V1B2 基因（ 606939 ） 突变引起的。ZLS3（ 618658 ） 是由染色体 1q21 上的 KCNN3 基因（ 602983 ） 突变引起的。
▼ 临床特征
Zimmermann（1928）在 2 名患者中首次描述了这种疾病（Kim 等人，2007 年）。
拉班德等人（1964）和Alavandar（1965）报道了 2 个亚洲印度家庭（一个生活在加勒比地区，一个生活在印度），其中牙龈纤维瘤病的发生与末端指骨的“萎缩”和指甲的缺失或发育不良有关。Laband 等人的报告（1964）描述了一名 38 岁的特立尼达妇女和她的 7 个孩子中的 5 个患有这种疾病。母亲表现出大而柔软的耳朵、高血压、掌指关节过度伸展和脾肿大。受影响的儿童有鼻子和耳朵的软组织增大、脾肿大、骨骼异常、脚趾甲和拇指指甲模糊或尺寸减小、末端指骨短以及多个关节过度活动。Alavandar的报告（1965 年）描述了 3 代中 5 名受影响的人，其相关特征是鼻子和耳朵的软组织增厚，软骨柔软，关节过度伸展和肝肿大。
Chodirker 等人（1986）报告了这种综合征的病例，他们称之为 Zimmermann-Laband 综合征，伴有严重的智力迟钝。Pina-Neto 等人（1988）还报道了一个智力低下的病例。范布根豪特等人（1995）指出，有 23 名患者，包括来自 2 个家庭的 11 名患者，曾报告患有 Zimmermann-Laband 综合征。大多数患者智力正常，但也有一些轻度智力低下。他们报告了一名患有 ZLS 和严重智力低下的患者，并得出结论，严重的智力迟钝可能是该综合征的一个特征。
罗伯逊等人（1998）报道了对一名患有 ZLS 的男性进行了 4 年的随访，他出现了心肌病和主动脉根部和弓的扩张，这种疾病以前没有描述过这种异常。从出生起，他就有一张粗糙的脸、突出的舌头、多毛、干燥的厚皮肤、张力减退、脐疝和肝脾肿大。动脉导管未闭引起的充血性心力衰竭（见607411） 在导管自发闭合后得到解决。在 8 岁时，近视和牙齿发育不良，牙龈边缘肥厚是附加特征。从 4 岁起就需要剃除大面积的长绒毛体毛。在广泛尝试证明储存材料后，肝脏、皮肤和骨骼肌组织学检查结果均正常。他在隐蔽的位置从事体力劳动，但没有获得足以孤立生活的技能。在生命的第二个十年期间检测到原因不明的心包积液，并且呼吸困难增加和运动耐量降低需要在 24 岁时形成胸膜心包窗。心包组织学检查结果正常；没有发现结核病的证据。超声心动图显示左心房扩张和主动脉弓从主动脉根部到降主动脉进行性扩张。37岁时身高167厘米，头围60厘米。牙龈纤维瘤病侵犯牙冠并沿腭架向后延伸。拇指和大脚趾很小，脚趾甲和指甲发育不全。
在Stefanova 等人的母女平衡相互易位报告中（2003），这位 40 岁的 proposita 在 16 岁时被转诊到牙科诊所，因为牙龈过度肥大，完全覆盖了牙冠。她和她的女儿 5 ，表现为牙龈增生、肉鼻大、口大、嘴唇丰满、舌头大、睫毛大而浓密，智力正常。母亲表现为指甲营养不良和脚趾甲发育不全，而女儿的指甲和脚趾甲发育不全，耳朵突出，全身多毛。
达瓦洛斯等人（2005）报告了 2 名无关儿童，一名 9 岁的女孩和一名 11 个月大的男孩，临床和放射学诊断为 ZLS，他们表现出以前未报告的特征：两者都有明显的身体过度生长，额叶和左侧小脑有海绵状血管瘤男孩的区域，以及不寻常的放射学特征，包括宽的髓管和长骨的干骺端、薄的皮质、宽阔的肋骨，以及女孩的骨骼加速成熟。男孩有精神运动迟缓，而女孩智力高（智商为 123）。女孩的母亲和2个兄弟也有轻度多毛症，但没有ZLS的其他特征；男孩的父亲鼻子、耳朵和嘴唇的软组织肿大。达瓦洛斯等人（2005）建议仔细检查后，可能会发现家庭成员有轻度的 ZLS 表达。
Balasubramanian 和 Parker（2010）研究了Roper 等人先前报道的一个 5 岁男孩（2005）患有短指、肝外胆道闭锁、动脉导管未闭和癫痫发作的新型综合征，并暗示该患者实际上患有 Zimmermann-Laband 综合征。该男孩还患有肾结石、非自身免疫性糖尿病和双侧白内障。Balasubramanian 和 Parker（2010）注意到Shah 等人报道的 ZLS 患者（2004）也患有双侧白内障。
Chacon-Camacho 等人（2011）报告了一名 8 岁女孩，她表现出 Zimmermann-Laband 综合征的特征，包括牙龈过度生长、面部畸形、全身多毛症、智力障碍、癫痫发作和指甲发育不全。此外，她还患有阴道头畸形、半椎体、多指畸形、节段性色素沉着过度和半侧发育过度，从而扩大了该病的表型谱。
达瓦洛斯等人（2011）报道了一名 9 岁女孩，她的父母是健康的非近亲父母，患有 Zimmermann-Laband 综合征。该患者早产时患有羊水过多，患有巨大儿、大头畸形、全身多毛症、无症状性肝肿大、指甲发育不全和牙龈增生。面部畸形包括宽前额、浓眉、下斜睑裂、厚球鼻、厚对耳轮和耳廓以及大嘴和厚下唇。她有严重的双侧感音神经性听力损失，但智力正常。放射学特征包括宽髓管和长骨干骺端宽，皮质薄。她的父亲有一个球根状的鼻子、厚厚的嘴唇和耳廓。没有其他家庭成员受到影响。达瓦洛斯等人（2011）回顾了 30 名报告的 ZLS 患者的临床和放射学特征，包括他们自己。
卡斯托里等人（2013 年）描述了一名患有 Zimmermann-Laband 综合征的无关女孩和男孩，并回顾了 50 份先前发表的报告。牙龈肥大和指甲发育不全或发育不全的组合代表了核心表型，并在 100% 的患者中报告。超过 50% 的患者报告了最典型的颅面表现，包括柔软的耳朵和鼻子、大而球形的鼻子以及厚嘴唇或巨口。其他常见的报道特征包括关节过度活动、多毛症和肝肿大，伴有或不伴有脾肿大。大约 40% 的患者出现某种程度的智力障碍，大约 13% 的患者还出现癫痫发作。
▼ 遗传
卡斯托里等人（2013 年）回顾了 50 份先前发表的 Zimmermann-Laband 综合征报告，并指出具有高突变率和罕见的种系嵌合的常染色体显性突变似乎代表了最可能的遗传模式。
▼ 种群遗传学
金等人（2007 年）指出，全球报告了 39 名 ZLS 患者。
▼ 细胞遗传学
斯特凡诺娃等人（2003）描述了 ZLS 母女的明显平衡的相互 t（3;8）（p21.2;q24.3） 易位。使用带有 BAC 克隆的 FISH，作者将断点细化为染色体 3p21.2 和 8q24.3，从而将两个断点区域缩小到大约 1.5 Mb。因此致病基因位于 3p 或 8q。
金等人（2007）报道了一名患有 ZLS 的男孩，他的 t（3;17）（p14.3;q24.3） 易位明显平衡。FISH 分析将染色体 3 断点定位到染色体 3p14.3 上的 200 kb 区域。金等人（2007）重新评估了Stefanova 等人描述的染色体 3p 断点（2003）并根据更新的人类基因组序列组装将断点位置修改为染色体 3p14.3 中的 3.2-Mb 区域。结果表明负责ZLS的基因位于3p14.3。
▼ 分子遗传学
通过对 5 名具有 ZLS 核心特征的无关患者进行全外显子组测序，Kortum 等人（2015）确定了 3 个个体（ 603305.0005 - 603305.0007 ）中 KCNH1 基因从头错义突变的杂合性，其中包括最初由Castori 等人报道的意大利男孩（2013 年）。其余 2 名患者在 ATP6V1B2 基因中携带相同的错义突变（见606939.0002和 ZLS2, 616455）。在另外 19 名表现出与 ZLS 一致的临床特征的患者队列中对 KCNH1 基因进行测序揭示了另外 3 名具有错义突变的个体，其中包括最初由Abo-Dalo 等人报道的 2 名澳大利亚患者（2008）作为患者 7（ 603305.0008 ） 和患者 9（ 603305.0009 ）。科尔图姆等人（2015）指出，在 24 名患者中有 8 名发现 KCNH1 或 ATP6V1B2 突变表明 ZLS 存在进一步的遗传异质性。
排除研究
在临床诊断为 ZLS 的 7 名患者中，包括Koch 等人先前报道的患者（1992），Pfeiffer 等人（1992）和罗伯逊等人（1998），以及 9 名具有某些 ZLS 特异性特征的表型患者，包括Gohlich-Ratmann 等人最初报道的患者（2000 年），施泰纳和马克斯（2000 年），斯图尔特等人（2000）和Canun 等人（2003 年），Abo-Dalo 等人（2008）分析了 9 个参与 WNT（见164820）信号通路的基因，但没有发现任何致病突变。
▼ 基因型/表型相关性
科尔图姆等人（2015）指出，所有 6 名 KCNH1 基因突变的 ZLS 患者都有癫痫病史，而 ATP6V1B2 基因突变的 2 名患者没有；相比之下，后2名患者的面部特征较粗糙。其他临床特征，如听力损失和多毛症，在 8 名 ZLS 患者中存在差异。
