先天性多毛症，伴有或不伴有牙龈增生

伴有或不伴有牙龈增生的先天性全身多毛症（HTC3）是由染色体 17q24.2-q24.3 上的微缺失或微重复引起的，因此该条目使用了数字符号（#）。

还有证据表明 HTC3 是由染色体 17q24 上的 ABCA5 基因（ 612503 ）突变引起的。已报告一名此类患者。

▼ 说明

牙龈纤维瘤病的极端多毛症遵循主要的遗传模式（Weski，1920；Garn 和 Hatch，1950）。牙龈变化的发育年龄与多毛症之间没有必然的关系。后者可能在出生时出现，但通常出现在青春期（Anderson et al., 1969）。

有关先天性全身多毛症的遗传异质性的讨论，请参见 HTC1（ 145701 ）。

▼ 临床特征

劳伦斯（1857）描述了一位在摄政画廊展出的“留着胡须和多毛的女性”，这是一名 23 岁的墨西哥女性，除了手掌和脚底外，她的整个身体都“长满了毛发”。她身高 4 英尺 6 英寸，“身材匀称”，月经规律。她从下巴处长出一大簇头发，上唇和脸颊上长出较小的头发。她的眉毛浓密而浓密，脸上的其余部分都留着短发，头上的头发“非常丰富”。所有的头发都乌黑细腻，没有卷曲的倾向。她的脸很不寻常，鼻翼扁平和扩大（“软得好像没有软骨”）和一张大嘴，嘴唇因上颌牙槽缘增厚和疣而外翻，由下牙龈引起的硬生长。虽然下牙和上臼齿完好无损，但上门牙“几乎全都缺了”。她的耳朵异常的长。她显得“聪明而敏捷”。

Sokolov（1862）提供了 Julia Pastrana 的死后描述，她是Laurence（1857）之前描述的“留着胡须和毛茸茸的女性” ，她于 1860 年 3 月 20 日在莫斯科分娩 5 天后死于“子宫腹膜炎”。Sokolov（1862）注意到她的头与身体的比例相当大，除了眼睛外，耳朵和整个脸都覆盖着不同长度的头发。她的胡须“相当浓密”，有一头乌黑的直发。她有一个宽而扁平的鼻子，有着广泛暴露的小孔和有弹性的鼻孔，厚而紧绷的嘴唇围绕着一个从牙龈延伸出来的“突起”。下牙龈“病态地退化并覆盖着许多坚硬的、圆锥形的、叶状的、下垂的赘生物”；表明这种退化导致门牙和犬齿的损失。她刚出生的儿子只活了几个小时，与他的母亲有着惊人的面部相似之处，鼻子扁平，厚厚的嘴唇拱在嘴上。他的右耳是扁平的，没有耳轮。他的头上覆盖着浓密的黑发，从前额一直延伸到眉毛、耳后、脖子、肩膀和背部。母亲头发的显微镜检查显示黑色素聚集成一个致密的肿块，在某些区域没有中央管的迹象；然而，在其他区域，特别是在根部附近，运河清晰可见。Sokolov（1862）还详细介绍了他用来将 Julia Pastrana 和她儿子的尸体制成木乃伊的防腐过程。

Witkop（1971）报道了 52 例伴有多毛症的牙龈纤维瘤病，并指出与癫痫和智力低下有关。Witkop（1971）指出，当存在多毛症时，几乎总是报道这种疾病的迹象出现在出生时或出生后的第一年。Vogel（1977）指出，抗惊厥药 dilantin 会产生牙龈纤维瘤病的表型。霍宁等人（1985）描述了一例伴有多毛症的牙龈纤维瘤病。

Bondeson 和 Miles（1993）提供了 Julia Pastrana（1834-1860）的历史记录，她的木乃伊和她儿子的尸体在他们死后的一个多世纪中继续展出。对她木乃伊的头发和胡须样本的显微镜检查证实，这些头发是正常的末端头皮和面部毛发，即代表终末多毛症，而不是早先推测的先天性多毛症（ 145700 ）。邦德森和迈尔斯（1993）表明她严重的牙龈增生可能会逐渐掩埋已经萌出的牙齿，从而怀疑对她的牙列的任何观察。她的颅骨 X 光片显示颅骨厚度正常，垂体窝大小正常；她的牙列全景 X 光片显示，除了左侧切牙，她有完整的恒牙（第二牙）。

欧文等人（1996）报道了一个 3 代爱尔兰家庭，其中 4 名受累成员具有肢端肥大样面部外观和全身多毛症，但没有牙龈增生。该表型分离为常染色体显性遗传，影响男性和女性，并显示男性对男性的遗传。

卡农等人（2003）描述了一名患有普遍先天性终末多毛症的女性，伴有牙龈增生，面部粗糙，类似于Bondeson 和 Miles（1993）描述的患者。

曼吉诺等人（2003）描述了一个意大利家庭，其中遗传性牙龈纤维瘤病与多毛症有关。受影响的男性表现出浓密的眉毛和synophrys，这在女性中不太明显。2 名男性出现明显的多毛症。没有患者出现听力损失或癫痫，所有患者智力正常。

孙等人（2009 年）检查了来自 3 个汉族家庭的 16 名受影响的个体，这些家庭分离出常染色体显性遗传的先天性全身性多毛症。均有终毛普遍过度生长，面容粗糙；背部和四肢的毛发过度生长尤为显着。所有受影响的个体都表现出浓密和深色的眉毛，宽扁的鼻子（成人）或球根状柔软的鼻子（儿童），大耳朵，厚而长，毛茸茸的裂片，嘴唇变厚。大约一半的受影响个体的头部相对较大。除1个家庭的受累成人中发现牙齿间距较大外，受累个体均无牙齿异常，均具有正常的牙龈生长和智力发育。孙等人（2009）还研究了一名 31 岁的中国男性，患有极度 HTC，面部粗糙，牙龈增生；作者指出，他的表型与 Julia Pastrana 非常相似。这位中国男子被记录为世界上毛发最多的男性之一，他全身 96% 的地方都覆盖着长而浓密的乌黑末端毛发；他还有一个大头，牙齿咬合异常，牙齿萌出延迟，并因鼻畸形接受了手术治疗。

Fantauzzo 等人（2012）描述了一对表现出全身多毛症伴轻度牙龈增生的父子。多毛症很明显，在面部、耳朵和上躯干最为突出。两名患者都表现出浓密的眉毛和长长的睫毛，以及下倾的睑裂和内眦赘皮。面部和身体的毛发通常是粗糙的、直的和黑色的。父母报告说，他们的儿子在出生后不久就患上了进行性多毛症。两个受影响的个体都有球状鼻尖、厚厚的鼻翼、长而突出的人中和深沟，以及轻度的胸部脊柱侧凸。两名患者均无唇肿胀或外翻，内分泌和代谢评估均无异常。

德斯特凡诺等人（2014）研究了一名 11 岁的也门女孩，她的表亲父母出生，患有先天性全身多毛症、严重牙龈增生和癫痫。她患有严重的多毛症和与眉毛融合的前发际线低，以及背部和四肢、上唇、生殖器和腋窝区域的体毛过多。她的脸、躯干、眉毛和睫毛上的毛发过度生长，她的头皮毛发和体毛又长又粗。前臂活检的组织学分析表明，这些毛发属于末端型，因为它们有髓质和色素，并深入真皮。患者毛囊比对照组厚，并且在患者的活检中存在生长期毛发，而在对照皮肤活检中没有检测到。此外，患者的毛干明显长于对照组。牙龈增生在 18 个月大时变得明显，并进展到干扰牙齿萌出和喂养的程度；患者从 3 岁开始需要进行多次手术以去除过度生长的牙龈。定期内分泌和代谢评估总是显示正常结果。德斯特凡诺等人（2014）还研究了一名来自墨西哥的女婴，该女婴在 3 个月大时出现四肢、背部、胸部和面部的普遍多毛症；手掌，脚底和远端指骨幸免于难。此外，她有不同寻常的面部特征，包括宽大的眼睛和一个球根状尖端和宽阔的鼻子。她的父母报告说，在生命的最初几个月里，过多的体毛脱落了，但随着长度的增加又长回来了。对患者毛囊的组织学分析显示在真皮深处存在较大的生长期毛囊。她的父母和同胞不受影响，家族中也没有多毛症病史。

▼ 测绘

曼吉诺等人（2003）对一个患有牙龈纤维瘤病和多毛症的意大利家庭进行了连锁分析，并排除了与染色体 2p21（GINGF1; 135300 ）和 5q13-q22（GINGF2; 605544 ）上先前定位的牙龈纤维瘤病基因座的连锁分析。曼吉诺等人（2003）提出该家族提供的证据表明，伴有多毛症的遗传性牙龈纤维瘤病孤立于孤立的牙龈增生。

孙等人（2009）对 4 代汉族家庭分离常染色体显性先天性全身性多毛症进行了全基因组扫描，在染色体 17q24.2-q24.3 上获得了 2.37 的最大多点 lod 评分。微卫星分型在标记 D17S2182 和 D17S1786 之间产生了 3.91（theta = 0.0）的最大 2 点 lod 分数；2 个重组体中的单倍型分析将关键区域缩小到包含 9 个基因的 D17S795 和 D17S1351 之间的 4 Mb 间隔。来自 3 个 HTC 汉族家庭的所有受影响个体都显示了标记 D17S2182 和 D17S1786 的无效等位基因，这表明存在复发性基因组微缺失的可能性。

Irvine 等人最初报道的先天性全身多毛症、粗糙面容和正常牙龈的爱尔兰家庭（1996），孙等人（2009）没有发现与染色体 17q24.2-q24.3 的联系，表明常染色体显性遗传 HTC 与粗糙相的遗传异质性。

▼ 细胞遗传学

DeStefano 等人对一名患有全身多毛症的墨西哥女婴进行了研究（2014 年）进行了核型和 FISH 分析，揭示了染色体 3q12 和 17q25 之间明显平衡的从头易位的杂合性。父母和同胞的核型分析显示没有异常。使用 BAC 克隆的 FISH 分析揭示了 17 号染色体断点处的隐秘缺失。精细定位定义了染色体 3p12.2 上不包含任何注释基因的 849.4-kb 隐秘断点缺失，以及染色体 17q24 上的 1.3-Mb 缺失.2-17q24.3 包含 7 个基因：ABCA5（ 612503 ）、ABCA6（ 612504 ）、ABCA8（ 612505 ）、ABCA9（ 612507 ）和 ABCA10（ 612508 ）），以及 MAP2K6（ 601254 ）和 KCNJ16（ 605722 ）。1.3-Mb 缺失通过定量 PCR 得到证实；断点的克隆没有揭示任何基因破坏的证据。对所有 ABCA5 外显子和基因上游约 2 kb 的区域进行测序，发现第二个等位基因没有突变。通过定量 RT-PCR 分析来自患者角质形成细胞和成纤维细胞的 RNA 显示，ABCA5 转录水平分别降低了 3.7 倍和 2.4 倍，免疫印迹分析表明，与对照相比，糖基化 ABCA5 蛋白的水平显着降低。与对照组相比，患者毛囊的免疫荧光染色显示整个外根鞘和内根鞘的 ABCA5 显着降低。此外，SOX9 减少了 2.5 倍（608160 ）与对照相比，患者角质形成细胞中的表达，表明对下游基因的位置效应。德斯特凡诺等人（2014）表明 ABCA5 及其周围调控元件的 1 个基因组拷贝的丢失会严重破坏其他等位基因的表达并显着降低表达水平，导致 ABCA5 的单倍体不足。他们还提出，SOX9 表达降低会导致先天性全身多毛症的过度毛发过度生长表型。

▼ 分子遗传学

孙等人（2009）对来自 3 个患有先天性全身多毛症且无牙龈增生的汉族家庭中的每个家庭的 1 个受影响个体进行了拷贝数变异（CNV）分析。他们在所有 3 例家族性病例中检测到 17q24.2-q24.3 号染色体上不同大小和不同断点的基因组微缺失；所有 3 个微缺失均通过定量 PCR 测定得到证实，并在每个家庭中与疾病完全分离。Sun 等人31 岁患有 HTC 和牙龈增生（2009）进行了高分辨率 CNV 筛查，并在染色体 17q24.2-q24.3 上发现了一个从头的 1.4-Mb 基因组微复制，经定量 PCR 测定验证，在他未受影响的父母中不存在。3个家系和散发患者的最小重叠基因组区域包含4个基因，ABCA5（612503）、ABCA6（612504）、ABCA10（612508）和MAP2K6（601254）。RT-PCR 分析显示正常毛囊中所有 4 个基因的 mRNA 表达。虽然孙等人（2009 年）在 434 个不相关的汉族对照中未检测到该基因组区域的 CNV，他们指出，在之前对汉族人群中 CNV 的大规模调查中，Lin 等人（2008）发现 300 个个体中有 4 个携带包含 3 个 ABCA 基因的 203-kb 缺失；因此孙等人（2009）表明 MAP2K6 是他们患者重叠区域的主要候选基因。

在患有全身多毛症和轻度牙龈增生的父子中，Fantauzzo 等人（2012）在位于 SOX9 基因上游 975 kb 的染色体 17q24.2-q24.3 上的 2.4-Mb 区域内确定了一系列 4 个微重复，分别测量为 391 kb、66 kb、1.2 Mb 和 35 kb（608160）。作者指出，重复区域包括Sun 等人报道的 1.4 Mb 重复（2009）在一例先天性全身多毛症的散发病例中。使用来自受影响儿子的 DNA 的定量 PCR 显示，与对照个体相比，他在复制区域内的 2 个不同扩增子的相对拷贝数分别增加了 2.24 倍和 1.54 倍。FISH 分析表明 1.2-Mb 重复是倒置的。对儿子后颈部活检的免疫荧光分析显示，与对照组相比，整个滤泡上皮细胞中的 SOX9 蛋白表达显着降低，主要是在基底部的增殖性上皮细胞中。在组织学检查中，与对照毛囊相比，患者毛囊颜色更深且直径更大，特别是在毛干中心的髓质层。Fantauzzo 等人（2012）得出结论，这些发现与 2.4-Mb 重复对 SOX9 表达的位置效应一致。

DeStefano 等人对一名 11 岁的也门女孩（其表亲父母所生，患有全身多毛症和严重牙龈增生以及癫痫）进行研究（2014）进行了全外显子组测序，并确定了与家族疾病分离的 ABCA5 基因（ 612503.0001 ）中剪接位点突变的纯合性。她也是 DGKZ 基因错义突变的纯合子（ 601441），作者认为这可能有助于她癫痫发作的发病机制。来自患者皮肤的 RNA 的 RT-PCR 显示完全不存在野生型 ABCA5 转录物，免疫印迹分析显示患者成纤维细胞中不存在该蛋白质的糖基化形式，表明由 ABCA5 编码的全转运蛋白和半转运蛋白在先天性全身多毛症。通过定量 RT-PCR 对患者和对照角质形成细胞的分析显示 SOX9 表达没有显着差异。