骨性纤维发育不良

进行性骨化纤维发育不良（FOP）是由染色体 2q24 上的 ACVR1 基因（ 102576 ）中的杂合突变引起的。

▼ 说明

进行性骨化纤维发育不良是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，具有完全外显率，累及骨骼肌、筋膜、肌腱和韧带的进行性骨化。FOP 在全球范围内的患病率约为 200 万分之一，并且没有显示出地理、种族、种族或性别偏好。患有 FOP 的人在出生时看起来很正常，除了大脚趾异常：大脚趾短、偏斜和单指。骨化在一生中以不可避免和不可预测的偶发方式逐渐发生，大多数患者在生命的第三个十年被限制在轮椅上并需要终身护理（Petrie 等人的总结，2009 年）。

▼ 临床特征

进行性骨化纤维发育不良是一种罕见的疾病，其特征是由于间歇性进行性异位骨化和大脚趾畸形（通常是单指骨）导致的身体障碍。偶见的特征包括拇指短、第五指弯曲、颈椎畸形、股骨颈短而宽、耳聋、头皮秃和轻度智力低下。虽然大多数病例是零星的，但也有几个受影响的双胞胎和三胞胎的例子。此外，对 2 或 3 代连续受影响的观察以及在散发病例中发现的父亲年龄效应支持显性遗传（Tuente 等人，1967 年）。康纳和埃文斯（1982）发现英国的点流行率为每百万分之 0.61，并直接估计每代每百万配子中有 1.8 的突变率。

Schroeder 和 Zasloff（1980）分析了 16 例 FOP 的手足畸形。Connor（1983）基于大量的个人经验和文献提供了全面的讨论。科恩等人（1993）根据对邮件问卷的答复，描述了 FOP 异位骨化的自然史。反应时患者的年龄为 3 至 69 岁（平均年龄为 27 岁）。骨化开始的平均年龄为 5 岁（范围，出生至 25 岁）。早期异位骨化最常见的部位是颈部、脊柱和肩带。35 名患者（80%）在 7 岁时出现了一些限制性异位骨化。到 15 岁时，42 名（超过 95%）患者的手臂活动度严重受限。异位骨化沿轴向至阑尾、颅至尾、近端至远端的方向进行。

康纳等人（1993）连续 3 代报告了 5 人的 FOP。第一代受影响的个体是男性。他有 2 个受影响的女儿和 2 个受影响的孙女。证明了广泛的表型严重程度，从禁用异位骨形成和过早死亡到具有大脚趾特征性畸形的无症状成人。第一代受影响的男性在创伤后出现背部和颈部僵硬之前没有症状。他的下巴在外伤后也变得固定，到了四十多岁时，他开始跛行。然而，他用一根棍子一直走动，直到他七十岁出头。他死于心肌梗塞，享年 72 岁。FOP 的诊断在伦敦皇家国家骨科医院得到确认，X 光片保存在那里。这些表现出畸形的大脚趾，叠加强直，颈椎进行性强直和多个软组织骨化区域。他的一个女儿在 22 岁之前没有出现任何症状，当时她在拔除智齿后出现了下颌固定。用钛假体更换右侧颞下颌关节后 1 周再次出现下颌固定。她的姐姐在 15 岁时左腿自发肿胀时一直很好。活检后，家人被告知她患有纤维肉瘤。在她十几岁的时候，她在创伤后出现了右肘运动受限。在她二十多岁的时候，她的背上出现了一连串无痛的肿块。此后，她逐渐变得更加残疾，卧床一年，直到她 28 岁死于肺炎。其中一名孙女从 13 岁开始背部出现疼痛性肿块，23 岁时左腰椎区域出现异位骨棒。FOP 先前未描述的一个特征是髋关节的多发性骨软骨瘤。

卡普兰等人（1993）记录了 FOP 从一名偶尔受影响的父亲传染给他的 3 个孩子、2 个女儿和一个儿子的每一个。父亲今年27，是33岁母亲和38岁父亲的老三。他在婴儿期出现纤维结节，在 2 岁时，钝性外伤后出现颈部异位骨化。如已发表的照片所示，他的疾病发展为严重异常。存在典型的大脚趾畸形。影像学证实了股骨颈的特征性增宽。所有 3 名儿童在出生时都有大脚趾畸形，随后出现了典型的临床特征。一名儿童在 2 个月大时在左大腿前部肌肉注射后出现股四头肌骨化。

亚诺夫等人（1996 年）在 2 个美国原住民同父异母姐妹中观察到 FOP 的经典发现，这些姐妹有相同的未受影响的母亲和不同的未受影响的父亲。研究结果被解释为暗示母体性腺嵌合体。

史密斯等人（1996）根据研究长达 24 年的 28 名患者回顾了 FOP。大骨骼肌的骨化从出生到 16 岁（平均年龄 4.6 岁）开始，最初发生在 25 名患者的颈部和上脊柱肌肉，后来发生在臀部、主要关节和下巴周围。残疾率和程度与发病时间无关。没有证据表明任何形式的治疗都能产生一致的益处。初始诊断通常是错误的，异位骨化开始后正确诊断的平均延迟时间为 2.7 年（范围 0-14）。这种延迟主要是由于未能认识到异常脚趾的重要性，这些异常脚趾在所有病例中都存在并且可能在出生时就可以识别出来。

古屋等人（2008）描述了一名 62 岁的日本男子，他在 10 岁时由于双肩关节挛缩而出现肩部移动困难。四肢关节挛缩进展缓慢，36岁不能行走，55岁卧床不起，脊柱僵硬、秃顶、感觉性听力下降，伴有骨化异常，但无呼吸衰竭。他还患有严重的指尖下垂，双手拇指短，两个大脚趾严重缺损。放射学观察到广泛的异位骨形成。他的父母在高龄时去世，没有让人想起 FOP 的症状，他有 2 个健康的同胞。

巴内特等人（2011）描述了一名患有所谓的“变异型 FOP”的女性患者，她的大脚趾正常，迟发性异位骨化，并被误诊为强直性脊柱炎数年。患者在 21 岁时出现“背部僵硬”，但 X 光检查正常，因“非特异性脊柱关节病”而使用柳氮磺胺吡啶治疗一年，但未成功；几年后，她因持续的严重背痛被诊断为强直性脊柱炎接受了柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤治疗，但几个月后她停止了治疗，但没有改善。大约在那段时间，患者接受了细针抽吸下颌骨无痛肿块，提示骨骼肌发生反应性或炎症过程。肿块在 3 个月内完全消退。后来她出现右侧肩胛骨疼痛，MRI 显示右侧菱形大肌、前锯肌和肋间肌的肌炎；这在几个月内自发解决。27 岁时，在评估甲状腺区域的无痛肿块后，患者进行了整个脊柱的平片和 CT 扫描，显示胸椎黄韧带和腰椎棘间韧带广泛骨化，以及右侧斜方肌和菱形肌之间有一层薄薄的骨化，与之前的炎性病变骨化一致。根据临床和影像学检查结果提示 FOP 的诊断，检查显示颈部和腰椎运动明显受限，特别是屈曲和伸展，以及 2 个小的无症状骨化肿块，1 个位于右侧肩胛骨，1 个位于右侧下腰椎。足部的临床和放射学检查正常；巴内特等人（2011）指出，这只是第五例报告的双侧大脚趾未受影响的 FOP 患者。

哈蒙德等人（2012）通过分析他们的“面部特征”（针对年龄和性别匹配的对照标准化的面部形状差异）和相关的面部特征图，描绘了 55 名分子确认的 FOP 患者的常见面部特征。该分析确定了 10 个受影响的个体，其面部特征比其他 FOP 患者更均匀；显着特征包括先前确定的下颌和上颌覆盖减少，以及低位耳朵，上眶/眶上嵴发育不全，以及眶下突出。哈蒙德等人（2012）提出典型的 FOP 突变会不同程度地影响上中面部和下颌骨正常颅骨骨骼的出生后形态发生。

塞韦里诺等人（2016）对 13 名 FOP 患者进行了脑部 MRI 研究，其中 11 人是 ACVR1 基因（ 102576.0001 ）中复发性 R206H 突变的携带者，绝大多数（95%） FOP 患者都存在这种突变；其余 2 名患者携带 R258S 突变（102576.0003）。所有 13 名患者均在背侧和腹侧脑桥出现类似于错构瘤的小型无症状病变，以及轻微的脑干畸形，包括背侧脑桥膨出、脑桥延髓交界处增厚和延髓扩大。10 例（77%）患者的前庭蜗神经起源扩大，面神经均比正常人更靠前。所有患者均未报告任何神经系统症状，神经系统检查均正常；具体而言，没有与脑干病变相关的颅神经或运动功能障碍，也没有锥体外系障碍。脑干病变的大小与患者年龄、首次发作年龄、残疾严重程度、头部外伤史或听力损失无关。塞韦里诺等人（2016）得出结论，ACVR1 突变的影响延伸到中枢神经系统，并表明这些病变可能代表有用的疾病标志。

▼ 生化特征

在一个案例中，Beratis 等人（1976）在培养的皮肤成纤维细胞中发现了低水平的碱性磷酸酶。

沙弗里茨等人（1996）研究了 FOP 患者病变和非病变组织的淋巴母细胞系和成纤维细胞样细胞系中的骨形态发生蛋白 1（ 112264 ）至 7（ 112267 ）。在检查的骨形态发生蛋白和 mRNA 中，只有 BMP4（ 112262 ）及其 mRNA 在源自 FOP 患者早期纤维增殖性病变的细胞中水平升高。BMP4 mRNA 在来自 32 名 FOP 患者中的 26 名的淋巴母细胞系中表达，但仅来自 12 名正常受试者中的 1 名（P 小于 0.001）。在患有 FOP 的男性和他的 3 个受影响的孩子（2 个女孩和一个男孩）的淋巴母细胞系中检测到 BMP4 及其 mRNA，但未从孩子的未受影响的母亲身上检测到 BMP4 及其 mRNA。

在研究 FOP 患者和对照组的淋巴母细胞系时，de la Pena 等人（2005）发现，与对照细胞相比，FOP 淋巴细胞在细胞表面表达的 IA 型 BMP 受体（BMPR1A; 601299 ）水平高 6 倍，并且配体刺激的 BMPR1A 内化和降解显着减少。在对照细胞中，BMP4 处理增加了 BMPR1A 磷酸化；在 FOP 细胞中，BMPR1A 在没有配体的情况下被高水平磷酸化，并且对 BMP4 的反应没有增加。在用 BMP 拮抗剂头蛋白处理后，对照细胞中 BMPR1A 磷酸化降低，但在 FOP 细胞中保持不变，表明 BMPR1A 过度磷酸化不依赖于 FOP 细胞中的配体刺激。德拉佩纳等人（2005）得出结论，改变的 BMP 受体转移可能在 FOP 发病机制中发挥重要作用。

▼ 诊断

卡普兰等人（1993）回顾了 11 名患者的组织病理学标本，所有儿童都进行了活检以排除恶性病变。在活检之前从未考虑过 FOP 的诊断。在 6 名儿童中，发现在骨化出现之前的早期阶段被误解为表明纤维瘤病或肉瘤。最早病变切片的免疫组织化学研究表明，在分化的骨软骨组织出现组织学表现之前，S-100 抗原呈阳性。除异位部位外，所有 11 名患者的活检均显示软骨内成骨正常。他们建议，由于大脚趾发现的一致性，不需要活检来做出诊断，实际上应该避免活检，因为活检会加剧病情。林等人（2006）强调检查有异位骨形成史的儿童的足部以做出正确诊断并避免进一步受伤的风险的重要性。

基特曼等人（2005 年）对国际 FOP 协会的 269 名患者成员进行了调查，这些成员占全球所有已知 FOP 患者的 90% 以上，并收到了来自 25 个国家的 138 份问卷回复（51% 的回复率）。最初有 87% 的 FOP 患者被错误诊断；最常见的错误诊断是癌症。从症状出现到正确诊断的平均时间为 4.1 年，在正确诊断之前咨询的医生中位数为 6。67% 的患者进行了不必要的侵入性手术（活检），68% 的患者接受了不适当的治疗。几乎一半的响应者（49%）报告说，由于侵入性医疗干预导致创伤后骨化，导致永久性丧失活动能力。基特曼等人（2005）还查阅了 184 部相关专业的英文教科书，发现只有 8% 包含对 FOP 的充分描述，包括警告说创伤会加速异位骨化过程。作者得出的结论是，这种罕见疾病的诊断失败导致的医源性伤害在世界范围内很常见，并且已经塑造了大多数受影响个体的疾病自然史。

▼ 分子遗传学

肖尔等人（2006 年）使用 5 个家族的子集进行了全基因组连锁分析，这些家族在所有受影响的家庭成员中具有最严格和最明确的 FOP 特征、大脚趾先天性畸形和特征解剖模式中的进行性异位骨化。这种方法确定了 FOP 与染色体 2q23-q24 的联系，这是一个包括 ACVR1 基因的遗传区间。所有 ACVR1 蛋白编码外显子和剪接点的序列分析在所有检查的家族个体（包括用于连锁分析的所有 5 个家族）和 32 名具有明确临床特征的散发性 FOP 患者中的 32 名中发现了杂合突变（R206H； 102576.0001 ）。被检查的具有 R206H 突变的个体包括先前由Semonin 等人（2001）在 NOG 基因（ 602991 ）中有无法证实的突变；见徐等人（2002 年，2000 年）。

在一名 3 岁的台湾女孩中，由于常规儿童免疫接种和几次不适当的手术干预，第一跖骨发育不良和右大腿进行性异位骨化，Lin 等人（2006）在 ACVR1 基因中发现了一个新的 R206H 突变。

中岛等人（2007）在 3 名无关的散发性日本 FOP 患者中发现了 R206H 突变，表明这种突变在全球人群中很常见且反复出现。

在一名 62 岁的日本男性中，FOP 进展缓慢，Furuya 等人（2008）确定了 ACVR1 基因中从头错义突变（G356D; 102576.0002 ）的杂合性。在他未受影响的同胞或 150 名对照中未发现该突变。作者认为，患者的长寿和呼吸困难进展缓慢可能与 G356D 突变在蛋白激酶结构域中的位置有关，而不是与 R206H 突变所在的功能重要的富含甘氨酸/富含丝氨酸的结构域有关。

波西亚迪等人（2009 年）在 17 名无关的意大利 FOP 患者中的 15 名中发现了 R206H 突变。在 2 名不相关的意大利患者中，他们确定了不同突变（R258S；102576.0003）的杂合性。作者指出，17 名患者的疾病严重程度存在极大差异。此外，在R258S突变的2名患者中，1名没有大脚趾畸形，另一名“相当轻微”程度。

临床变异性

卡普兰等人（2009）研究了 112 例 FOP 患者，其中 104 例为散发病例，8 例为家族病例。82例散发病例和7例家族性病例发现经典FOP，而散发20例和1例家族性病例有非典型FOP。非典型患者分为 2 类：所谓的“FOP-plus”，其中患者具有 FOP 的经典定义特征（进行性异位骨化和大脚趾畸形）加上 1 个或多个非典型特征；和“FOP 变体”，其中 FOP 的 2 个经典定义特征中的一个或两个有重大变化。复发性 ACVR1 突变 R206H（ 102576.0001 ）在所有经典 FOP 患者和大多数 FOP-plus 患者中发现，而 G356D 突变（ 102576.0002）或新的 ACVR1 突变在具有 FOP 变异的患者和 2 例 FOP-plus 病例中被鉴定（参见，例如，102576.0004 - 102576.0007）。卡普兰等人（2009）指出，与任何形式的 FOP 相关的 ACVR1 中的所有突变都位于或邻近 GS 调节区或激酶的活性位点，并且都通过蛋白质结构同源性模型预测以激活 ACVR1 蛋白并增强受体信号传导.

在一名 20 岁患有 FOP 的女性中，她发病较晚且病程相对较轻，Petrie 等人（2009）确定了 ACVR1 基因（ 102576.0008 ）中 R202I 突变的杂合性。在一名 52 岁的 FOP 女性中，首先由Smith 等人报道（1976 年），后来由Connor 和 Evans（1982 年）审查，他们出生时所有手指都患有严重的复位畸形，Petrie 等人（2009）确定了一个杂合的 G328E 突变（ 102576.0008 ）。

Barnett 等人在一名患有变异型 FOP 的女性患者中，该患者大脚趾正常，迟发性异位骨化，并被误诊为强直性脊柱炎数年（2011）确定了 ACVR1 基因中 R202I 突变的杂合性。

Gregson 等人，在一名 45 岁的女性中，患有迟发性轻度 FOP（2011）确定了 ACVR1 基因（L196P; 102576.0009 ）中错义突变的杂合性。患者脚趾正常，小指双侧轻度屈曲，21 岁时因车祸而出现异位骨化。在 42 岁时注意到颈椎小关节的无症状早期骨化，并且她还经历了反复发作的炎症而没有随后的骨化。格雷格森等人（2011）指出，该患者的临床过程是所有报告的 FOP 病例中最良性的。

中原等人（2014）报道了一名 22 岁的日本男性，他表现出延迟发作和较慢、较温和的 FOP 病程，他是 ACVR1 中 L196P 突变的杂合子。他一直很好，直到他在 17 岁时从 1 米到 2 米的高度跌落，随后在腰椎区域出现异位骨化。19 岁时，他注意到右肩的活动范围减少，但没有任何已知的受伤；MRI 显示右侧肩胛区 T2 加权高强度病变。22 岁时的检查显示颈椎和腰椎以及髋关节的活动范围有限。他左侧第五指弯曲，脚趾短，双侧第四和第五脚趾远端指间关节缺失。X线片显示双侧腰椎椎旁肌成熟异位钙化，

▼ 历史

FOP 和 NOG 之间的关联

尽管有报道表明 NOG 基因（ 602991 ）的突变导致 FOP，但许多研究驳斥了这种关联。

由于位于 17 号染色体上的 NOG 基因突变已在近端指节（185800）中发现，这与 FOP 中手指的参与具有一些表型相似性，Lucotte 等人（1999）对Daltroff 等人描述的具有正常父母的 FOP 患者的 NOG 编码区进行了测序（1992）并发现了 42 bp 缺失的杂合性。卢科特等人（2000）随后对来自英国、法国（3 个家庭）、西班牙、突尼斯和叙利亚的 7 个 2 代家庭进行了连锁分析，发现与染色体 17q21-q22 的连锁。然而，在Lucotte 等人研究的患者中（1999）在其他 26 名散发性 FOP 患者和 4 个家庭的 12 名受影响成员中，Xu 等人（2000）在 NOG 基因中没有发现突变。4 个受经典影响的多代 FOP 家族中的 3 个的连锁分析排除了 FOP 与 NOG 基因座的连锁；在剩下的家族中，不能排除与 17 号染色体的联系。徐等人（2000）指出单外显子 NOG 基因的蛋白质编码区非常富含 GC（67%），这表明该基因可能高度甲基化和/或易受二级结构形成的影响，这些条件会干扰PCR 扩增的保真度，并且可以合理地解释先前报道的和随后无法证实的 FOP 患者的 NOG 缺失。

卢科特等人（2000）通过发送给全科医生的问卷调查确定了 38 名法国 FOP 患者；使用医疗记录和患者问卷对其中 20 名患者进行了更详细的分析。作者只检查了代表可能的家庭病例的 2 名先证者及其家庭成员。第一位检查的先证者是一名 21 岁的女性，她出生时脚趾骨骼畸形，8 岁时发现胸锁乳突骨化。她的父亲和叔叔有拇外翻；然而，她父亲的放射学检查没有发现其他骨骼异常，这表明这不是一个家族性病例。另一位接受检查的先证者是一名患有“局限性”疾病的 47 岁男性，他是唯一已婚的患者；他出生时没有发现骨骼畸形，35 岁时出现左肩骨化，并累及上颌骨。两名患者都进行了活检，但没有报告结果。

在 4 名西班牙 FOP 患者中，Semonin 等人（2001）报道了 NOG 基因中 3 种不同突变的杂合性。徐等人（2002）指出，这些报道的 NOG 基因突变是 PCR 错误，如他们之前的研究中所述（ Xu et al., 2000 ）。沃曼（2002）表明不同的结果可能来自方法学问题，包括可能的表型错误和/或使用嵌套 PCR 方法，这增加了 PCR 诱导伪影的可能性；他建议公布 FOP 和 NOG 突变患者的照片和 X 光片，并将来自假定致病 FOP 突变患者的 DNA 样本与其他实验室共享，以便使用不同的方法进行孤立确认。

在评论关于 NOG 基因参与 FOP 的争议的编者注中，Carey（2002）指出Semonin 等人研究的患者的更多临床信息（2001 年），包括照片和射线照片，将受到欢迎，并将在 AJMG 上发表；Carey（2002）还敦促共享 DNA 样本以进行孤立测试，以及Fontaine 等人提到的功能研究的文档（2002）在他们对徐等人的回复中（2002 年）和沃曼（2002 年）。

使用Semonin 等人先前描述的有争议的 DNA 测序技术（2001）涉及一种容易出现 PCR 诱导伪影的嵌套方法（ Xu et al., 2000 ; Warman, 2002 ）, Lucotte et al.（2007）分析了 45 名诊断为 FOP 的无关患者的 NOG 基因，并报告了另外 6 名 NOG 突变患者的鉴定。他们还确定了 23 名患者 ACRV1 基因中 R206H 突变的杂合性，其中 1 名之前曾被报道在 NOG 基因中有 42 bp 缺失（Lucotte 等人，1999 年），另一名据报道携带NOG 中的“罕见多态性”（Fontaine 等人，2005 年）。

关于Lucotte 等人的假设（2007 年）他们鉴定出突变的 NOG 基因的 polyGly 片段是肉豆蔻酰化位点，Seemann 和 Mundlos（2008 年）指出 NOG 不是细胞内蛋白质，不在 polyGly 片段中加工，因此不是底物用于肉豆蔻酰化；他们得出结论，支持肉豆蔻酰化假说的实验数据“完全缺失”。注意到截至 2008 年，Lucotte 尚未响应Carey（2002）的邀请，没有提供关于所有报告有 NOG 突变的患者的完整表型数据，并与他的联盟之外的其他实验室共享 DNA 样本，以便可以进行孤立测试，卡普兰等人（2008）得出的结论是，没有可信的证据表明 NOG 基因的突变会导致 FOP。作为回应，Semonin 等人（2008）重申了他们之前的发现。

映射

费尔德曼等人（2000）进行了全基因组连锁分析，使用了 4 个受影响的家庭，总共 14 个信息量大的减数分裂。FOP 表型的男性对男性遗传排除了 X 连锁遗传。通过使用 PCR 扩增覆盖所有人类常染色体的高度多态性微卫星标记。发现 FOP 表型与 4q27-q31 区域有关联（重组分数 = 0.0 时，lod 得分 = 3.10）。交叉事件将假定的 FOP 基因定位在 36-cM 区间内，近端为 D4S1625，远端为 D4S2417。Shore 等人后来的研究（2006）排除了这些家族与 4 号染色体的联系。

▼ 动物模型

菅直人等（2004）在神经元特异性烯醇化酶启动子（ENO2; 131360 ）的控制下产生过表达 BMP4 的小鼠，并观察到进行性出生后异位软骨内骨化的发展，这是一种与人类 FOP 的解剖学、空间和时间特征相匹配的表型。该表型在同样过表达头蛋白的双转基因小鼠中完全恢复，证实了 BMP4 在疾病发病机制中的作用。

在小鼠实验中，Shimano 等人（2011）证明 RARG（ 180190 ）激动剂是肌内和皮下异位骨化的有效抑制剂。用 RARG 激动剂 CD1530 治疗表达 Alk2（ 102576 ）突变 Q207D（与引起 FOP 的 ALK2 R206H 突变（ 102576.0001 ）相关的受体的组成型活性形式）的转基因小鼠。与在对照小鼠中发生的大量异位骨化相比，在处理过的突变小鼠中基本上防止了异位骨化。