等药来：站在悬崖边的肺癌“孤儿病人”
小心过活20年，张雯还是没逃过肺癌。
20年前，她的父母都是被肺癌带走的。没想到的是，等她活到父母那般年纪，肺癌也如约而至。
作为当之无愧的“众癌之王”，肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症，平均每分钟就有近2人被确诊，1人丧生。
尽管人们仍将此视为绝症，但随着靶向药物不断推新，肺癌患者带癌生存的时间与机率大大延长，曾经谈癌色变的无助与绝望也因此得以改变。
但，张雯与这一切无缘，像是被遗落在医疗进展之外的“漏网之鱼”，只因她是肺癌群体中的极少数——罕见基因突变者。
据推算，该类患者发生率多不足2%，每年我国报告罕见突变群体各不足2万人。由于长期缺乏关注和认识，他们被遮蔽在肺癌这一大群体中，难被发现，更难被药物眷顾。
有患者说，他们就像一群悬踞在崖边上的人，稍有不慎，就会跌落深渊。癌症从不等人，当退路越来越少，他们只希望那根不断追寻和尝试的救命绳索，能尽快出现。
1
肺癌中的“孤儿病”
5年前，刚查出肺癌时，张雯肺上已有大大小小20余粒肿瘤，最大的一块，直径超过2厘米，像卡进肺里的一粒花生，而她毫无察觉。
49岁的她无法接受，辗转北京4家医院求证，结果都一样：多原发肺癌。
这是一种非小细胞癌，是肺癌中最常见的一种。由于约3/4的患者发现时已是中晚期，即使接受各种治疗，能活过5年的，不足20%。
张雯这才意识到，继父母后，自己也没能逃出“癌命”。
由于肺上病灶太多，无法手术，医生建议穿刺活检，尽快化疗，张雯却很抵触。
她不怕死，只怕遭罪。印象中，穿刺可能会刺激癌细胞，而包括父亲在内的病友里，“凡是化疗的，没一个有好结果。”医生拗不过张雯，她便只用中药调理身体，定期复查。
2019年5月，一次感冒后，她后背发疼，复查时发现，肿瘤长得很快，最大那粒“花生”已有4厘米，胸腔还有积液，她意识到“是时候该管管了”。
当月，她便在北京一家三甲医院做了穿刺。为确定治疗方案，医生建议，用穿刺获得的组织样本做基因检测，找寻致癌原因。尽管这早就是癌症诊断的一个常规手段，甚至必需项，但对张雯，仍显得陌生而新鲜。毕竟在她陪父母抗癌时，还没有基因诊断的概念，老人稀里糊涂地得病，又稀里糊涂地离开。
想着“好不容易检测一次，尽量要测全”，张雯找到一家民营机构，打算做两次可涵盖500多个基因的检测，价格1.68万元。过程也很简单：除交钱和等结果，她什么也不用做。
可现实总不如预想般顺利。第一次检测后，张雯被告知，由于组织样本质量不合格，尽管查出一种她从未听说过的致癌突变，但结果“可能不准”，最好重取些组织检测。
张雯急了，她不想再做穿刺，对方只好改为抽血检测，但这次却什么突变都没查出来。后来，她同病友打听才知道，那家机构“没什么名气”。
最终，张雯只好回到医院，做了第三次检测，虽只能筛查10种基因，却一下锁定了她的病因：MET 14号外显子跳跃突变，一种在非小细胞肺癌里发病率只有1-3%的罕见基因突变，也是她患癌的原因。
心里的石头，这才落了地。
尽管目前，越来越多的非小细胞肺癌患者可通过基因检测，锁定引发癌症的基因，但现实中，像张雯这样的罕见突变者，却并不多见。
现有数据显示，近半非小细胞肺癌均由EGFR、ALK、KRAS等常见基因突变所致，而携带罕见突变的，却不到20%。
MET、HER2、ROS1、BRAF都是罕见驱动基因的典型，其发生率多不足2%，有的甚至不到1%。照此推算，每年我国报告罕见突变群体各不足2万人，有的仅数千人。因此，有专家认为，这些罕见突变所致肺癌应与渐冻症、白化病等罕见病或“孤儿病”境遇类似，可以说是大癌种群体下的“罕见患者”，亟需更多社会关注和治疗方案。
作为隐藏在肺癌大群体中的极少数，罕见突变者往往是难被注意到的那一群。罕见带来的一个直观感受是，想找病友分享经验、抱团取暖，往往都要费好大周折，更多的，他们要学会在孤独中，消化无助与无措。
面对罕见突变者，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任医师虞永峰时常忐忑于如何向他们交代病情，因为罕见突变往往意味着肿瘤进展快，易转移，且治疗手段有限，预后不理想。
以张雯携带的MET 14号外显子跳跃突变为例，既往资料显示，该种罕见突变患者接受传统化疗后，中位总生存期仅有6个月，而未携带突变基因肺癌患者的总生存期却是其近两倍，达11个月。
罕见，同样意味着难被发现。
即使有基因检测技术，但从用个别抗体进行检测到对数百甚至上千种基因完成测序，检测机构繁多，方法各异，价格也在数百到上万元间浮动。受技术成熟度和样本质量影响，罕见基因突变确诊仍有难度。
像张雯这样，三次检测中两次均锁定罕见基因的，已属幸运。工作中，虞永峰常碰到些走上确诊弯路的罕见突变者。有的只检测一种或几种常见驱动基因，罕见突变基因不在其中；有的则受检测技术和样本质量影响，没能查出罕见突变；有的则因当地医院和医生对致癌突变和诊断方法不熟悉、不了解，甚至连基因都没测过。
查不出致癌基因，就无法开展有针对性的治疗，无奈陷入不断试药-无效-再换药的车轮战。少有运气好的，还能维持一段时间，剩下的，只能眼见治疗机会被慢慢耗光。
肖芳的丈夫就是险些被“漫长又纠结的诊疗之路”拖垮的罕见突变患者。
2015年5月，刚得知丈夫或罹患肺癌时，她感觉天都塌了。缴费时，她的手抖个不停，数了好几遍身上的现金，却怎么都数不清。
那年，她陪丈夫辗转北京、上海、山东各大医院，有的做病理检查却没查出癌细胞，有的则根据CT影像推测，可能是转移癌。在北京，丈夫甚至做了两种常见致癌突变的基因检测，均为阴性，无法接受靶向治疗。
每一次检查后，就又多一分迷茫与无措。丈夫面前，她必须强忍慌乱，没人时，她才敢偷偷抹掉眼泪。
由于迟迟未能确诊，肖芳和丈夫只能盲目尝试治疗方案，甚至“只要有治疗方式就尝试一下”。半年内，他们先后吃过中药，做化疗，接受免疫治疗，甚至盲吃靶向药，不仅出现严重的不良反应，丈夫的病反而越治越糟。
直到当年11月，他们在上海一家医院做了肺部穿刺和基因检测，终于确诊为肺腺癌IV期，同时带有ROS1基因融合——另一种同样罕见的致癌突变。
收到医生通知时，肖芳如释重负，“这可能是半年来我们收到的最好消息。”
2
等、试、找，再难也不能放弃寻药
同20年前张雯父母患病那时相比，肺癌早不再等同于无药可治。
据《2019全球肿瘤趋势报告》，2018年全球用于治疗癌症晚期的分子药物共849种，超九成都是靶向药。这两年里，指趾仍在刷新，同时增长的，还有癌症患者的生存时间与生活质量。
一代又一代的靶向药后，与癌共存，活过5年门槛的人越来越多，肺癌变得不再那么可怕、令人绝望。
但对黄姝蓉这样的罕见突变肺癌患者而言，这一度是个遥不可及的梦想。
2016年春，为看头疼病的她被确诊为肺腺癌时，已是IV期，并出现了脑转移。
检测结果发现，她有两种基因突变，一种在中国患者中较为常见，为EGFR突变，另一种则是罕见的MET扩增。
医生据此判断，预后可能很不理想。黄姝蓉无法接受，嚎啕大哭起来。
那年她53，正值“一个建筑设计师最能出成果的时候”，但她别无选择，只能丢下工作，和全家人一起，整日围着治疗团团转。
对癌症，黄姝蓉几乎一无所知，只觉得“得了生不如死的病，很恐怖”。
那时，她和丈夫总是胡思乱想：房子几年前装修过，是不是材料不好才得的病？如果化疗，会不会像影视剧里一样，脸色惨白，头发掉光？后来他们才知道，还有靶向药可以吃。
一位医生告诉他们，如果肺癌是一个潘多拉魔框，致癌基因是把锁，那靶向药就是堵住锁孔的钥匙。
不同于效果堪比霰弹枪的化疗，靶向药更像是精准制导的导弹，仅杀灭癌细胞，而不伤害其他正常的细胞，因此毒副作用相对更小，特异性更强。
在肺癌治疗领域，至今已有10余种肺癌靶向药在国内上市，通过每日口服，癌症治疗越来越像治高血压、糖尿病等慢性病一样。
但对黄姝蓉这样的罕见突变者，他们更像是一群不被药物眷顾的人。
但新药研发，就像一道填空题。
虞永峰说，对EGFR、ALK等常见突变，药物选择往往很多，但对MET、HER2等罕见突变，靶向药研发本就是新兴领域，“空白很多，来一个药才能填一块空白。”
仅有的几种药物，欧美有，内地却较难买到，且价格昂贵，每天药费都要以数千元计算。
无药可医，仍是多数罕见突变肺癌患者必须接受的窘境。
生病这4年，除了等新药，黄姝蓉几乎尝遍各种疗法，但总是肿瘤越来越大，药物选择的空间越来越小。很长一段时间里，她都感觉自己仿佛站在悬崖边上，病情步步紧逼，她随时可能跌下去。
为求生，黄姝蓉先后跑过上海和广东的三家医院，甚至考虑过举家赴美，去全美排名第一的梅奥诊所治疗，因为听说海外医疗条件更好。更重要的是，靶向药相对多些。
但朋友来劝，说国内外靶向治疗相差不大，出国没有必要，他们还是决定留下，在广州一家医院搏一线生机，实在不行再出国。
黄姝蓉算比较幸运的，入院没多久，她便加入一项新药临床试验，有机会拿到最新的靶向药。但不到一个月，病情快速恶化，头越来越疼，只好停药退出，改为化疗。
第一次化疗，是在2016年5月的一个下午。药物沿静脉注入身体没多久，黄姝蓉丈夫发现，妻子脸上红红的，多少有了病前的神采。
接着，他们收拾东西，出院，吃饭，又乘车从广州返回珠海老家，妻子一路“状态好得不得了，（和）正常人一样，根本不像一个刚打化疗的病人”。直到两天后，副作用上来了，黄姝蓉开始恶心，呕吐，一周后才好转。
化疗带来的大起大落，黄姝蓉每21天就要经历一次。但4次过后，癌症再度恶化，化疗也不能做了。
肿瘤还在长，留给她的选择不多了。
许多有过相似经历的罕见突变者总会提到一个问题：为什么靶向药总是先在国外上市，等数月、数年后才能进入中国？
“癌症病人变化这么快，新药上市速度又跟不上，我们等不起。”但没人情愿坐以待毙。
等药的日子里，黄姝蓉发现，身边几乎每个罕见突变者，都在动用各种方式寻药。
就像电影《我不是药神》描绘的那样，有财力的，可以抛重金远赴海外或香港买最新的药，经济条件差些的，则用印度或孟加拉的仿制药或原料药，自己摸索着吃。
几乎每个病友群和论坛中，都有久病成医的病人们分享用药经验：每种药有效率如何，在哪买，每天如何吃，副作用如何处理，耐药怎么换……
黄姝蓉并非没动心过。她的一位同乡也是罕见突变者，对方曾劝她试试“其他渠道的药物”。为弄清药的来龙去脉，她和丈夫甚至专门跑到对方家里了解情况，但考虑到风险还是太大，他们决定“等实在无路可走时再说”。
这些年里，她眼见一些自行寻药、试药的病友，结果越来越不理想。有的虽能控制住病情，却要忍受医生都难以应对的副作用，苦不堪言，有的不幸耐药，或根本无效，只能在越来越小的治疗空间中，重新寻找新的可能。
但很多时候，药还没等到，等药的人先走了。黄姝蓉发现，有的病情，原本还没她严重。
“理解，但不推荐”，是一些临床医生对这些患者的态度。不推荐的主要原因是，风险太大，且未必有效。但他们也理解，若非被现实逼到墙角，谁会拿仅剩的一点生命去赌？
3
新药在增多，打开患者求生的新大门
除了铤而走险，参加新药临床试验，给罕见突变肺癌患者提供了新的求生路径。
吴胜武就是受益者之一。
2016年国庆节后，他发现痰里有了血丝，起初并不在意的他瞒着家人，独自在老家舟山拍了CT，一下查出肺肉瘤样癌，在肺癌中的发生率只有0.1-0.5%，也是非小细胞肺癌中，预后最差的一种，治疗选择本就十分有限。
更糟的是，吴胜武还带有MET14号外显子跳跃突变，加上查出时已是IIIB期，有研究显示，这类病人无进展生存期仅有2个月左右。慌乱中，他赶忙到上海投奔哥哥吴胜文。
吴胜文是胃癌幸存者，十几年前就凭手术和化疗治愈癌症，至今未再复发，抗癌经验丰富。在他的陪伴下，当年11月，吴胜武在上海一家医院接做了左肺切除手术，由于身体底子好，他术后恢复很快，不到20天便出院回家。
但术后第一次复查时，医生又在他右肾上腺上，找到一个接近4厘米的转移灶。吴胜文推测，“可能做肺部手术时，这块病灶还很小很小，不能发现，术后才慢慢长起来”。
考虑到弟弟刚经历一场大手术，短时间内禁不起再次手术，即使“切了，别的地方马上又要生出来”，他决定让弟弟接受化疗，可没想到，第一次化疗就因副作用过大，宣告失败。
“现在有个试验中的国产靶向药可能有用，你们要不要试试？”面对医生的提议，吴胜武将信将疑，他从未听说过靶向药，不相信几粒小小的胶囊就能抵御癌症，更别提是仍未上市的新药了。但吴胜文意见相左，他坚持有机会就要尝试。
极力劝说下，吴胜武态度松动，很快签下知情同意。虞永峰介绍，在该领域，学界仍在研究其发病和耐药机制，相关靶向治疗新药也尚处探索阶段，新药临床，正好可为评估该药对具相关罕见突变的肺肉瘤样癌或其他类型的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性，提供科学依据。
相关临床试验结果发布后，虞永峰明显感到，国外同行对此很是关心，“因为既往通常都是国外有一个（新的靶向）药做临床试验，然后我们去报道或仿制他们，在中国人身上follow（跟随、复制）他们的成果，但这次完全相反，中国本土对该领域正在进行创新药物相关的探索，我们在MET这一罕见靶点上跑在了世界前面。”
这对仍在等药的患者而言，也是个好消息，每多一种新药可用，就意味着又多了一个治疗选项。
2017年，由于在国内已找不到合适的药物，黄姝蓉申请参加了一款罕见突变靶向新药的同情用药项目。用药至今，她的头不再剧痛，癌症到底是被控制住了。
像这样，有关罕见基因突变的改变，正在悄然形成。
今年，应对MET、RET等4种新兴罕见突变的靶向药，首次被写入《中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南》。
此外，肺癌靶向治疗的盲点也被逐个击破。多款针对不同罕见基因的新型靶向药，纷纷在临床研究中显示出明确疗效，甚至据此在全球多国提交上市申请，中国也在其中。
“这就像开启了一扇门，”虞永峰说，“虽然现在只打开了一部分，但未来我们可以把这扇门开得更大，让更多病患受益。”
但愿，不要让他们等太久。
（为保护患者隐私，张雯、黄姝蓉、肖芳、吴胜文、吴胜武为化名。）
参考文献
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作者：卢伊
