氧化应激对生育力的影响

当活性氧物质（ROS）和其他自由基物质的产生超过了抗氧化剂的清除能力时，会由于ROS的过量生产和抗氧化剂的不足/利用率降低而发生氧化应激反应。大多数ROS是由于人体内的线粒体呼吸而形成的（内因），也可以是由于酒精、烟草烟雾和环境污染物等外源性环境形成的（外因）。抗氧化剂（包括维生素C和E）和抗氧化剂辅助因子（例如硒，锌和铜）能够处理、清除或抑制ROS的形成。有研究表明氧化应激在男性不育症中的作用，包括降低精子活力，精子数量和精卵融合；而在女性中，一些动物和体外研究表明，氧化应激可能会影响女性的生育能力，但这种关系尚未在得到直接证明。这篇综述的目的是总结有关女性和氧化应激的最新文献，包括饮食中抗氧化剂对女性妊娠时间的影响。

抗氧化态和维生素补充

抗氧化剂的营养素会影响动物模型和人体内的ROS表达，比如维生素E的摄入量充足，可防止大鼠产生自由基，并使得大鼠尿液中的过氧化产物水平降低；在成年女性中，食用富含抗氧化剂的水果和蔬菜与氧化应激呈负相关。此外，抗氧化剂在女性生殖系统中具有重要作用，人们对活性氧和超氧化物歧化酶（SOD）的共同作用展开研究，发现SOD可破坏O2-自由基的平衡，并可作为调节子宫内膜功能的第二信使。众所周知，取卵过程中卵泡液的抗氧化能力也与试管婴儿（IVF）成功率有关，这包括卵泡液ROS与胚胎质量之间呈现负相关性，以及ROS对II级/III级卵母细胞和胚胎的形成呈现正相关性。此外，褪黑素（一种季节性变化的激素，可影响女性排卵周期）及其代谢产物可以直接清除自由基，并调节抗氧化酶的基因转录。对于在进行IVF和胚胎移植的女性中，卵母细胞液中的8-OHdG浓度（DNA氧化的一种测量数据）越高，卵母细胞发生变异的几率越高。而如果对这些女性进行褪黑素（3mg/天）＋维生素E（600mg/天）治疗，与没有接受过治疗的女性相比，接受治疗的女性的8-OHdG显著降低（＞30%）。这些结果说明，氧化应激会对卵母细胞的成熟产生负面影响，补充褪黑素和维生素E可以保护卵母细胞免受氧化应激的影响。

复合维生素可用于日常饮食中，根据美国推荐日摄入量（RDA）的调查显示，如果女性在受孕前服用复合维生素并且日均摄入量达到RDA要求的100%，这些女性的受孕率明显更高，而且月经周期更加规律。与未服用复合维生素的女性相比，服用维生素的女性排卵困难的风险显著降低。

妊娠并发症

多项研究证明了氧化应激对于妊娠并发症的影响，比如降低抗氧化剂用量会增加自然流产的风险，临床研究表明，反复自然流产的女性体内的血浆抗坏血酸（维生素C）和α-生育酚（维生素E）水平显著降低。此外，ROS与胎儿的胎膜提前破裂有关，氧化应激可能与子痫前期有关。这些研究的复杂性在于，怀孕本身和氧化应激的来源息息相关，但在受孕前和受孕早期，很少有关于女性氧化应激的数据。有一项为期16周的研究，对大约500名女性进行持续跟踪，以最终妊娠为实验终点，对这些女性的尿中异前列腺素（一种对脂质的氧化损伤的测定数据）和8-OHdG进行持续测量，最终观察到平均出生体重随着8-OHdG的增加而降低，而且异前列腺素水平的升高与先兆子痫的风险有关，并提示会增加早产的风险。

另一项为期20周的研究表明，血浆中的TBARS（硫代巴比妥酸反应性物，是一种脂质过氧化产物）、蛋白质羰基产物（蛋白质氧化产物）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6（一种炎症产物）水平高的女性，他们患先兆子痫的几率更高；而在先兆子痫个体中，IL-6和蛋白羰基高度相关，这表明氧化应激会增强炎症反应，进而产生更多的氧化应激。而如果在妊娠14至22周时提供1000mg维生素C和400mg维生素E的营养补充，结果表明高剂量营养素并不能预防先兆子痫的发生。此外，补充营养素可能会增加低体重婴儿的出生，这可能会引起人们对维生素E可能具有的非抗氧化多效性的担忧。

体重

众所周知，女性肥胖和体重不足会改变激素水平，并影响月经周期，从而对生育能力产生不利影响。有一项研究，评估了女性BMI升高与对硝化应激/氧化应激的影响关系，研究表明，胎盘硝化应激会随着孕产妇体重的增加而增加，而氧化应激和硝化应激呈竞争关系。例如，ROS可能会因与活性氮物质的反应而被消耗，从而导致硝化应激效应增加而蛋白质羰基化合物的含量降低。肥胖症影响30％-75％的多囊卵巢综合征（PCOS）女性，并且许多研究表明，体重减轻可改善这些女性的生育能力，但仍旧缺乏关于控制体重和氧化应激之间关联，以及这两者是如何影响女性生育的研究。

烟酒

烟酒对生育的不利影响早已得到充分的证实，越来越多的证据说明，长期暴露于烟酒环境中的女性都会增加氧化应激而推迟受孕时间，香烟的烟雾中含有大量活性氧，酒精的代谢也会通过电子传递链产生活性氧。一项关于女性吸烟者与非烟者的研究发现，其不孕率的优势比（OR）为1.60（95% CI 1.34-1.91），并有证据表明吸烟的数量与生育能力下降直接相关，此外吸烟者的生育能力下降也会影响其做试管婴儿的成功率优势比（OR =0.66, 95% CI 0.49-0.88）。研究表明，接触二手烟会对怀孕产生不利影响，225例女性患者接受试管婴儿（n=97）或胞浆内精子注射（ICSI）（n=128），被动吸烟的女性移植成功率与主动吸烟者相似（分别为12.6%和12.0%），但显著低于不吸烟的女性（25.0%，P <0.01）；主动吸烟者和被动吸烟者的妊娠率也低于非吸烟者（主动吸烟者12.0%，被动吸烟者12.6%，非吸烟者25.0%,P<0.001），而受精率和胚胎质量相似。吸烟者的卵泡液中β-胡萝卜素浓度较低，IVF成功率也低，但血浆中维生素E或番茄红素的浓度未见差异，这表明与吸烟相关的氧化应激，会造成β-胡萝卜素减少，这是造成卵泡损失的主要因素，说明无论主动还是被动吸烟者都需要增加抗氧化剂的摄入。

除了酒精对怀孕的不良影响外，饮酒还可能延迟怀孕时间，经常饮酒的女性更容易诱发绝经提前，造成血浆抗氧化剂浓度降低和异前列腺素浓度升高，并可能出现类似氧化应激的现象，包括脂质过氧化，蛋白质过氧化和DNA损伤的增加。一项针对7393名瑞典妇女的研究表明，每天喝酒两次以上的女性不孕风险显着增加（RR = 1.58，95％CI 1.07–2.34），而每天喝酒一次的女性的风险降低[RR = 0.64，95％CI为0.46-0.90]。此外，丹麦的一项研究发现，每周喝酒次数大于7次的女性，仅对30岁以上的女性，才会增加她们的不孕风险，说明饮酒对于生育的影响，还和年龄变化有关。

咖啡

高剂量的咖啡因摄入（每天>500毫克，约为每天＞5杯的量）会延迟怀孕时间，根据《欧洲不孕与生育能力研究》的报道，在首次怀孕中（怀孕前≥9.5个月）的次生育风险增加了45%。2008年的一项研究报告表明，咖啡因的高摄入人群的流产风险会增加，这吸引了一些媒体的注意，但这项研究也受到了批评，因为报告称流产后的女性在自述摄入的咖啡因数量时，超过50%的女性存在记忆偏差。而另一项调查则表明，未能发现女性摄入咖啡因和流产之间的联系。

总结

女性体内环境中的氧化应激可能是影响受孕的中间产物，但目前仍需要更多的证据来证实这一假设，活性氧的产生是细胞代谢活动的结果，可能存在影响受孕的氧化应激阈值水平。现有的证据表明，饮食多样化、经常服用复合维生素、限制咖啡和酒精的摄入、保持健康的体重，都将有助于生育。为了充分评估氧化应激、饮食因素和女性生育能力之间的关系，需要进行更多的研究，包括怀孕前的饮食评估和更多的临床案例。