染色体结构异常

染色体结构异常是指在减数分裂和有丝分裂的过程中，染色体或染色单体经过断裂一重接或互换，产生染色体畸变及染色单体畸变。其染色体断裂及断裂点的异常重接会导致染色体结构异常。断裂点通常位于染色体上具有重复顺序的DNA部位或者脆性位点。根据不同的断裂点位置以及断裂后片段不同的重接方式，可以将染色体结构异常分为易位、倒位、缺失、插入、环状染色体和等臂染色体等10种畸变。

1．染色体平衡易位（balanced translocation）

易位指两条或多条染色体之间发生片段交换所引起的染色体重排。相互易位是易位的一种常见方式，两条染色体分别发生一次断裂，相互交换片段后重接，形成两条衍生染色体（derivation 染色体）。两条不同源的染色体发生相互易位后，大多数都保留了原有基因总数，对基因作用和个体发育一般无严重影响，故称平衡易位。因此，在没有破坏断裂点基因的情况下，平衡易位携带者通常不存在遗传物质的增减，不会有异常表型，外貌、智力和发育等通常也是正常的。

但是染色体平衡易位携带者个体在生殖细胞形成时，减数分裂前期Ⅰ的粗线期同源染色体联会时将形成四价体的特殊结构，并以几种不同的方式进行同源染色体分离，包括2:2分离和3:1分离。其中2：2的分离方式又分为相间分离、相邻-1分离和相邻-2分离，除了相间分离产生一种正常的配子和一种平衡易位的配子外，其他分离方式形成配子的染色体都是不平衡，这些分离方式产生的配子与正常配子受精后产生的个体可发生染色体的三体或部分三体、单体或部分单体等，可造成流产、死产或出生畸形儿。
平衡易位个体后代出现畸形儿概率取决于其配子携带的不平衡染色体片段的大小及其所含的基因数目和性质，通常不平衡染色体片段越小，所含基因越小，畸形胎儿存活并出生的可能性就越大，而不平衡染色体片段越大，则倾向于表现为复发性流产或者不孕不育。

平衡易位是最常见的染色体结构异常，在新生儿中的发生率为0.2%，在不孕夫妇或有自然流产史的夫妇中这一比例更高。Stern等报道，不孕夫妇中平衡易位发生率为0.6%，在>10个IVF周期失败的病例中达3.2%，而在有>3次孕早期自然流产史的病例则高达9.2%，在需要借助ICSI的不育男性中占2%～3.2%。染色体平衡易位患者流产和生育畸形儿的可能性极高，借助PGD技术可以解决该类患者的生育问题。

平衡异位示意图

2．罗氏易位

罗氏易位，又称着丝粒融合（centric fusion），是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，两者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失，这可能是由于其缺乏着丝粒或者完全由异染色质构成所致。由于丢失的小染色体几乎全部是异染色质，而由两条长臂构成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全部基因，因此，罗氏易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，只在形成配子的时候会出现异常，造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形等患儿。
罗氏易位约占平衡易位的21%，罗氏易位中最常见的类型为der（13;14）（q10;q10），约占全部罗氏易位的75%，其次为der（14；21）。
根据发生易位的染色体不同，罗氏易位可以分为同源易位和非同源易位两类。

同源罗氏易位携带者，因为在配子形成过程中只能产生两种类型的异常配子，受精后形成单体或三体合子，理论上不能生育正常的下一代。
非同源罗伯逊染色体易位携带者，在其配偶染色体结构正常的情况下，理论上可以产生6种不同的合子：1/6正常、1/6平衡易位、2/6三体、2/6单体，这类患者仍有机会生育正常或平衡的易位携带者后代。
由于非同源易位携带者的配子中只有很少部分是正常的，大部分为异常配子，这些患者很大概率会有不孕不育或发生反复流产、死胎或生育异常儿（如易位型21三体综合征）的情况。
有报道称，der（13；14）携带者发生流产的危险性为15%。男性罗氏易位携带者还表现为睾丸生精能力及生育能力下降，13、14号染色体易位者表现尤为显著。
有研究表明，罗氏易位在少精、无精患者中的发生率高于正常人群。对那些有生育障碍的罗氏易位携带者进行PGD可以选择正常或平衡的胚胎移植，帮助其获得正常妊娠，达到优生、优育的目的。

罗氏异位示意图

3. 染色体倒位（inversion）

倒位是一种染色体重排，单个染色体在内部发生断裂和重排时发生反转，其中染色体的一个部分是反向的。细胞遗传学技术可以检测到倒位，或者可以通过遗传分析推断倒位。
倒位有两种类型：臂内（ paracentric）和臂间（ pericentric）倒位。
臂内倒位不包括着丝粒，断裂点在一个染色体臂上发生。
臂内倒位不改变两个臂的长度，要用染色体显带技术才能识别。臂间倒位包括着丝粒，染色体上两条臂都有断裂点。臂间倒位则使两个臂的长度出现增减，即使未作染色体显带处理也可观察区分。染色体臂间倒位是常见的异常染色体结构变异之一，在人群中发生率为1%～2%。其中最常见的是9号染色体臂间倒位。已有报道亚洲人群中，9号染色体臂间倒位在中国新生儿中发生率为0.82%，韩国新生儿中发生率为1.9%，日本人群中发生率为1.95%，新加坡胎儿中发生率为1.2%。

只要重排不引起额外增加或缺失的DNA，倒位通常不会引起携带者的任何异常。
然而，在减数分裂中，正常的染色体同倒位染色体之间发生交叉互换，会使配子染色体上某一区段缺失或重复，从而造成染色体异常。倒位杂合子在减数分裂时，倒位染色体与正常同源染色体之间的配对遵循同源染色体片段相互配对的原则，形成一个特有的倒位环（inversion loop），当同源染色体的非姐妹染色单体之间发生交换时，将导致不平衡配子的产生而降低生育率。当着丝粒在倒位环的外面，杂合体在减数分裂后期会出现两种染色单体，一条染色单体的两端都有一个着丝粒，同时伴随一个没有着丝粒的断片。两端都有一个着丝粒的染色体移向两极进入子细胞时会被拉断，造成很大缺失，而断片则不能进入子细胞的核内，由此形成的配子往往是死亡的。
当着丝粒在倒位环里面，杂合体在环内发生交换后，会使交换后的染色单体带有缺失或重复，可产生4种配子：正常配子、倒位配子和两种倒位片段缺失或增加的配子（q增加／p缺失或P增加／q缺失）。
倒位片段的大小与异常配子的产生有关，越长的倒位片段，得到正常配子的可能越大，但生育出畸形儿的风险也越大；越短的倒位片段，得到正常配子的可能越小，发生不孕、流产或死产的风险越高，生育出畸形儿的风险越小。然而，影响异常配子产生的倒位片段大小的具体值并未得到确切的证实。Sutherland等研究认为，女性染色体倒位携带者产生异常配子的风险为10%，男性携带者产生异常配子的风险为5%。

4．其他类型的染色体结构异常

（1） 部分三体综合征：指由一条常染色体的某一片段有3份而引起的染色体病，细胞染色体数是46或47，1～22号染色体的部分三体综合征都有报道，属于常染色体结构异常的综合征。例如，11q部分三体综合征，即在每一个体细胞

中11号染色体长臂有3份的染色体病患者；主要临床表现为：精神发育迟滞、短鼻子、人中长、小颌、下唇厚而外翻和男性小阴茎等症状。该三体片段的长度和症状的种类或者严重程度之间没有明显的相关性。

（2）部分单体综合征：整条常染色体的丟失通常是致死的，因而极为罕见，由于易位、环形或缺失导致的一条染色体部分单体则比较多见，细胞染色体数为46。部分缺失可以是长臂部分缺失、短臂部分缺失或长短臂部分都有缺失。部分单体综合征虽然发生率不高，但缺失种类繁多，临床症状也远比部分三体综合征严重，常于婴幼儿期夭折。
例如，5p-综合征，即5号染色体短臂部分缺失造成的综合征，又称猫叫综合征。5p-综合征是为最常见的缺失综合征，由Lejeunene等于1963年首次报道，发病率为1/50000，占小儿染色体病的1.3%，患儿女性多于男性，性别比例为女性：男性=6:5。新生儿期猫叫样哭叫，一年后消失为本病的独特症状。患儿智力低下（智商常低于20）、发育迟滞，其他临床表现还有小头、满月脸、眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩、斜视、生活能力差，约一半患儿有先天性心脏病，大部分患儿可活到儿童期，少数可活到成年。患者的染色体缺失片段大小不一，可由单纯5号染色体短臂缺失，也可由5号染色与其他染色体易位，或环形5号染色体等造成。
4p-综合征（又称为Wolf-Hirschhorn综合征）类似5p-综合征，是由于4号染色体短臂缺失引起的具有一系列表型异常的染色体病，可呈尿道下裂、腭裂、严重的精神以及运动障碍、癫痫发作等，该综合征发生频率为1/16.5万，属于非常罕见的部分单体综合征。

（3）染色体不稳定综合征：亦称染色体断裂综合征，主要是DNA修复机制的缺陷或基因组的不稳定性导致染色体稳定性受到破坏，易发生断裂、缺失、重排等问题，进而产生一系列临床与细胞遗传学改变。染色体不稳定综合征是一组遗传性疾病，属于孟德尔遗传的单基因病，通常以常染色体隐性遗传方式遗传。在生长过程中，受影响个体的细胞表现出染色体断裂或不稳定性升高，导致染色体重排。而这些疾病的患者表现出更易罹患白血病或其他恶性肿瘤倾向，多在幼年起病，不仅纯合体而且杂合体也表现为较高的肿瘤易患性。染色体断裂综合征相对少见，现已记载的染色体不稳定综合征有Bloom综合征、共济失调毛细血管扩张症、共济失调毛细血管扩张样病症、范可尼贫血症、色素失调症、奈梅亨断裂综合征、面部异常综合征和塞克尔综合征等。染色体不稳定综合征中发生肿瘤的风险直接与染色体自发断裂的频率有关。