色素性视网膜炎17

碳酸酐酶（CAs）是锌金属酶的一个家族。有关CA系列的背景信息，请参见114800。

CA IV是一种糖基磷脂酰肌醇固定的膜同工酶，在肺（和某些其他）毛细血管的腔表面和近端肾小管的腔表面表达。CA IV在CA同工酶中具有古老的进化地位。它在CO2和碳酸氢盐转运中功能上很重要，并且在遗传的肾脏碳酸氢盐转运异常中可能发挥作用（Okuyama等人，1993年综述）。CA IV负责碳化的味道。

细胞遗传学位置：17q23.1
基因座标（GRCh38）：17：60,149,941-60,179,020

▼ 克隆和表达
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Whitney and Briggle（1982）最初从牛肺中纯化出52kD的CA IV蛋白。人的酶较小（35kD），并且不包含可检测的N-连接或O-连接的糖基化（Zhu和Sly，1990）。

奥山等（1992）从肾脏cDNA文库分离了人CA IV的全长cDNA。推导的CA IV蛋白包含一个18个氨基酸的信号序列，一个260个氨基酸的区域，与29-kD胞质CA（例如CA1，114800）显示出30％到36％的相似性，以及另外的27个氨基酸C -末端序列，其终止于21个氨基酸的疏水结构域。

▼ 基因结构
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奥山等（1993）分离了全长CA IV基因组克隆。他们发现9.5kb基因包含8个外显子和7个内含子。第一个外显子（外显子1a）编码信号序列。外显子7编码酶前体的C末端，成熟蛋白的C末端以及对应于cDNA的3个引物非翻译区的120bp序列。

▼ 基因功能
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CA IV在肾的某些部分的顶表面（Brown等，1990），结肠的顶质膜和专门的毛细血管床的质膜上表达，包括脑中的皮层毛细血管（Ghandour等，1990）（1992），眼睛的脉络膜毛细血管扩张（Hageman等，1991），肺微脉管系统（Fleming等，1993）以及骨骼肌和心肌的微毛细管（Sender等，1994）。

Fleming等（1995）提供了Northern印迹数据，与已知在肠中表达的其他CA同工酶相比，CA IV在大鼠胃肠道中的区域分布特征。他们证明，CA IV是大鼠和人下消化道中丰富的刷状缘酶。他们说，这些发现与CA IV参与远端小肠和大肠广泛的铁和液体转移相一致。

在哺乳动物中，碳酸化作用引起体感和化学感官反应，包括味觉神经元的激活。Chandrashekar等（2009）确定了碳酸化味的细胞和分子底物。通过针对性的遗传消融和限定的味觉受体细胞群体中突触的沉默，他们证明了酸味细胞（表达PKD2L1，604532）充当了碳酸化的味觉传感器，并表明碳酸酐酶4（一种糖基磷脂酰肌醇）锚定的酶，充当主要的CO（2）味觉传感器。Chandrashekar等（2009年） 得出的结论是，总的来说，他们的研究揭示了碳酸味的基础以及味觉细胞对CO（2）的口感反应的贡献。

▼ 测绘
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通过对来自人类/啮齿类动物体细胞杂种的DNA进行PCR，Okuyama等人（1993）将CA4基因分配给了17号染色​​体。他们通过原位杂交证实了17q23的分配并将其区域化（另外一个被称为CA4的基因早先被分配给16号染色体，实际上是CA7（114770）。）

▼ 分子遗传学
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Rebello等人在2个无关的南非色素性视网膜炎17家族（RP17; 600852）中受影响的成员中（2004）确定了CA4基因的突变（R14W；114760.0001）。

杨等（2005年）确定了另一个带有R17W突变的RP17家族。家谱记录表明，该家族是Bardien等人报道的南非家族的分支（1995）。在178个常染色体显性RP家族中的1个中，作者鉴定了CA4基因中的一个杂合R219S突变（114760.0002）。

▼ 动物模型
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Shah等（2005）生产了Ca4-，Ca14（604832）-和Ca4 / Ca14-null小鼠。尽管用Ca4或Ca14敲除可导致小鼠存活，但产生的Ca4无效小鼠，尤其是雌性小鼠，数量少于预期。Ca4 / Ca14无效的小鼠的数量也比预期的少，并且比野生型的小鼠小，并且许多雌性在10个月大之前死亡。对基因敲除小鼠海马切片的电生理研究表明，任一CA均可在没有其他CA的情况下在突触传递后在海马切片中介导缓冲作用，但消除了两者均会明显降低海马pH调节。Shah等（2005年） 结论是，CA4和CA14都有助于中枢神经系统的细胞外缓冲，尽管CA4在海马中似乎更为重要。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001视网膜色素21
CA4，ARG14TRP
在先前由Bardien等人报道的2个南非无关大的色素性视网膜炎17家族（RP17; 600852）的24个受影响成员中（1995）和Bardien等（1997），Rebello等（2004年）在CA4基因的第1a外显子中发现40C-T过渡，导致arg14到trp（R14W）取代。突变发生在相对于信号序列切割位点-5位的基因信号序列中。发现该突变与疾病表型共隔离，在36个未受影响的家庭成员或100个对照中未发现。R14W突变cDNA在COS-7细胞中的表达表明，该突变（1）将碳酸酐酶IV活性的稳态水平降低了28％，这归因于合成减少和周转加快的结合（2）导致免疫球蛋白重链结合蛋白（BiP; 138120），双链RNA调节蛋白激酶样ER激酶（PERK; 604032）上调）和CCAAT-增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP; 126337），它们是未折叠蛋白应答和内质网应激的标志物；（3）诱导凋亡，在大多数表达突变体但不表达野生型蛋白的细胞中，膜联蛋白V（131230）结合和末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记染色证明了这一点。Rebello等（2004）提出脉络膜毛细血管内皮细胞中突变等位基因的高表达导致细胞凋亡，进而导致上覆视网膜缺血并产生常染色体显性遗传性视网膜色素变性。

Yang等人在一个患有RP17的高加索大家庭的13个受影响成员中（2005）确定了R14W突变的杂合性。家谱记录表明，该家族是Bardien等人报道的南非家族的分支（1995）。在受影响的个体中，夜视和周围视力的下降在15岁左右就表现出来，其次是视杆光感受器萎缩，骨针状色素沉着以及伴随的畏光，色觉改变和中枢视力下降所引起的视锥细胞感光功能障碍。ERG证明杆和锥反应均降低。

脉络膜毛细血管有效去除视网膜和视网膜色素上皮（RPE）酸负荷的机制尚不清楚。杨等（2005）显示CA4和NBC1的功能复合体（SLC4A4; 603345）在脉络膜毛细血管中特异性表达，并且R14W和R219S（114760.0002）突变破坏了NBC1介导的HCO3-转运。作者指出，功能性CA4对光感受器存活的重要性意味着，广泛用作药物（尤其是在治疗青光眼的药物）中的CA抑制剂可能会对视力产生长期不利影响。

.0002色素性皮炎17
CA4，ARG219SER
在一个患有色素性视网膜炎17的欧洲家庭中（RP17; 600852），Yang等人（2005年）确定了CA4基因第7外显子中CA转化的杂合性，导致保守残基中的arg219-to-ser（R219S）取代。在1,000个对照染色体中未发现该突变。生化分析表明该突变蛋白无酶活性。

.0003视网膜色素21
CA4，ARG69HIS
在中国患有色素性视网膜炎17（RP17; 600852）的中国患者中，Alvarez等人（2007年）确定了CA4基因第3外显子中206G-A过渡的杂合性，导致arg69-his（R69H）取代。该突变削弱了酸加载后NBC1（603345）介导的pH恢复。在432条正常染色体中未发现该突变。