先天性纤维蛋白原血症

纤维蛋白原是纤维蛋白的可溶性前体，是在肝脏中合成的血浆糖蛋白。它由3个结构上不同的亚基组成：α（FGA），β（FGB; 134830）和γ（FGG; 134850）。凝血酶（176930）导致纤维蛋白原分子的蛋白水解受限，在此过程中，分别从α和β链的N端区域释放出纤维蛋白肽A和B。该酶裂解精氨酸-甘氨酸键，使甘氨酸在两条链上都作为N末端氨基酸保留下来。凝血酶还激活纤维蛋白稳定因子（因子XIII；请参阅134570和134580，其以活化形式是催化纤维蛋白中ε-（γ-谷氨酰基）-赖氨酸交联形成的转肽酶（Dayhoff总结，1972）。

细胞遗传学位置：4q31.3
基因座标（GRCh38）：4：154,583,125-154,590,741

▼ 基因结构
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Fu等（1992年）表明FGA与FGB和FGG一样，具有第六个外显子，该外显子编码236个氨基酸，并用于称为α（E）的α亚基的次要亚型。Fu等（1995年）比较了来自鸡，兔，大鼠和狒狒的外显子VI序列与人类序列的比较，表明它是高度保守的，暗示着重要的生理功能。

▼ 测绘
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亨利等（1984）从人肝cDNA文库中分离出每个纤维蛋白原链（A-α，B-β和γ）的克隆，并显示出中国仓鼠-人体细胞杂种的全部3个都位于第4号染色体上，从而证实了该分配通过与MN的连接产生γ纤维蛋白原（111300）。所有这三个（以协调方式表示）都是同语的。对2名4号染色体重排不平衡的患者进行的直接基因剂量研究允许将区域分配给4q2。

Kant and Crabtree（1983）使用大鼠纤维蛋白原的α，β和γ链的cDNA探针从噬菌体Charon 4A中构建的2个大鼠基因组文库中分离出相应的基因。找到每个基因的单个副本。大鼠基因组DNA大于92千碱基的图谱显示，γ和α链直接以5-3-3方向连接。用马来亚山vi蛇毒液去纤维化的大鼠显示，所有3条链的肝RNA相对丰度都迅速且显着增加（Crabtree和Kant，1982）。

3条链的基因被转录为孤立的mRNA（Uzan等，1982；Kant和Crabtree，1983）。Humphries等人使用cDNA探针（1984）将FGA本地化为4q29-q31。在携带涉及第4号染色体的易位的体细胞杂种中，在4q26处有一个断裂点，所有3种纤维蛋白原基因都与4q26-qter区段分开。通过原位杂交，Marino等人（1986）将纤维蛋白原基因簇定位于4q31。

通过在每个基因座处的一个或多个RFLP，Aschbacher等人（1985）研究了纤维蛋白原簇中的连锁不平衡。他们得出结论，可能的顺序是γ-α-β。这与Kant等人建议的顺序一致（1985）。托马斯等（1994）证明了使用PCR检测的FGA和FGB基因的限制性多态性的连锁不平衡。

▼ 基因功能
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Akassoglou等（2002）报道纤维蛋白通过调节雪旺氏细胞分化抑制周围神经髓鞘再生。使用免疫细胞化学和蛋白质印迹分析追踪神经再生过程中纤维蛋白的沉积，作者观察到正常小鼠坐骨神经压迫后纤维蛋白沉积，其清除与坐骨神经损伤后的神经修复相关。通过实验对髓鞘轴突进行定量，他们发现，与正常小鼠相比，坐骨神经损伤后缺乏纤维蛋白原的小鼠的髓鞘轴突增加。作者观察到纤维蛋白诱导ERK1（MAPK3; 601795）/ ERK2（MAPK1; 176948）和p75神经生长因子低亲和力受体（NGFR; 162010）的产生）在雪旺氏细胞中；纤维蛋白将ERK1和NGFR维持在非髓鞘状态，抑制了纤连蛋白的产生，并阻止了髓磷脂蛋白的合成。Akassoglou等（2002）假设纤维蛋白清除和/或沉积的调节是神经损伤后雪旺氏细胞分化的调节机制。

安（Ahn）等人（2014）指出，纤维蛋白原是阿尔茨海默病（AD; 104300）的脑血管危险因素，它特异性结合β-淀粉样蛋白（见104760），从而改变纤维蛋白的血凝块结构并延迟血凝块降解。通过高通量筛选，他们确定RU-505是β-淀粉样蛋白与纤维蛋白原之间相互作用的抑制剂。RU-505在体外恢复了β-淀粉样蛋白诱导的纤维蛋白凝块形成和降解的改变，并抑制了AD转基因小鼠的血管闭塞。RU-505的长期治疗可显着降低皮质的血管淀粉样蛋白沉积和小胶质细胞增生，并改善AD小鼠模型的认知障碍。安（Ahn）等人（2014年） 提出β-淀粉样蛋白和纤维蛋白原之间相互作用的抑制剂可能在AD治疗中有用。

▼ 分子遗传学
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Hamsten等（1987）得出结论，血浆纤维蛋白原水平的很大一部分变化（51％）是由遗传遗传力造成的。发现肥胖与吸烟的综合影响可以解释3％的差异。血清转氨酶水平略有升高。

血纤维蛋白原血症，低纤维蛋白原血症和血纤维蛋白原血症

Olaisen等（1982）指出，已有明显的遗传起源的分子纤维蛋白原变体已有40多个人被描述。格兰尼克（Gralnick ）和芬莱森（Finlayson）（1972）和拉特诺夫（Ratnoff）和贝内特（Bennett）（1973）提供了纤维蛋白原变体列表。所有类型（截至1981年，超过50种）的独特性尚未得到证明。大多数变体已经在血浆纤维蛋白原转化为纤维蛋白的凝血试验中被检测到（凝血酶时间，爬行动物酶试验，凝血酶原时间）。时间延长或无限（即不形成凝块）。但是，纤维蛋白原的化学或免疫学测定通常是正常的。尽管这些变体可能是无症状的，但已经观察到异常出血，异常凝血和伤口裂开孤立或以某种组合出现。在一些变体中，在第一步的某些变体中发生了血纤蛋白原向血纤蛋白转化的缺陷，即由凝血酶去除血纤蛋白肽A和B形成血纤蛋白单体的缺陷。但是，大多数在第二步中都有缺陷，纤维蛋白单体聚集形成纤维蛋白凝胶的过程（第三步是纤维蛋白的共价交联，被活化因子XIII催化，形成不溶性凝块。）

Wehinger等（1983）描述了低纤维蛋白原血症的一种变体（见202400），他们得出结论是由于从肝细胞释放的纤维蛋白原缺陷。显着特征是肝细胞内纤维蛋白原/纤维蛋白大量沉积，在常规显微切片中微弱可见，但通过免疫组织学技术可清楚地证实。循环纤维蛋白原的所有3条链均显示正常的电泳迁移率。看来，对肝功能没有不良影响。

Uzan等人使用来自α，β和γ纤维蛋白原基因的克隆（1984）研究了来自正常个体和2名纤维蛋白原血症患者的DNA（202400）。结果表明，单拷贝纤维蛋白原基因在纤维蛋白原性DNA中是完整的。

Rupp和Beck（1984）回顾了所有纤维蛋白原变体。关于变体人类纤维蛋白原的信息由Ebert（1990）分类。Galanakis（1993）回顾了遗传性纤维蛋白原血症（616004），将异常结构与病理性和非病理性功能障碍相关。

Neerman-Arbez等人在先天性纤维蛋白原血症患者中，一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是完全缺乏可检测的纤维蛋白原（1999年）在FGA基因（证明突变134820.0019 - 134820.0020）。

在对8个具有极低血浆中免疫反应性纤维蛋白原水平的血纤维蛋白原先证人的研究中，Asselta等人（2001）发现了4个新颖的点突变和1个以前报道的突变。所有突变均定位在FGA基因的前4个外显子内，由于存在过早的终止密码子，预计将产生严重截短的A-α链的无效突变。进一步的研究表明，所有鉴定出的无效突变都逃脱了无意义的mRNA衰变。在蛋白质水平上的其他分析表明，每个突变的存在足以消除纤维蛋白原的分泌。

家族性内脏淀粉样变性

Benson等人 在一个秘鲁家庭中，一个兄弟姐妹和一个兄弟的儿子死于肾淀粉样变性病（105200）（1993）鉴定了FGA基因的错义突变（R554L；134820.0012）。

Uemichi等人在2个美国大家庭的爱尔兰裔由于肾淀粉样变性而患有肾病综合症（1993年，1994年）确定在FGA基因的错义突变（E526V; 134820.0013）。

Uemichi等人在一个患有遗传性肾淀粉样变性的美国血统中（1996）发现FGA基因（134820.0016）中有一个1-bp的缺失，引起了548位密码子的移码和终止序列。作者说，这是对肾淀粉样变性病和低血浆纤维蛋白原的亲属的首次描述，也是第一个描述。移码突变引起的淀粉样变性病的报道。

在法国，常染色体显性遗传性肾淀粉样变性的亲属中，Asl等人。等（1997）在FGA基因中鉴定出不同的1-bp缺失，也导致在548密码子处终止（134820.0018）。

Lachmann等（2002年）研究了350例系统性淀粉样变性患者，并在18例（5.1％）患者中确定了E526V突变的杂合性。

▼ 动物模型
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为了直接检查纤维蛋白（基因）在动脉粥样硬化中的作用，Xiao等人（1998）用易患动脉粥样硬化的载脂蛋白E（apoE）缺乏症的小鼠越过纤维蛋白原缺乏症的小鼠。apoE-/-小鼠和apoE和纤维蛋白原双倍缺失的小鼠在整个主动脉树中均会出现病变，从简单的脂肪条纹到复杂的纤维斑块的外观不等。此外，在年龄和性别相匹配的单双倍缺陷小鼠的主动脉内，病变大小和复杂性的差异几乎没有。这些结果表明，在脂代谢严重缺陷的小鼠中，发展晚期动脉粥样硬化疾病并非严格要求纤维蛋白（原）对内膜质量和局部细胞粘附，迁移和增殖的贡献。

有人提出，纤维蛋白（原）通过提供可以稳定伤口区域并支持局部细胞增殖和迁移的初始基质，在组织修复中起重要作用。与此相一致的是，观察到异常的伤口愈合和术后伤口开裂是纤维蛋白原缺乏症患者的临床症状（616004），其中纤维蛋白交联不足（例如，Paris I；134850.0011）。德鲁等（2001年）研究了纤维蛋白原缺乏对使用切开和切除伤口的小鼠皮肤组织修复的影响。纤维蛋白原缺乏症（Fib-/-）和对照小鼠的伤口愈合时间相似，但组织学评估显示修复过程存在明显差异，包括上皮细胞迁移模式改变和上皮增生增加。此外，肉芽组织不能充分闭合伤口间隙，导致持续的开放性伤口或部分覆盖的窦道。与对照小鼠相比，这些伤口的抗张强度也降低了。Suh等人在纤维蛋白原缺乏的基因敲除小鼠中（1995年）以前表明自发性出血事件解决了，但怀孕失败了。

▼ 历史
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定性异常的纤维蛋白原（后来称为纤维蛋白原Parma）的第一个例子是Imperato和Dettori（1958）所描述的。Menache（1963）对纤维蛋白原进行了第一个遗传证明，随后又将其称为Paris I（134850.0011）。von Felton等人在匈牙利提取物家族中（1966年）描述了一种凝血障碍，其特征是父子中纤维蛋白单体的聚集延迟。化学研究表明纤维蛋白原的分子异常。Forman等（1968）描述了纤维蛋白原克利夫兰，在免疫电泳上不同于纤维蛋白原巴尔的摩（由贝克等描述，1965）。手术伤口显示有2名纤维蛋白原异常的人开裂。添加凝血酶后，男女两性的8个相关个体的血浆均显示异常缓慢的凝血。Blomback等人描述的纤维蛋白原（1968）和Mammen等人（1969）底特律纤维蛋白原具有不同于纤维蛋白原巴尔的摩和克利夫兰纤维蛋白原的特性。俄克拉何马血纤维蛋白原似乎具有结构缺陷，因此交联缺陷。

通过氨基酸测序，Doolittle等（1970）找不到125个人的纤维蛋白肽A和B的变异。

Kohn等（1983）观察到平衡的7p; 12q易位与血纤维蛋白原不足之间的相关性。先证者经历了早孕流产。正常的凝血因子是胎盘植入所必需的。

▼ 等位基因变异体（26个示例）：
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.0001纤维蛋白原1
FGA，ASP7ASN
参见Morris等（1981）。

.0002 FIBRINOGEN ROUEN 1
FGA，GLY12VAL
参见Soria等（1985）。

.0003纤维蛋白原METZ 1
FGA，ARG16CYS
纤维蛋白原Metz也被称为纤维蛋白原Bergamo-1，Hershey-2，Hershey-3，Homburg-2，Homburg-3，Kawaguchi-1，Ledyard，Leogan，New Albany，Osaka-1，Schwarzach-1，Stony Brook-1 ，都灵1号，苏黎世1号和米兰XII双基因。

纤维蛋白原Metz是纤维蛋白原α链中的arg16-cys（R16C）取代（Henschen et al。，1981）。另见Southan等（1982），Henschen等（1983），Reber等（1985），宫下等（1985）和Miyata等（1987）。Galanakis等（1989）指出52 dysfibrinogens已被结构表征，并且大多数是单个氨基酸取代，在arg位置A-α-16，A-α-19，B-β-14和γ-275处具有很高的取代频率。Galanakis等（1989）描述了纤维蛋白原斯托尼布鲁克中的R16C取代，并描述了该变体的功能特征。根据Galanakis（1993）的研究，该突变已在15个无关家庭中发现。在其中的2个中，通过DNA和蛋白质测序均检测到arg16 -his（R16H; 134820.0004）突变。Lee等（1991年）在一个10岁的男孩中发现了R16C变种，他们称为纤维蛋白原Ledyard，他有轻微的出血史，父亲有同样的缺陷，并且在手术后有出血史。两名患者均为杂合子。

Bolliger-Stucki等（2001）描述了一个异常纤维蛋白原叫米兰诺XII在一名无症状的意大利妇女，并且证明它的基础是FGA基因的外显子2的R16C突变和FGG基因的G165R突变的双重杂合性（134850.0018）。当常规凝血测试结果显示凝血酶时间延长时，发现该妇女的病情。功能测定中的纤维蛋白原水平大大低于免疫测定中的水平。Bolliger-Stucki等（2001年）得出的结论是，FGA突变主要是造成凝血异常的原因，而FGG基因的改变是造成D3片段构象变化的原因。

FGA基因的R16C突变是血纤维蛋白原异常的常见原因（616004），与出血和血栓形成有关。洪水等（2006年）建议了解血栓表型的机制。他们研究了一名年轻的血纤维蛋白原异常患者（Hershey III纤维蛋白原），发现该患者的R16C突变是杂合的。在纯化的纤维蛋白原上进行功能测定，以表征血凝块形成和纤溶酶和胰蛋白酶的裂解。与先前的结果一致，血凝块形成减少了，但出乎意料的是，纤维蛋白溶解也被延迟了。当用胰蛋白酶替代纤溶酶原测定凝块溶解时，还观察到明显的延迟，这表明与纤溶酶原的结合缺陷不能解释纤溶酶的抗性。结果表明纤维蛋白溶解不良是由于蛋白水解抗性增加，最有可能反映了凝块结构的变化。

洪水等（2006年）指出，R16C突变是人类中最常见的纤维蛋白原突变。尽管在人类报告的R16C突变病例中约有30％与出血有关，但在报告的病例中约有15％与血栓形成有关（Hanss and Biot，2001）。

.0004纤维蛋白原汽油
FGA，ARG16HIS
纤维蛋白原Petoskey-1也被称为纤维蛋白原亚眠1，亚眠2，贝加莫3，伯尔尼2，比塞特1，伯明翰1，教堂山2，克莱蒙费朗1，吉森1，利奇菲尔德长滩1号，路易斯维尔1号，曼彻斯特1号，巴黎6号，佩托斯基1号，西雅图2号，谢菲尔德2号，悉尼1号，悉尼2号和白沼1号。

在纤维蛋白原Petoskey（以密歇根州Petoskey的名字命名，是收集血液样本的医院所在地），Higgins和Shafer（1981）检测到组氨酸残基（R16H）替代了arg-Aα16。Qureshi等人在与产后出血过多有关的异常纤维蛋白原中，称其为弗吉尼亚州患者住所的城镇中的纤维蛋白原White Marsh（1983）也发现了α链的R16H突变。Carrell等（1983年）将纤维蛋白原命名为Chapel Hill，是与血栓形成疾病相关的纤维蛋白原变异体。纤维蛋白原曼彻斯特还表现出R16H突变。索南等（1985）发现血小板纤维蛋白原表达杂合的R16H表型，因此支持这样的观点，即血小板和血浆纤维蛋白原的A-α链是由单个遗传基因座产生的。Alving和Henschen（1987）报告说，一位纯合纤维蛋白原吉森I的患者在16位上被组氨酸取代为精氨酸。尽管该患者产后出血过多，但在几次较小的手术过程中和子宫切除术中止血都正常。Reber等（1987）描述了2种纤维蛋白原变体，其中α链上的精氨酸-16被一个组氨酸取代，另一个被半胱氨酸取代；这些被称为纤维蛋白原贝加莫三世和纤维蛋白原都灵（134820.0003）， 分别。另见Galanakis等（1983），Ebert等（1986）和Siebenlist等（1988）。

根据Galanakis（1993）的研究，已经在22个无关家庭中鉴定出R16H突变，使其成为血纤维蛋白原血症的最常见形式。它与R16C一起代表了所表征的大多数突变，占63个突变中的37个。

.0005纤维蛋白原慕尼黑1
FGA，ARG19ASN
参见Southan等（1982）。

.0006纤维蛋白原底物1
FGA，ARG19SER
在底特律纤维蛋白原中发现了第一个特定的氨基酸取代（Blomback等人，1968年）。丝氨酸取代了精氨酸，成为α链（R19S）的第19个残基（Blomback和Blomback，1970年）。

.0007纤维蛋白原AARHUS 1
FGA，ARG19GLY
参见Blomback等（1988）。

.0008纤维蛋白原京都2
FGA，PRO18LEU
Yoshida等人在一名具有出血性素质的27岁女性中（1991）发现杂合性在A-α链上用亮氨酸替代脯氨酸-18（P18L）。对P18L突变的研究表明，P18是纤维蛋白α链NH2末端聚合位点的重要组成部分。

.0009纤维蛋白原CARACAS 2
FGA，SER434ASN
纤维蛋白原Caracas II是一种先天性纤维蛋白原，最初发现于无症状的女孩，该女孩长期凝血酶凝固。她和她的父亲是杂合子。前川等（1991）描述了独特的N-糖基化的天冬酰胺取代A-α链的丝氨酸434（S434N）。这种纤维蛋白原的特征是纤维蛋白单体聚集受损。

.0010纤维蛋白原利马
FGA，ARG141SER
Arocha-Pinango等（1990年）描述了一个来自秘鲁利马的10岁女孩，她患有纯合性纤维蛋白原性血红蛋白血症，血纤蛋白聚合受损。父母是最早的堂兄弟姐妹，被认为具有杂合形式的同类型的纤维蛋白原。尽管在患者中发现了短暂性血尿，但没有家族中与此异常相关的出血或血栓形成史。通过凝血酶时间法和重量法测定的血浆纤维蛋白原水平之间的差异发现了纤维蛋白原的异常。父母的血浆纤维蛋白原水平相似但不明显。在Arocha-Pinango等人报道的患者中（1990），Maekawa等人（1992）在纤维蛋白原A-α中鉴定出丝氨酸取代了精氨酸141（R141S）。点突变产生了新的糖基化序列。有关引入新的N-糖基化位点并导致CRM阳性血友病A的因子VIII中2个突变的示例，请参见300841.0065和300841.0066。

.0011纤维蛋白原MARBURG
FGA，LYS461TER
Koopman等（1992年）在一名20岁妇女中发现了纤维蛋白原Marburg，该妇女在通过剖腹产分娩第一个孩子后遭受了子宫出血。此后发生肺栓塞和骨盆深部血栓形成（616004）。病人的母亲在长期高血压后死于中风。所有其他家庭成员均无症状，尽管父亲和五个同胞是杂合的，而其他三个同胞只有正常的纤维蛋白原。对于从A到T的转化，将461号密码子从AAA（赖氨酸）变为TAA（终止），该纯合子是纯合子。

这种变异也被称为纤维蛋白原巴黎一世。

.0012淀粉样变性，家族内脏
FGA，ARG554LEU
本森等（1993）研究了一个家庭，其中一个兄弟姐妹和一个兄弟的儿子死于肾淀粉样变性病（105200）。发现它们全部在FGA基因中共享核苷酸取代。预测的arg554到leu突变（R554L）已通过从1个患病个体的死后肾脏分离的淀粉样蛋白原纤维蛋白的氨基酸序列分析得到证实。直接基因组DNA测序和RFLP分析表明，所有3个受影响的家族成员都在4993位发生了G到T转换。这是遗传性淀粉样变性病与纤维蛋白原α链变异相关的首次证明。该提议者是一名秘鲁男性，死于50岁。他在36岁时发展为肾病综合征，随后由于肾淀粉样变性而导致氮质血症。在40岁时，他接受了尸体肾移植，并享有8年的良好健康状态，直到肾脏活检显示移植肾中肾小球弥漫性淀粉样蛋白受累。他接受第二次同种异体肾移植手术后死于败血病。该患者的妹妹患有肾病综合征，享年28岁。该患者的儿子在24岁时患上了氮质血症。本森等（1993）指出与Ostertag形式的肾淀粉样变密切相关（105200）。

.0013淀粉样变性，家族内脏
FGA，GLU526VAL
Uemichi等人在2个美国大家族的爱尔兰人后裔中（1993年，1994年）发现，肾淀粉样变性（105200）肾病综合征呈现用的A-到-T颠换在FGA基因的1674位置相关联，预测的氨基酸残基526的Glu至VAL变化（E526V） 。在1个亲戚中，四十年代末出现肾病综合征的肾淀粉样变性病在60岁时死亡。在另一种亲属中，肾病综合征在60年代初出现，并在70年代初死亡。两者都没有神经病或心肌病。上道等（1996）还报告了另外2个亲缘种，其中1个是加拿大波兰人，另一个是爱尔兰人，具有E526V突变。在这4个亲戚中，患病的成员由于四十或五十年代的淀粉样变性而发展为高血压和肾病综合征。单倍型分析表明，所有4个亲戚可能都来自一个创始人。

在Lachmann等人的北欧血统的18位北欧肾病患者中（2002）发现了E526V突变。表现的中位年龄为59，范围从30岁到78岁。2例患者发生了自发性脾破裂。

Mourad等人在一名48岁的蛋白尿患者中，肾脏活检显示淀粉样蛋白仅在肾小球的系膜中沉积，其母亲死于肾脏淀粉样变性（2008年）确定了FGA基因中的E526V突变。四年后，由于心律不齐，患者需要植入除颤器。超声心动图提示心脏淀粉样变性，并通过多次心肌活检证实诊断，显示在心内膜下和血管周区域有淀粉样蛋白沉积。

.0014纤维蛋白原DUSART
FGA，ARG554CYS
纤维蛋白原Dusart也被称为纤维蛋白原ParisV。

纤维蛋白原Dusart是与血栓形成反复发作相关的血纤维蛋白原血症的一种形式（616004）。Koopman等（1993）证明缺陷是在FGA基因的一个C到T转换，导致半胱氨酸替换为精氨酸554（R554C）。对由纯化的纤维蛋白原Dusart形成的纤维蛋白的电子显微镜研究表明，其纤维比正常纤维蛋白薄得多。突变产生的额外半胱氨酸与血浆中纤维蛋白原-白蛋白复合物的形成有关。纤维蛋白原Dusart分子的很大一部分被二硫键连接至白蛋白。

Mosesson等（1996年）发现，异常的Dusart链促进了纤维蛋白原分子的“预装配”并因此增加了交联的潜力，这种现象可能在与该缺陷相关的血栓形成中起因果作用。

.0015纤维蛋白原素
FGA，VAL20ASP
Brennan等人检测到了纤维蛋白原坎特伯雷（1995年）在一位患有III型高脂蛋白血症的45岁素食主义者中（见107741），这使他引起了血脂诊所的注意。纤维蛋白原是心血管疾病危险因素常规检查的一部分。在具体询问中，发现他甚至有轻微割伤的倾向，流血时间长达15分钟。他否认容易瘀伤。已发现FGA基因的val20到asp（V20D）突变的杂合性。凝血酶释放的纤维蛋白肽A与B的摩尔比显着降低（0.64），表明切割受损或大多数变异α链缺少A肽。后者的新提议源于以下观察：突变将正常的16-20位氨基酸的RGPRV序列改变为RGPRD，在arg19处产生了潜在的弗林蛋白酶切割位点。136950）。凝血酶催化的裂解没有实质性差异。但是，变体肽而不是正常肽在弗林蛋白酶下在arg19处迅速裂解。可以预见，在arg19处A-α链的细胞内裂解将去除纤维蛋白肽A和GPR聚合位点。通过SDS-PAGE分离后，通过纤维蛋白原A-α链的序列分析证实了这一点。检测到预期的正常序列以及从残基20开始的新序列。

.0016淀粉样变性，家族内脏
FGA，1-BP DEL，4904G
Uemichi等人在一个遗传性肾淀粉样变性病的美国血统中（105200）（1996）发现FGA基因在第524位密码子的第三个碱基处有一个单核苷酸缺失，即4904G的缺失，导致该蛋白在第548位密码子处移码和过早终止。抗血清产生于部分异常DNA序列预测的多肽和淀粉样蛋白沉积物在免疫组织学上被证明含有这种异常多肽。通过基于PCR的RFLP分析，该Proposita的4个孩子中有2个突变基因阳性。在生命的第二个十年中，与正常同胞相比，这两种突变基因携带者没有淀粉样变性的临床症状，但血浆纤维蛋白原浓度较低。上道等（1996）指出这是对肾淀粉样变性病和血浆纤维蛋白原含量低的亲属的首次描述，也是对移码突变引起的淀粉样变性病的首次报道。Proposita发病于41，除肾脏外没有其他累及迹象。她享年46岁。她的母亲去世，享年38，母亲叔叔去世，享年41，均死于肾衰竭。FGA基因的R554L突变的患者（304820.0012）的发病年龄在20世纪30年代后期和40年代初，比20或30年代受到影响的患者晚，并且比具有E526V突变的FGA基因患者更早。 FGA基因（134820.0013），在生命的第五个到第七个十年发展出这种疾病。上道等（1996年）推测，这种血纤维蛋白原链异常缺失了正常C端序列的14％（残基525-610），并且具有23个氨基酸残基的异常肽序列，其降解速度可能比正常蛋白质。

.0017 移至134820.0016

.0018淀粉样变性，家族内脏
FGA，1-BP DEL，4897T
Asl等（1997）发现一位法国人与常染色体显性遗传性肾淀粉样变性有关（105200）在FGA基因中有一个新的突变。在这个亲戚中，肾脏疾病在生命的早期出现，并导致在早期的晚期肾功能衰竭。老人在31岁时发展为肾病综合征。他的儿子12岁时就提出了礼物。儿子的肾功能衰竭随着严重的高血压迅速发展，肾病综合征发作后的一年开始进行腹膜透析。肾移植在15岁时进行。发现从该义齿的移植肾分离的淀粉样蛋白原纤维蛋白含有49个残基的新型杂合肽，其N末端23个氨基酸与正常纤维蛋白原A-α链的499至521个残基相同。该肽的其余26个残基代表了哺乳动物蛋白的全新序列。DNA测序表明，新序列是FGA基因的一个单核苷酸缺失4897T的结果，该突变在522位密码子处移码，在548位密码子处过早终止。posit子的FGA基因包含相同的突变。在这种疾病的早期，应考虑肝移植以停止合成这种异常的肝脏衍生蛋白。

.0019先天性原发性
FGA，11 KB DEL
Neerman-Arbez等人在一个患有先天性纤维蛋白原血症的非近亲瑞士家庭中（202400）（1999）证明了4个受影响的男性（2个兄弟和他们的2个表兄弟）是纯合的从FGA基因删除大约11 kb。单倍型数据表明缺失分别在3个不同的祖先染色体上发生，这表明FGA区很容易通过共同机制缺失。据说这是先天性纤维蛋白原血症的第一个已知的致病突变。Neerman-Arbez等（1999年）结果发现所有3个缺失均与碱基对水平相同，并且可能是由于非同源（非法）重组所致。着丝粒和端粒缺失连接的特征是位于FGA内含子1和FGA-FGB（134830）基因间序列中的7 bp直接重复序列AACTTTT ，以及许多可能与二级结构的产生有关的反向重复序列。 。使用紧密相连的侧翼多态性标记进行分析，发现至少存在两种​​单倍型，进一步表明该家族中缺失的孤立来源。

Neerman-Arbez等（2000年）收集了另外13名先天性纤维蛋白原血症无关患者的数据，以鉴定病因突变并确定11kb缺失的发生率。在FGA内含子4的供体剪接位点常见的复发突变（IVS4G-T + 1; 134820.0020）占26个等位基因中的14个（54％）。一名患者是11kb缺失的杂合子。Neerman-Arbez等（2000）指出，当时分析的纤维蛋白原血症等位基因中有86％具有截短的FGA突变，尽管可以预测所有3种纤维蛋白原基因FGG，FGA和FGB的突变都会导致先天性纤维蛋白原血症。

.0020先天性原发性
FGA，IVS4DS，GT，+ 1
Neerman-Arbez等（2000年）收集了13例先天性纤维蛋白原血症无关患者的数据（202400例）。FGA内含子4（IVS4G-T + 1）供体剪接位点的常见复发突变占26个等位基因中的14个（54％）。

.0021纤维蛋白原纽蛋白
FGA，1-BP惯性，453C
Collen等（2001年）发现纤维蛋白原Nieuwegein是导致年轻人先天性纤维蛋白原血症的原因，而没有任何血栓栓塞性并发症或出血。他表现出较长的活化部分凝血酶时间，这是在活检之前常规确定的。异常的纤维蛋白原是由于在FGA基因的第453位密码子（pro）处纯合插入单个核苷酸（C），导致羧基末端区段氨基酸454-610缺失。随后的未配对半胱氨酸-442产生了不同分子量的纤维蛋白原-白蛋白复合物。导致凝血延迟和浊度低的血纤蛋白网络。不能通过组织转谷氨酰胺酶交联的纤维蛋白结构改变对内皮细胞向内生长的支持较少。

.0022 移至134820.0003

.0023先天性原发性
FGA，1-BP惯导
Vlietman等（2002年）描述了具有出血性素质的新生女性的先天性纤维蛋白原血症（202400）。怀孕和分娩都很顺利。她是近亲父母的第一个孩子（堂兄）。DNA分析表明，在FGA外显子5的核苷酸3983和3986之间插入了额外的胸腺嘧啶。该患者对该新突变纯合。插入将密码子TTT（PAG）更改为TAA（停止）。

.0024纤维蛋白原角
FGA，GLN328TER
Lefebvre等（2004年）描述了一个非血缘的欧洲血统美国家庭，其中2名血纤维蛋白原不足症同胞（见616004）经历了与创伤相关的终生出血。手术后冷冻沉淀后，该兄弟复发性血栓形成。姐姐有6次流产。DNA分析显示，FGA基因第328位密码子发生CAA-TAA杂合突变，导致gln328-ter（Q328X）氨基酸变化（纤维蛋白原Keokuk），预测46％的截短和35- kD纤维蛋白原A-α链。发现同胞及其母亲对于第二个FGA突变是杂合的，第二个FGA突变是内含子4中的GT至TT剪接位点突变（IVS4 + 1G-T; 134820.0025）。

.0025低血纤维蛋白原性，先天性
FGA，IVS4DS，GT，+ 1
参见134820.0024和Lefebvre等（2004）。

.0026静脉血栓形成，易感
FGA，THR312ALA
在122例深静脉血栓形成患者和99例肺栓塞患者中（见188050），Carter等人（2000年）发现FGA基因中的4266A-G过渡导致thr312-to-ala（T312A）替代与肺栓塞的发展之间存在关联。与thr312等位基因的纯合度相比，ala312等位基因的纯合度的比值比为2.71。未发现静脉血栓形成的相关性。T312A多态性发生在靠近α-纤维蛋白/α-纤维蛋白交联位点的位置，这可能会影响血凝块中交联的强度。

在一项对186名台湾静脉血栓栓塞患者的病例对照研究中，Ko等人（2006年）观察到静脉血栓栓塞症和ala312等位基因之间的关联。尽管具有单倍型的对照并未增加血浆纤维蛋白原水平，但含有ala312等位基因的FGA单倍型也与静脉血栓栓塞相关。