冠状动脉疾病易感

对氧磷酶（PON）基因家族包括3个基因，PON1，PON2（602447），和PON3（602720），在第7号染色体PON1彼此相邻对准（EC 3.1.1.2）水解几种有机磷杀虫剂（包括对硫磷，二嗪农和毒死rif）以及神经毒剂（如沙林和梭曼）的有毒的牛磺酸代谢产物。PON1还水解芳族酯，优选乙酸的那些。另外，PON1水解多种芳香族和脂肪族内酯，还催化γ-和δ-羟基羧酸的逆反应，即内酯化。人PON1在肝脏中合成并分泌到血液中，在血液中它仅与高密度脂蛋白（HDL）相关，并可以预防动脉粥样硬化的发展（Draganov等，2005）。

细胞遗传学位置：7q21.3
基因座标（GRCh38）：7：95,297,675-95,324,531

▼ 克隆和表达
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哈塞特等（1991）使用兔Pon1作为杂交探针从人肝cDNA文库中分离出全长PON1 cDNA。推导的PON1蛋白含有355个氨基酸，与兔蛋白相似度超过85％。源自纯化的兔和人PON1蛋白的N端序列表明，除引发剂蛋氨酸外，PON1信号序列得以保留。兔和人PON1 cDNA的特征证实，除N端甲硫氨酸外，未处理信号序列。

使用SDS-PAGE，Draganov等人（2005年）发现PON1以约39 kD和42 kD的双峰出现。但是，使用非变性PAGE，他们观察到人血清PON1和重组PON1的表观分子量分别为91.9 kD和95.6 kD，表明PON1形成二聚体。人血清PON1的糖苷酶处理表明PON1的分泌形式含有复杂的碳水化合物。

Lu等（2006年）指出，人类PON1，PON2和PON3具有3个保守的半胱氨酸。Cys41和cys351预计会形成分子内二硫键，而cys283预计会参与抗氧化活性。

▼ 基因结构
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Clendenning等（1996）描述了28kb的重叠群，其包含300bp的5-prime序列，整个编码区和2kb的3-prime PON1基因的侧翼序列。对氧磷酶蛋白的结构部分由9个外显子编码，这些外显子通过使用典型的剪接供体和受体位点形成初级转录本。

Sorenson等（1995年）表明，小鼠Pon1基因包含9个外显子，跨度约为25至26 kb。

▼ 测绘
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Eiberg和Mohr（1979）提出了联系数据。Mueller等人未发现与19个标记中任何一个的连锁（1983）。Eiberg等（1985年）表明囊性纤维化（219700）和PON在第7号染色体上连锁（男性在theta的最大lod为3.70 = 0.07，在女性为0.00）在1989年克隆CF基因的第一步。Tsui 等（1985）通过发现PON与也与CF链接的DNA标记的链接证实了PON-CF链接。Schmiegelow等（1986年）发现PON和CF基因座的lod得分为3.46，重组率为0.07，男性为0.13，女性为0.13。通过原位杂交，Humbert等（1993）证明PON基因定位于染色体7q21-q22。Mochizuki等（1998）指出，PON1，PON2和PON3基因在染色体7q21.3上物理连接。

Sorenson等（1995年）通过种间回交分析将小鼠Pon1基因定位到6号染色体的近端。Li等（1997）同样将该基因定位于小鼠6号染色体。

▼ 基因功能
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Simpson（1971）在176个人中发现了血清芳基酯酶活性的单峰分布。男女之间的酶活性没有差异，但活性水平随年龄而逐渐增加。根据对双胞胎的研究，芳基酯酶活性的遗传度估计为74％。来自亲本对的数据表明，除了遗传和年龄因素外，未知的非遗传因素还大大影响了酶的活性。

埃克森等（1983年）得出结论，以相同的基因确定了以乙酸苯酯为底物测得的芳基酯酶活性和对氧磷酶活性。他们将酯酶A命名为对氧磷酶/芳基酯酶（有关酯酶鉴定和分类的信息，请参阅“历史记录”）。Furlong等（1991）也证明了芳基酯酶和对氧磷酶的活性都由单一酶表达。

Furlong等（1988年）研究了PON1对一种杀虫剂代谢产物毒死rif oxon的水解作用。

对氧磷酶在解毒和中间代谢中的生理作用尚不确定（La Du，1988）。但是，动物研究（包括检查PON的定量是否适当以及是否具有对氧磷毒性的保护作用，LD50值与PON水平的相关性以及证明静脉内注射的PON可防止氧磷对毒性的保护）表明，血清PON对有机磷中毒具有保护作用（综述Humbert等，1993）。

在一系列动物实验中，Navab等人（1997）证明，在摄食致动脉粥样硬化饮食的脂肪性条纹易感小鼠，在低脂饮食的Apoe基因敲除小鼠，在LDL受体（LDLR; 606945）的胆固醇胆固醇基因敲除小鼠中，Apoj（185430）与Pon的比例增加。丰富饮食，并在注射了轻度氧化的低密度脂蛋白的易患脂肪条纹的小鼠中补充食物。人体研究表明，在14名血脂异常的冠心病患者中，APOJ / PON比明显高于对照组，其中胆固醇/ HDL比与对照组无显着差异。

Draganov等（2005年）发现重组PON1与高甘露糖型糖的糖基化作用不会改变其酶活性，但可能会影响蛋白质的稳定性。他们发现，无论是在昆虫细胞还是HEK293细胞中表达，PON1，PON2和PON3都可以代谢氧化形式的花生四烯酸和二十二碳六烯酸。否则，PON显示出独特的底物特异性。PON1，但不是其他PON，特别是水解的有机磷酸酯。PON1转染的HEK293细胞的总芳基酯酶和内酯酶活性的约60％被分泌到培养基中。Draganov等（2005年）发现重组PONs不能保护人LDL免受Cu（2+）诱导的体外氧化，并且没有与任何PONs共纯化的抗氧化活性。他们说，他们先前已与人血清PON1共纯化了抗氧化剂活性，但可归因于低分子量污染物和制剂中的去污剂。

▼ 分子遗传学
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PON1酶活性的变化

Geldmacher-von Mallinck等（1973）首先发现了对氧磷酶活性的多态性。

Playfer等（1976）发现了英国和印度人血浆对氧磷酶活性的双峰性，定义了低和高活性表型。对40个英国家庭的研究证实了这种遗传多态性。定义了在1个常染色体位点由2个等位基因控制的两个表型。低活性表型的频率在印度人群中比在英国人群中低。马来人，华人和非洲人口没有表现出明显的双峰性。这些人群中可能存在多个等位基因，并导致连续分布。

Mueller等（1983）等人描述了一种基于高活性等位基因人群对血浆对氧磷酶EDTA的不同抑制作用的试验。通过这项测试，人口研究表明了活动水平的三峰性。欧洲裔的531名西雅图献血者中低活性等位基因的基因频率为0.72。家族研究与编码具有低和高活性水平的2个等位基因的显性常染色体遗传一致。

埃克森等（1983年）可以根据对氧磷酶与芳基酯酶活性的比率清楚地将杂合子与两种纯合表型区分开。

Ortigoza-Ferado等（1984年）得出结论，白蛋白具有对氧磷酶活性，并建议多态性对氧磷酶活性的最佳测定应基于非白蛋白级分的活性。

Nielsen等（1986）重新审查了广泛的家庭数据，并重申分离成高和低的对氧磷酶活性主要或完全是由于一个基因座系统。

洪伯特等（1993年）发现PON1位置192的精氨酸指定了高活性血浆对氧磷酶，而该位置的谷氨酰胺指定了低活性变体（Q192R; 168820.0001）。这种多态性也称为gln191到arg。Adkins等（1993）证明，在氨基酸191的谷氨酰胺或精氨酸分别决定PON1的A和B同工酶。

在对376位白人个体的研究中，Brophy等人（2001）确定了3个调节区域多态性的基因型，并检查了它们对血浆PON1水平的影响，如乙酸苯酯水解速率所表明的。-108C-T多态性（168820.0003）对PON1活性水平有显着影响，而-162位多态性的影响较小。与其他位点连锁不平衡的-909位多态性似乎对体内PON1活性水平几乎没有或没有孤立影响。Brophy等（2001年）提供的证据表明L55M（168820.0002）对氧磷酶活性降低的多态性主要不是由于氨基酸本身的变化，而是与-108C-T调节区多态性造成的连锁不平衡。L55M多态性似乎仅占PON1活性变异的15.3％，但是在对-108C-T和Q192R多态性的影响进行调整后，这一数值下降至5％。-108C-T多态性占PON1表达水平所观察到的变异的22.8％，远大于可归因于其他PON1多态性的变异。

Bouman等人使用经过验证的代谢酶微粒体表达系统（2011年）确定PON1是抗血小板药物氯吡格雷生物激活的关键酶，常见的Q192R多态性决定了活性代谢物的形成速率。对接受支架植入并接受氯吡格雷治疗的冠状动脉疾病患者的分析表明，与具有RR192或QR192基因型的患者相比，Q192纯合子更容易发生支架血栓形成（比值比为3.6； p = 0.0003）。

有机磷中毒的易感性

PON1水解diazinonoxon，即diazinon的活性代谢产物，它是羊皮中使用的一种有机磷酸盐。Cherry等（2002年）研究了175个健康状况不佳的农民的PON1多态性，他们将其归因于羊群浸染以及其他234个由病态农民提名的农民，尽管他们也浸过羊群，但他们仍处于健康状态。他们计算了Q192R（168820.0001）和L55M（168820.0002）多态性，以及以二嗪农酮为底物的PON1活性。病例比参考病例更有可能在192位具有至少1个R等位基因（比值1.93），在55位均具有LL型等位基因（比值1.70），并且重氮氧合酶活性低于正常中值（比值1.77）。该结果支持了以下假设：有机磷酸盐会导致人们认为浸羊的人身体不适。

易患冠状动脉疾病

Serrato和Marian（1995）将gln192-arg（Q192R; 168820.0001）多态性称为A / G多态性或A / B多态性，证明了与冠心病的关系。A和G等位基因分别编码谷氨酰胺（A基因型）和精氨酸（B基因型）。具有A基因型的个体的酶活性比具有B基因型的个体的酶活性低。塞拉托和玛丽安（1995）研究确定了223例经血管造影证实为冠状动脉疾病的患者和247例一般人群的基因型。两组的基因型分布均处于Hardy-Weinberg平衡状态。基因型A和B分别存在于49％和11％的对照个体以及30％和18％的冠心病患者中（p = 0.0003）。对照组中A等位基因的频率为0.69，患者中为0.56（p = 0.0001）。与相应的亚组相比，在再狭窄，心肌梗塞或任何常规的冠心病危险因素患者亚组中，PON基因型的分布没有差异。

PON1基因中的L55M和Q192R多态性以及PON2基因中的ser311-cys（S311C; 602447.0001）多态性与一些欧洲或欧洲衍生人群的冠状动脉疾病风险相关。Chen等（2003年）根据711名女性患冠状动脉血管的数量确定了这3种标记物与冠状动脉疾病严重程度之间的关联。在白人或黑人女性中，PON多态性与狭窄严重程度之间均未发现显着关联。但是，在白人女性中，如果按患病血管的数量对数据进行分层，则具有3血管疾病的组中PON密码子192 arg / arg基因型的频率显着高于其他组（具有1血管的组）和2血管疾病）合并。同样，在患有3血管疾病的组中，PON2密码子311 cys / cys基因型的频率显着高于其他组。对于PON1密码子192 arg / arg和3.，发展为3血管疾病的调整后优势比为2.80。PON2密码子311 cys / cys为68。数据表明，就患病血管数量而言，冠状动脉疾病的严重程度可能受第7号染色体PON基因簇中常见遗传变异的影响。

加林等（1997）确定PON1 leu54等位基因的纯合性（168820.0002）与高对氧磷酶活性有关，是心血管疾病的孤立危险因素。在引起leu54和arg191的多态性之间明显存在连锁不平衡。加林等（1997）指出，他们的研究强调了对心血管疾病的敏感性与高活性对氧磷酶等位基因相关的事实。连锁不平衡可以解释leu54和arg191多态性与心血管疾病之间的关系。

冠状动脉痉挛的易感性

伊藤等（2002年）发现214名日本冠状动脉痉挛患者队列中PON1 192R等位基因的发生率明显高于212名对照对象。他们推测，PON1 arg192等位基​​因的高频率可能与日本人中冠状动脉痉挛的患病率高于白种人有关。

糖尿病微血管并发症的易感性5

Kao等（1998）发现1型糖尿病患者的PON1基因的L55M多态性（168820.0002）与糖尿病性视网膜病变（MVCD5；603933）之间存在关联。

Kao等（2002年）证实了L55M与糖尿病性视网膜病变之间的相关性，发现leu / leu基因型对视网膜病变的敏感性增加（优势比为3.34； p小于0.0001）。

其他协会

池田等（2001）发现日本人渗出性年龄相关性黄斑变性（ARMD;见153800）与年龄和性别匹配的对照组之间，PON1基因中Q192R和L55M（168820.0002）多态性的分布存在显着差异。与对照组相比，ARMD患者中192位的BB基因型和55位的LL基因型发生率更高（分别为p = 0.0127和p = 0.0090）。患者的平均氧化LDL水平显着高于对照组（p小于0.01）。池田等（2001）得出结论，PON1基因多态性可能代表ARMD的遗传危险因素，血浆氧化的LDL升高可能与ARMD的发病有关。

等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。

▼ 基因型/表型的相关性
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Davies等（1996年）分析了对氧磷酶对有毒氧自由基的催化活性，这是由于有机磷杀虫剂对硫磷，毒死rif和二嗪农在P450系统中的生物活化而产生的。他们还分析了PON1对神经毒剂梭曼和沙林蛋白的水解活性。Davies等（1996）报道了一个简单的酶分析，提供了PON1基因型和表型的清晰解析。重氮酮水解与对氧磷水解的关系图清楚地解析了所有3个基因型（Q192Q192，Q191R192，R192R192;请参阅168820.0001），同时提供了有关个体酶活性水平的重要信息。他们观察到相对于对氧磷水解，重氮唑酮水解的PON1基因多态性得到了逆转。RR纯合子（高对氧合酶活性）比QQ纯合子（低对氧合酶活性）低。他们报告说，神经气体梭曼和沙林毒气的作用也被逆转（沙林是1995年3月在东京地铁中释放的神经毒气）。R192纯合子的沙林水解平均值仅为38 U /升，而Q192纯合子为355 U /升。Davies等（1996）观察到西班牙裔人群中R192等位基​​因的频率（0.41）增加，而北欧裔人群的频率为0.31。这些频率导致大约16％的西班牙裔个体的R192 PON1亚型是纯合子，而北欧裔个体的个体是9％。他们指出，新生儿的PON1活性非常低，导致他们预测新生儿对有机磷化合物的敏感性将比成年人高得多。作者引用的研究表明，注射的PON1可以防止啮齿动物中有机磷中毒（Li等，1995）。

Phuntuwate等（2005年）研究了4种PON1多态性对对氧磷，苯乙酸和重氮酮的活性。他们发现L55M，Q192R和-909G-C多态性显着且可变地影响血清PON1对底物的活性，而-108C-T多态性对血清PON1对任何底物的活性无明显影响。Phuntuwate等（2005年）提出，PON1基因多态性的生理相关性是它们与血清PON1活性的显着差异有关，后者与底物有关。

Mackness等（1998）审查了PON1中2种常见多态性对HDL保护LDL免受氧化修饰的影响。HDL保护LDL不受氧化修饰的影响，无论其中是否存在PON1同工酶的组合。然而，来自QQ / MM纯合子的HDL在保护LDL方面最有效，而来自RR / LL纯合子的HDL效果最差。因此，在将HDL和LDL与Cu（2+）共孵育6小时后，PON1-QQ HDL​​保留了其保护LDL免受氧化修饰的原始能力的57 +/- 6.3％，而PON1-QR HDL保留了25.1 + / -4.5％，PON1-RR HDL仅保留0.75 +/- 0.40％。在类似的实验中，来自LL和LM基因型的HDL分别保持了21.8 +/- 7.5％和29.5 +/- 6.6％的保护能力，而PON1-MM HDL则保持了49.5 +/- 5.3％。

▼ 演变
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Meyer等（2018）使用系统发育方法来识别跨孤立海洋哺乳动物谱系的收敛功能损失。他们确定PON1已在所有海洋谱系中累积了病变，而在所有陆生哺乳动物中均保持完整。这些损害与海洋物种血浆中PON1酶活性的丧失相吻合。这种会聚性损失可能是由海洋祖先的脂类代谢和/或血流氧化环境的平行变化（影响PON1在脂肪酸氧化中的作用）引起的。PON1的丢失还消除了海洋哺乳动物针对特定的人造有机磷化合物造成的神经毒性的主要防御能力，这暗示了现代环境中的潜在风险。

▼ 动物模型
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为了研究PON1在体内的作用，Shih等人（1998）通过基因打靶创造了Pon1-knockout小鼠。与野生型同窝仔相比，缺乏Pon1的小鼠对毒死rif oxon（毒死的活化形式）的毒性作用极为敏感，并且对毒死rif本身也更敏感。从Pon1缺陷小鼠分离的HDL在混合培养的动脉壁细胞模型中无法阻止LDL氧化，从Pon1基因敲除小鼠分离的HDL和LDL与野生型同窝仔动物的脂蛋白相比，更容易被共培养细胞氧化。当以高脂，高胆固醇饮食喂养时，与野生型同窝仔相比，Pon1空小鼠更易患动脉粥样硬化。

沃森等（2001）确定了家兔血清对氧磷酶多态性，其功能特征与人Q192R相似。他们建议，该兔子可以作为检验人类PON1多态性在疾病发展中的作用的模型。

▼ 历史
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酯酶的鉴定和分类

Tashian（1965） 使用偶氮染料偶联技术和电泳技术，在人类红细胞中定义了几种不同的酯酶。在电泳特性，底物特异性和抑制特性方面不同的三个主要组是A，B和C酯酶。Tashian和Shaw（1962）和Tashian（1965）报道了酯酶A的变体。

使用淀粉-凝胶电泳，Coates等（1975）在每个人体组织中鉴定出多种酯酶同工酶，并根据电泳迁移率，组织分布，子宫发育变化，底物特异性，抑制特性和分子量来表征同工酶。根据这些标准，除胆碱酯酶和碳酸酐酶引起的酯酶同工酶外，还鉴定了13套酯酶同工酶。数据表明，这13套同功酶由至少9个不同的基因确定。以乙酸酯为底物的乙酰酯酶分为9组同功酶，分别命名为ESA1至ESA7，ESC（133270）和ESD（133280）。Coates等（1975年） 将以丁酸酯为底物的丁酸酯酶分为4组同功酶，分别命名为ESB1至ESB4。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001 PON1酶活度，变化
冠状动脉疾病，
易感性，包括冠状动脉痉挛2，易感性，包括
PON1，GLN192ARG
洪伯特等（1993年）发现PON1 192位的精氨酸指定了高活性血浆对氧磷酶，而该位置的谷氨酰胺指定了低活性变异体。他们表明等位基因特异性探针或扩增DNA的限制酶分析可用于个体的基因分型。这种多态性也称为GLN191ARG。Adkins等（1993）也证明了在氨基酸191的谷氨酰胺或精氨酸决定PON1的A和B同种酶。

Serrato和Marian（1995）将gln192-arg（Q192R）多态性称为A / G多态性或A / B多态性，证明了与冠心病的关系。A和G等位基因分别编码谷氨酰胺（A基因型）和精氨酸（B基因型）。具有A基因型的个体的酶活性比具有B基因型的个体的酶活性低。塞拉托和玛丽安（1995）研究确定了223例经血管造影证实为冠状动脉疾病的患者和247例一般人群的基因型。两组的基因型分布均处于Hardy-Weinberg平衡状态。基因型A和B分别存在于49％和11％的对照个体以及30％和18％的冠心病患者中（p = 0.0003）。对照组中A等位基因的频率为0.69，患者中为0.56（p = 0.0001）。与相应的亚组相比，在再狭窄，心肌梗塞或任何常规的冠心病危险因素患者亚组中，PON基因型的分布没有差异。

Antikainen等（1996）将此多态性称为gln191到arg（Q191R）。在芬兰人中，他们无法确定与冠心病风险的关联。在380名特征明确的CAD患者和169名对照中发现的最常见基因型是AA（gln / gln）。患者和对照中A等位基因的频率均为0.74。两组的基因型分布没有差异，与其他高加索人群先前报道的相似。

小田原等（1997）对日本非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM; 125853）中arg192基因多态性与冠心病（CHD）的关系进行了研究。）主题。他们对164名NIDDM患者进行了基因分型（42名有CHD和122名无CHD）。两组之间其他已知的冠心病危险因素相匹配。在42例NIDDM冠心病患者中，有41例检测到AB + BB亚型。与没有CHD的NIDDM患者相比，B等位基因携带者（AB + BB）的比例显着高于AA携带者（卡方= 7.68，p = 0.003）。多元逻辑回归分析显示，B等位基因携带者的比值比增加（8.8； CI，1.1-69），而其他危险因素的比值比保持在1.0和1.9之间。作者得出的结论是，日本人NIDDM患者是gln192至arg基因多态性B等位基因的携带者，与其他已知的CHD危险因素无关，患CHD的风险增加。

对氧磷酶的arg192同工型比gln192同工型更快地水解对氧磷。但是，关于有毒神经毒剂如沙林的水解，arg192同工型的活性低于其他同工型。山崎等（1997年）发现arg192等位基​​因在日本人（等位基因频率为0.66）比其他种族的人（范围为0.24至0.31）更常见。在日语中，arg192等位基​​因的纯合子为41.4％，这表明沙林蛋白的水解活性非常低。因此，似乎对沙林等有毒神经毒剂的脆弱性存在种族差异。arg192等位基​​因在日本人口中的统治地位可能加剧了1995年3月东京地铁的悲剧。

Heinecke和Lusis（1998）回顾了先前在冠心病中PON1 Q192R多态性的研究结果，并提出了这些PON多态性是否支持动脉粥样硬化氧化损伤假说的问题。

Paolisso等（2001年）在存在急性高甘油三酯血症作为促氧化剂因素的健康成人受试者中，研究了PON1基因多态性与肱动脉反应性之间的关系。在101名健康受试者中，在输注脂质之前和之后测量了对血流诱导的血管舒张的反应。在相同的受试者中，对A / B PON1多态性进行基因分型。AA基因型的频率为0.545，AB基因型的频率为0.356，BB基因型的频率为0.099。在基线时，所有基因型组的肱动脉直径和流量都有相似的增加。脂质内输注后，具有BB基因型的受试者臂肱动脉直径的变化相对于基线值有显着下降，但血流没有变化。在沿3种PON1基因型分布的55名受试者的亚组中，通过颊硝酸甘油的给药重复了相同的研究方案，以研究内皮依赖性血管舒张作用。同样，具有BB基因型的受试者的血管舒张效果更差。作者得出结论，与其他PON1基因型患者相比，PON1 BB基因型患者暂时性高甘油三酯血症降低的血管反应性更大。

伊藤等（2002年）发现214名日本冠状动脉痉挛患者队列中PON1 192R等位基因的发生率明显高于212名对照对象。他们推测，PON1 arg192等位基​​因的高频率可能与日本人中冠状动脉痉挛的患病率高于白种人有关。他们还指出，吸烟会降低冠心病患者的血清PON1活性，并且吸烟在日本人中非常普遍。

PON1水解diazinonoxon，即diazinon的活性代谢产物，它是羊皮中使用的一种有机磷酸盐。Cherry等（2002年）研究了175个健康状况不佳的农民的PON1多态性，他们将其归因于羊群浸染以及其他234个由病态农民提名的农民，尽管他们也浸过羊群，但他们仍处于健康状态。他们计算了Q192R和L55M的优势比（168820.0002）多态性，以及以二嗪农酮为底物的PON1活性。病例比参考病例更有可能在192位具有至少1个R等位基因（比值1.93），在55位均具有LL型等位基因（比值1.70），并且重氮氧合酶活性低于正常中值（比值1.77）。该结果支持了以下假设：有机磷酸盐会导致人们认为浸羊的人身体不适。

Bonafe等（2002年）研究了308名意大利无关百岁老人和579名年龄在20至65岁之间的意大利人的Q192R多态性。在百岁老人中，R192等位基​​因携带者的百分比显着高于年轻人（0.539对0.447，p = 0.011）。PON1 L55M多态性（168820.0002）未观察到百岁老人与年轻人之间的显着差异。作者提出，R192等位基​​因可降低携带者的死亡率，但PON1变异性对总体人群死亡率的影响很小。研究结果表明，PON1是影响个体适应能力的基因之一，因此是影响衰老速率和质量的基因之一（152430）。

在一项涉及1,932名丹麦人的生存情况的纵向研究中，Christiansen等人（2004年）发现，与Q192纯合子相比，R192等位基​​因纯合子的妇女生存率较差（危险比1.38； p = 0.04）。一个由541名丹麦人组成的孤立样本证实了R192纯合子妇女的发现，危险比为1.38（p = 0.09）。合并两个样本不会改变风险估计，但会增加统计显着性（p = 0.008）。使用关于缺血性心脏病的自我报告数据，作者发现女性中R192纯合子的非显着趋势是危险因素。Christiansen等（2004年）结论认为，PON1 R192纯合性与妇女下半生死亡率增加有关，并且这种增加的死亡率可能与冠心病后冠心病的严重程度和生存率有关，而不是对冠心病发展的易感性。

Bouman等人使用经过验证的代谢酶微粒体表达系统（2011年）确定PON1是抗血小板药物氯吡格雷生物激活的关键酶，常见的Q192R多态性决定了活性代谢物的形成速率。一项对冠状动脉疾病患者进行支架植入并接受氯吡格雷治疗的病例队列研究显示，与具有RR192或QR192基因型的患者相比，Q192纯合子更容易发生支架血栓形成（优势比，3.6； p = 0.0003）。此外，PON1 QQ192纯合子比RR192纯合子显示出更低的PON1血浆活性，更低的活性代谢物血浆浓度和更低的血小板抑制风险，远高于RR192的纯合子。

.0002 PON1酶活度，变化
冠状动脉疾病，
易感性，包括糖尿病的微血管并发症，易感性，包括5
PON1，LEU55MET
这种多态性最初指定MET54LEU（M54L; 。加林等人，1997年），又被指定MET55LEU（M55L;例如，花王等人（1998年，2002年））。因为Brophy等人在此处将其称为LEU55MET（L55M）（2001年）指出，亮氨酸是第55位（或第54位，取决于编号系统）上更常见的氨基酸。

加林等（1997）研究了408位有或没有血管疾病的糖尿病患者的这种多态性。在由met54-leu多态性定义的基因型之间，血浆浓度和对氧磷酶活性存在显着差异。另一方面，arg191变体（168820.0001）对对氧磷酶的浓度影响很小。leu54等位基因的纯合性是心血管疾病的孤立危险因素。在引起leu54和arg191的突变之间明显存在连锁不平衡。加林等（1997）指出，他们的研究强调了对心血管疾病的敏感性与高活性对氧磷酶等位基因相关的事实。M54L多态性由于其与调节浓度的关系，似乎对对氧磷酶功能至关重要。连锁不平衡可以解释leu54和arg191多态性与CVD之间的关联。

Brophy等（2001年）提出的证据表明，活性降低的L55M效应不是主要由于氨基酸本身的变化，而是与-108调控区多态性相关的连锁不平衡（168820.0003）。-108C / T多态性占PON1表达水平所观察到的变异的22.8％，远大于可归因于其他PON1多态性的变异。

Deakin等（2002年）分析了来自患有早发冠心病（CHD）和相关对照组的年轻健康非糖尿病男性的葡萄糖代谢与PON1基因多态性的关系。L55M PON1多态性与口服葡萄糖耐量试验的葡萄糖反应孤立相关。与LM和MM基因型相比，LL纯合子显着损害了葡萄糖处置（p = 0.0007）。对于来自高CHD风险家族的受试者尤其如此，并将其与匹配的对照组进行了区分（p = 0.049）。在LL携带者中，葡萄糖曲线下的面积（p = 0.0036）和达到峰值葡萄糖的时间（p = 0.026）明显较高，而胰岛素反应较慢（p = 0.013）。结果表明PON1基因多态性与葡萄糖代谢之间存在关联。

Barbieri等（2002年）通过稳态模型评估，研究了M54L多态性与213名健康受试者的胰岛素抵抗（IR）程度的相关性。LL基因型的频率为0.366，LM基因型的频率为0.469，MM基因型的频率为0.164。比较3个基因型组，LL基因型的IR程度更高。与携带M等位基因的个体相比，携带LL基因型的个体与IR综合征图片的相关性更高，因为它们超重且甘油三酸酯和血压水平最高，血浆高密度脂蛋白胆固醇水平最低。在多元逐步回归分析中，LL基因型是IR的重要预测指标，与年龄，性别，体重指数，空腹血浆甘油三酸酯和高密度脂蛋白胆固醇无关。作者得出结论，LL PON基因型的存在与更严重的IR相关。因此，IR可能是M54L多态性与心血管风险增加之间可能缺少的联系。

Kao等（1998）研究了这些PON1多态性在IDDM糖尿病性视网膜病变的发病机理中的潜在意义（MVCD5; 612633）。他们分析了80例糖尿病性视网膜病变患者和119例对照的样本。视网膜病组的leu54（L）多态性等位基因频率显着高于无视网膜病组（73％vs 57％，p小于0.001）。Kao等（1998年）得出结论，L / L基因型与糖尿病性视网膜病变的发展密切相关（p小于0.001），但与arg192多态性没有相似的关联。

Kao等（2002年）分析了372名1型糖尿病青少年（222100名）的M54L PON1基因多态性，并证实与leu / leu基因型（赔率比，3.4； p小于0.0001）无关的糖尿病视网膜病变易感性增加，和胆固醇。

.0003 PON1酶活度，变化
PON1 -108C-T
Brophy等（2001年）得出的结论是，PON1基因的5个主要调控区中的-108C / T多态性占PON1表达水平观察到的变异的22.8％，远大于可归因于其他PON1多态性的变异。