先天性鱼鳞病1

TGM1基因编码转谷氨酰胺酶1，一种催化膜结合酶，在表皮角质化细胞包膜的形成中起作用，充当防止水分流失和感染的机械屏障（Farasat等，2009）。

细胞遗传学位置：14q12
基因座标（GRCh38）：14：24,249,113-24,263,176

Gene-Phenotype Relationships

Location	Phenotype	Phenotype MIM number	Inheritance	Phenotype mapping key
14q12	Ichthyosis, congenital, autosomal recessive 1	242300	AR	3

▼ 克隆和表达
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Phillips等（1990）确定了人和大鼠角质形成细胞转谷氨酰胺酶（蛋白质-谷氨酰胺：胺γ-谷氨酰转移酶；EC 2.3.2.13）的编码区的核苷酸和推导的氨基酸序列。人和大鼠蛋白质的分子量约为90 kD，并具有92％的同一性。在人类凝血因子XIII催化亚基（134570），豚鼠肝组织转谷氨酰胺酶和人类红细胞带4.2蛋白（177070）中证明了实质相似性）。角质形成细胞酶与因子XIII最相似，而band-4.2蛋白与组织转谷氨酰胺酶最相似。角质形成细胞转谷氨酰胺酶的一个显着特征是其105个残基延伸超出了组织转谷氨酰胺酶的N末端。在组织转谷氨酰胺酶从其共同谱系中分化出来后，似乎已经添加了这种延伸和不相关的因子XIII激活肽（一个37个残基的延伸）来实现特殊功能。Kim等（1991）确定了所有3种类型的转谷氨酰胺酶（C，K和E）的mRNA，并完整地测序了编码转谷氨酰胺酶K的cDNA克隆。推导的TGK蛋白的813个氨基酸序列与已知序列的其他转谷氨酰胺酶蛋白具有49％到53％的同源性。

Kim等（1992）证明了TGM1基因的2种变体形式，其稀有性在5-prime末端附近含有2-核苷酸缺失，使用了一个替代的起始密码子，仅在前15个氨基酸上与常见的较大变体不同。此外，他们表明内含子14的DNA序列具有几条二核苷酸重复序列，这些片段在人类中表现出较大的大小多态性。

▼ 基因结构
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Polakowska等（1992）和Kim等（1992）都证明了TGM1基因有15个外显子。

山西等（1992）证明TGM1基因横跨14.3 kb。翻译起点位于第二个外显子。在人类TGM1基因和转谷氨酰胺酶家族另一个成员XIIIA因子之间，外显子的大小从3到14显着保守。

▼ 演变
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Polakowska等（1992）基于氨基酸序列相似性提出了转谷氨酰胺酶家族的7个已知成员的可能的系统树。他们还提出了这样的论点，表明该活性酶首先进化，而人类结构红细胞膜蛋白4.2（带4.2）则从II型转谷氨酰胺酶进化而来。

Kim等（1992）证明14个TGM1内含子的位置与编码其他2种转谷氨酰胺酶样活性的基因相比是保守的，尽管TGM1基因具有相对较小的内含子。另一方面，TGM1酶是最大的已知转谷氨酰胺酶，约90 kD。序列同一性和同源性的比较表明，转谷氨酰胺酶基因家族是通过重复和随后从共同祖先发散进化而产生的，并散布在人类基因组中。

▼ 测绘
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通过研究体细胞杂种，Polakowska等（1991）确定TGM1基因位于14号染色体上（1992）通过研究体细胞杂种证实了对染色体14的分配，并通过原位杂交将其分配给了14q11.2-q13。通过荧光原位杂交，Yamanishi等人（1992）将TGM1基因定位于14q11.2。

Van Bokhoven等（1996）发现RAB geranylgeranyl转移酶α亚基基因（RABGGTA; 601905）的3-prime末端与TGM1基因的启动子区域重叠。进一步的分析表明，RABGGTA和TGM1基因以头对尾的串联排列仅相距2 kb。这两个基因在功能上无关。

▼ 基因功能
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在终末分化过程中，哺乳动物表皮细胞在质膜的细胞内表面上沉积10至20 nm厚的蛋白质，这被称为角质化或交联的细胞包膜（CE）。由于通过二硫键以及通过转谷氨酰胺酶作用形成的γ-谷氨酰-赖氨酸异二肽键进行交联，CE是表皮中最不溶的组分。在哺乳动物表皮和其他分层的鳞状上皮组织中已鉴定出三种不同的谷氨酰胺酶活性。这些包括称为转谷氨酰胺酶C（190196）的普遍存在的II型组织酶；培养的表皮角质形成细胞中存在一种称为转谷氨酰胺酶K的I型角质形成细胞活性；以及所谓的表皮活性，即转谷氨酰胺酶E（600238），存在于毛囊和晚期分化表皮细胞中。转谷氨酰胺酶K是膜相关的，而C和E形式是可溶的（Nemes等，1999）。转谷氨酰胺酶定义为能够通过将胺转移到蛋白质的谷氨酰胺残基上而形成异肽键的酶。尼姆斯等（1999年）表明，转谷氨酰胺酶-1酶的膜结合形式还可以在人整合素的特定谷氨酰胺残基之间形成酯键（IVL；147360）和表皮特异性ω-羟基神经酰胺的合成类似物。在表皮角质形成细胞表面上形成约5nm厚的脂质包膜是正常屏障功能的重要组成部分。脂质包膜由ω-羟基神经酰胺组成，它们通过酯键共价键合到玉米化的包膜蛋白上，最丰富的是整合蛋白。总的来说，这些发现表明转谷氨酰胺酶-1在表皮屏障形成中具有双重作用，并提供了由该酶缺陷导致的板状鱼鳞状鱼鳞病（LI；见242300）的病理生理学的见解。

▼ 分子遗传学
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由Huber等人发现，TGM1基因突变是层状形式的常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）的原因（1995）和Russell等人（1995）。Huber等（1995）被提示研究TGM1，因为发现3个家庭的受影响个体的转谷氨酰胺酶活性大大降低。在两个家族中，TGM1转录物的表达减少或异常，未检测到TGM1蛋白。在TGM1基因纯合子或复合杂合突变在所有3个家庭被确定（见190195.0001 - 190195.0005）。结果表明，表皮组织动态平衡需要完整的交联的角质化细胞包膜。罗素（Russell）等人。由于发现常染色体隐性层状鱼鳞病对应到14q11并显示出与TGM1的完全连接，提示（1995）提示在TGM1基因中寻找突变。在来自2个不相关家族的层状形式ARCI1的受影响个体中，他们确定了2个相邻的精氨酸残基R141H（190195.0006和R142H 190195.0007）中点突变的纯合性。在转谷氨酰胺酶家族中，这些精氨酸在远离酶催化位点的保守区内是不变的。

Laiho等（1997）研究了芬兰人口中的ARCI，他们期望在其中发现由创始人效应丰富的单个突变。令人惊讶的是，TGM1有5种不同的突变（arg141突变为他的190195.0006 ; arg142突变为cys，190195.0004 ; gly217突变为ser，190195.0023 ; val378突变为leu，190195.0008 ; arg395突变为leu，190195.0009在芬兰的ARCI患者中被发现。TGM1突变不仅在层状鱼鳞病患者中得到鉴定，而且在非球形先天性鱼鳞病性红皮病患者中也得到鉴定。此外，对带有最常见突变（从C到T的过渡导致arg142替换为cys）的染色体的单倍型分析显示，相同的突变已经在芬兰人群中引入了两次。除了arg142到cys外，其他人群中其他地方也描述了arg141和arg142中的3个其他突变。这些发现提示了Laiho等（1997）TGM1的这一区域更容易发生突变。尽管相应的氨基酸序列在其他转谷氨酰胺酶中是保守的，但突变并不总是聚集在该区域。例如，凝血因子XIII中的突变没有。arg142-cys突变的蛋白质模型表明该蛋白质破坏或不稳定。在转染研究中，具有相应突变的紧密相关的转谷氨酰胺酶F13蛋白显示易于在COS细胞中降解，这也暗示了TGM1中arg142-cys突变的去稳定作用。

Pigg等使用与TGM1基因连锁的微卫星标记（1998年）研究了43个常染色体隐性先天性鱼鳞病，36个层状形式和7个非鳞状先天性鱼鳞状红皮病的挪威家庭，并在74％的疾病相关染色体上发现了2个标记的常见单倍型。在3个普通单体型纯合子，2个带片状鱼鳞病和1个先天性鱼鳞状红皮病个体中，鉴定出TGM1基因剪接位点突变的纯合性（IVS5-2A-G; 190195.0002）。对其余40个家庭的先证者进行筛查，发现与片状鱼鳞病相关的72个等位基因中的61个和与先天性鱼鳞状红皮病相关的15个等位基因中的9个的剪接位点突变。这些发现表明，挪威大多数ARCI患者均发生单一创始人突变。

Tok等人在非裔美国人的双胞胎女孩中有层状鱼鳞病，可免于面部和弯曲表面的伤害（1999）确定了TGM1基因的错义突变的纯合性（R315L；109155.0033）。他们在一个意大利提取的男性婴儿中，在其整个外表覆盖了片状鱼鳞病，他们鉴定了TGM1突变的复合杂合性。

Akiyama等人在一个患有ARCI的日本男孩身上表现出非隆突的先天性鱼鳞状红皮病，在红斑皮肤上有细的灰色或浅棕色鳞片（2001年）确定了TGM1基因的错义突变和1-bp缺失的化合物杂合性（分别为190195.0011和190195.0012）。

Cserhalmi-Friedman等（2001）分析了10名ARCI患者的层状形式的鱼鳞病的TGM1基因，并确定了7名患者中14种不同突变的复合杂合性（参见，例如190195.0014至190195.0020和190195.0024至190195.0026）。

Yang等人在一个日本女孩和一个韩国男孩中，他们的临床病史和鱼鳞病相似，主要分布在躯干上（2001）确定了突变TGM1化合物杂（190195.0021，190195.0022，和190195.0027）。

Raghunath等（2003年）描述了两个具有ARCI的同胞，他们表现出自我愈合的胶溶性婴儿表型。它们显着降低了TGM1表皮活性，并发现它们是TGM1基因错义突变的复合杂合子（190195.0013和190195.0014）。在升高的静水压力下对突变蛋白进行分子建模和生化分析表明，G278R的活性显着降低，D490G中的水分子螯合将突变的酶锁定在子宫内无活性的反式构象中。出生后，这些水分子被去除，并且预计该酶会异构化回部分活性的顺式形式，这说明了这种皮肤状况的显着改善。

王子等（2006）在来自德国，法国，土耳其，荷兰或摩洛哥的10个ARCI先证者中对TGM1基因进行了测序，这些先证者主要受到``泳衣''分布的影响，并确定了所有患者中TGM1突变的纯合性或复合杂合性（见，例如，190195.0002，190195.0007和190195.0029 - 190195.0032）。王子等（2006年）据观察，大多数泳衣鱼鳞病（BSI）突变位于外显子5和6，导致催化核心结构域第一部分的氨基酸改变。健康个体的指趾热成像表明，体温升高与“泳衣”结垢分布之间存在显着相关性，BSI患者皮肤中的原位TGase检测表明，当温度从25升高至37时，酶活性显着下降。摄氏度。王子等（2006年）得出结论，鱼鳞病的泳衣形式是由TGM1缺乏引起的，并且是对温度敏感的表型。

Arita等在8名南非黑人患有常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病的泳衣中，其泳衣的分布与14q11号染色体相对应（2007）对候选基因TGM1进行了测序，并确定了一个错义突变的纯合子（R315L；190195.0033）。有田等（2007年）指出，Rokl突变先前已由Tok等人鉴定（1999）在非裔美国人双胞胎中表现出层状鱼鳞病的更经典表现，其中皮肤鳞屑非常广泛，仅保留了脸部和弯曲处。

Aufenvenne等（2009年）研究了Oji等人鉴定的8个TGM1突变（2006）在具有泳衣分布的鱼鳞病的患者中（参见例如190195.0029至190195.0032）以及与经典LI相关的3种突变（参见例如190195.0007）。使用荧光光谱法，Aufenvenne等人（2009年）证明与野生型相比，BSI和LI相关突变均降低了酶活性，但BSI突变在最适温度下从37摄氏度到31摄氏度表现出明显的变化，在25°C时残留活性在13％至16.5％之间。较低的温度，而在37摄氏度下的活性低于10％。已知引起经典LI的突变仅显示低于7.5％的活性。通过将温度降低到33摄氏度以下，可以重建BSI突变的活性不足。Aufenvenne等（2009年）得出的结论是，BSI中明显的水垢分布是由于突变导致TGase-1对高于33摄氏度的温度敏感。

Farasat等（2009年）在104例常染色体隐性先天性鱼鳞病患者中，有57例（55％）发现了TGM1突变。鉴定出22个新突变。TGM1突变的存在与出生时的胶棉膜，外翻，板状鳞屑和脱发显着相关。与错义突变的患者相比，具有至少1个截短突变的患者更有可能在症状发作时出现严重的多汗症和过热。精氨酸密码子发生突变的频率很高，这很可能是由于CpG二核苷酸的脱氨基作用所致。最常见的突变是内含子5（190195.0002）中的A到G过渡，占突变等位基因的28％。

Mazereeuw-Hautier等人在一个法国家庭中，一个姐姐有一个片状鱼鳞病表型，另一个姐姐则表现出一种自愈性火绒棉婴儿表型，仅限于手掌分布（2009）鉴定的化合物的杂合在TGM1基因3个不同的突变（190195.0034 - 190195.0036分别）。

Hackett等（2010年）报道了5例出生有胶体膜的ARCI患者的TGM1突变，其中3例继续发展了鱼鳞病的典型泳衣分布（参见，例如190195.0033），其中2例发展了自愈胶体婴儿（SHCB）表型。作者还回顾了与TGM1中40多个报道的突变相关的表型，并指出BSI和SHCB突变似乎聚集在TGM1基因的外显子5、6和7中。

在来自加利西亚的16个西班牙ARCI家庭中，Rodriguez-Pazos等人（2011年）分析了5个与ARCI相关的基因，并在11个先证者中鉴定了TGM1突变，所有这些人均表现出鱼鳞状的层状形式。三个突变分别占TGM1突变体等位基因的41％，23％和14％（参见，例如190195.0038和190195.0039）。Rodriguez-Pazos等（2011）得出结论，具有相同TGM1突变的患者中有很高的百分比，加上纯合的先证者数量很高（64％），表明该人群中存在很强的创始效应。

▼ 动物模型
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Matsuki等（1998）生成了缺乏Tgm1基因的小鼠，发现它们的皮肤具有红皮病，角质化异常。在它们的角质层中，细胞核和角质透明质素F颗粒的降解不完全，细胞包膜组装有缺陷。Tgm1-null小鼠的皮肤屏障功能明显受损，这些小鼠在出生后4至5个小时内死亡。这些结果清楚地表明，Tgm1基因对于角质层的发育和成熟以及出生后对环境的适应至关重要。因此，这些敲除小鼠可能是严重的LI病例的有用模型。

Choate等人使用层状鱼鳞病作为治疗性皮肤基因传递的原型（1996年）使用人类皮肤/免疫缺陷性小鼠异种移植模型在体内纠正LI患者皮肤的分子，组织学和功能异常。他们将来自LI患者的转谷氨酰胺酶1缺陷型原代角质形成细胞与功能性转谷氨酰胺酶的高效转移相结合，以在免疫缺陷小鼠上再生工程化的人LI表皮。与未工程化的LI表皮不存在转谷氨酰胺酶活性的情况相比，工程化的LI表皮在体内显示正常的转谷氨酰胺酶表达。表皮结构也被标准化，表皮分化标记丝蛋白的表达也被标准化（135940）。经过改造的LI皮肤表现出皮肤屏障功能措施恢复到正常皮肤患者的角质形成细胞再生的表皮中所见水平，表明LI的拟议中主要病理生理缺陷在体内得到了功能性校正。结果证实了转谷氨酰胺酶在表皮分化中的主要作用，并证明了在人类皮肤中治疗性基因递送的潜在的未来方法。

▼ 等位基因变异体（39个示例）：
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.0001鳞茎炎，先天性，常染色体上的接收1
TGM1，1-BP DEL，4640T
在偶发性常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）的片状形式中，Huber等人（1995）使用SSCP和PCR产物的序列分析来证明TGM1基因外显子8的4640位T的纯合缺失。这种变化导致移码和442个氨基酸的截断的蛋白，仍然包含活性位点，但不包含假定的Ca（2+）结合区。如其他基因的无义和移码突变所报道的，突变极大地降低了正常转录本的水平（只能通过RT-PCR检测到）（缺失发生在密码子433的第一个核苷酸TGG处，导致下游的终止密码子过早消失。）

.0002有先天性，先天性常染色体畸形，有或没有沐浴套装分布
TGM1，IVS5，AG，-2
在两个姐妹患有常染色体隐性板层鱼鳞病（ARCI1; 242300）的同胞关系中，Huber等人（1995）证明了在核苷酸3366的A到G过渡的纯合性，其将典型的剪接受体序列从AG转化为GG。cDNA产物显示出与基因组DNA相同的A-to-G变化，并包含插入正常转录物中的完整内含子5序列。内含子5的这种引入导致移码，并在编码TGM1酶活性位点的序列上游产生了一个提前终止密码子。

Pigg等（1998）使用与TGM1基因相关的微卫星标记，研究了36个挪威的层状鱼鳞病和7个非鳞状先天性鱼鳞状红皮病（ARCI1）的家庭。在74％的疾病相关染色体上发现了2种标记的一种常见单倍型。分析了三个常见单倍体纯合的个体，其中2个受片状鱼鳞病影响，1个受先天性鱼鳞状红皮病影响，分析了TGM1基因的突变。发现所有3例患者都是内含子5的典型剪接受体位点的A到G过渡纯合子。从其余40个家庭的先证者中筛选出此突变；在与片状鱼鳞病相关的72个等位基因中发现了A到G的转变，与先天性鱼鳞状红皮病相关的15个等位基因中的9个被发现。这些发现为挪威大多数患有这两种表型的患者提供了一个单一的创始人突变。突变，其中Pigg等（1998年）命名为2562A-G，导致在成熟cDNA的877位（876insG）处插入了一个鸟苷，移码在293位密码子处产生了一个过早终止。该突变以前在1个家族中观察到（Huber等人，（1995））得到的cDNA包括整个内含子5，而在挪威患者中，内含子5被剪接，但仅保留了1个内含子核苷酸，表明该突变可导致不同个体的变异转录本。

舍甫琴科等（2000年）提出了来自5个内含子5 /外显子6剪接受体位点突变的家庭的结果。2个家族的受影响成员是纯合子突变，其他家族的是复合杂合子。尽管这些美国患者的背景各异，但单倍型构建在14q11上确定了一条常见的创始染色体，跨度约为1.5 cM。该单体型共享挪威单体型的许多等位基因，尽管没有患者声称具有挪威血统。来自这个种族和种族差异的患者群体的家谱信息提供了证据，证明创始人染色体可能出现在德国的威斯特伐利亚地区。在他们的研究中未发现与先天性鱼鳞状红皮病相关。舍甫琴科等（2000年）估计IVS5-2A-G突变起源于德国，并在公元1000至1100年左右引入挪威。他们还假设，从威斯特伐利亚移民到美国的德国家庭将此突变引入了北美人群。

Pigg等人报道了挪威家庭中的这种突变（1998年）导致在所得的mRNA（876insG）中插入G。在Huber等人报道的瑞士家庭中（1995），相同的A至G取代产生了在正常转录物中保留完整的内含子5序列的mRNA产物。相反，舍甫琴科等（2000）发现他们患者的mRNA由2个转录物组成：一个在外显子5剪接处插入内含子5的mRNA代表了大约90％的转录本，而另一个有G插入的mRNA片段则代表了其余的10％。剪接体未能切除内含子5与由剪接受体突变引起的规范AG序列的丢失是一致的。舍甫琴科等（2000）提出了一种额外的G转录本的形成机制。

Farasat等（2009年）在来自57位美国LI患者的28％突变的TGM1等位基因中鉴定出IVS5-2A-G突变，使其成为他们研究中最常见的突变。

Oji等人在一个16岁的德国男孩中患有ARCI和他的患病兄弟，他们都在婴儿期表现出泳衣分布，但后来表现出轻度的全身性鱼鳞病（2006年）确定了化合物杂合性，因为他们在TGM1基因中指定了877-2A-G剪接位点突变，并在外显子6中进行了943C-T过渡，从而导致arg315-cys（R315C; 190195.0031）在催化核心结构域的第一部分进行取代。他们未受影响的亲本各自是其中一个突变的杂合子，在100个对照染色体中均未发现。在健康皮肤区域中，对患者皮肤冷冻切片中TGase-1活性的分析减少了，而在受影响的皮肤区域中异常，仅显示了细胞质，并且TGase活性明显降低。在一个具有泳衣鱼鳞病的2岁德国男孩和一个无关紧要的1岁德国男孩中，该位点在复合杂合中具有2个不同的TGM1错义突变，还存在剪接位点突变，该男孩主要在腋窝和腋下结垢。颈部。

.0003发热，先天性，常染色体上的接收性1
TGM1，SER42TYR
在2个具有层状形式的常染色体隐性先天性鱼鳞病1（ARCI1; 242300）的姐妹中，Huber等人（1995年）在TGM1基因中鉴定出3个突变，其中2个是从其父亲遗传而来的，包括外显子3中的950C-A颠倒，导致在假定的5个氨基酸磷酸化位点处发生了ser42-to-tyr（S42Y）取代cys簇上游的氨基酸被认为是转谷氨酰胺酶的膜锚定区域，外显子3发生1399C-T过渡，导致高度保守残基处的arg142 -cys（R142C; 190195.0004）取代。第三个突变是从其母亲遗传而来的，是TGM1基因第6外显子的3549G-A过渡，导致arg323-to-gln（R323Q; 190195.0005）在高度保守的残基处进行取代。在50个对照中均未发现任何突变。因为突变分析表明，与cys簇相邻的区域对于酶蛋白的膜附着很重要，Huber等人（1995年）表明S42Y突变可能解释了在两个姐妹中观察到的胞浆与膜转谷氨酰胺酶活性和蛋白质比率的增加。

.0004发热，先天性，常染色体上的接收性1
TGM1，ARG142CYS
为了讨论TGM1基因中的arg142-cys（R142C）突变，Huber等人在常染色体隐性先天性鱼鳞病1（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（1995），参见190195.0003。

Laiho等（1997年）分析了芬兰层状鱼鳞病患者的TGM1基因，并确定了2个家庭受影响成员中R142C的纯合性。在来自6个家庭的另外9个患者中发现了R142C的复合杂合性和TGM1的另一个突变，一些患者表现为层状鱼鳞病，另一些患者表现为非球形先天性鱼鳞状红皮病（参见，例如190195.0006和190195.0008）。

.0005发热，先天性常染色体畸形，1
TGM1，ARG323GLN
为了讨论TGM1基因中的arg323-to-gln（R323Q）突变，Huber等人在常染色体隐性先天性鱼鳞病1（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（1995），参见190195.0003。

.0006发热，先天性，常染色体遗传性1
TGM1，ARG141HIS
Russell等在来自美国白种人家庭的2个患病同胞中，患有严重的常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）（1995）确定在TGM1基因的外显子3的1489G-A过渡的纯合性，导致在高度保守的残基的一个arg141对his（R141H）替换。突变存在于未受影响的父母的杂合子中，这些父母不知道是相关的。但是，经过仔细询问，我们发现了6年前的共同祖先。在104个美国白种人对照等位基因中未发现该突变。

Laiho等人在一个1岁的芬兰男孩中患有非球形先天性鱼鳞状红皮病（1997）确定了R141H和R142C的化合物杂合性（190195.0004）。作者还确定了一个11岁的芬兰男孩的片状鱼鳞病，其与V378L的复合杂合性中的R141H突变（190195.0008）。

.0007先天性先天性继发性痴呆，伴或不伴有沐浴服分布
TGM1，ARG142HIS
Russell等人在2个来自近亲埃及家庭的表亲中患有严重的常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）（1995年）确定了TGM1基因外显子3中1492G-A过渡的纯合性，导致在高度保守的残基处发生arg142-his（R142H）取代。突变存在于未受影响的父母的杂合子中，但在102个埃及对照等位基因中未发现。

Oji等在一名35岁的荷兰女性中身着ARCI泳衣（2006年）确定了TGM1基因第3外显子的R142H突变和376C-T过渡的化合物杂合性，导致arg126-cys（R126C; 190195.0030）在β-三明治结构域的起始残基处被取代。。她未受影响的父母均是其中一种突变的杂合子，在100个对照染色体中均未发现。当温度从25摄氏度升高到37摄氏度时，对患者皮肤未受影响区域的原位TGase测试表明酶活性显着下降。王子等（2006年）得出结论，鱼鳞病的泳衣分布代表对温度敏感的表型。

.0008先天性鳞状上皮性痴呆1
TGM1，VAL378LEU
Laiho等在一名25岁的芬兰妇女中，患有常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300），表现为非球形先天性鱼鳞状红皮病（1997年）确定了TGM1基因中val378-leu（V378L）突变和未知等位基因的复合杂合性。鱼鳞病在手掌，脚掌和弯曲处突出，并与脱发和外翻有关。Laiho等在一个10岁的芬兰男孩和一个不相关的11岁的芬兰男孩中出现了鱼鳞病的层状形式（1997）确定了V378L突变和R395L突变（190195.0009）或R141H突变（190195.0006）的化合物杂合性。

.0009发热，先天性，常染色体上的接收性1
TGM1，ARG395LEU
在有常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）的芬兰兄弟中，表现为非球形先天性鱼鳞状红皮病，Laiho等（1997）在复合杂合状态的TGM1基因中鉴定了一个arg395-leu（R395L）突变，具有第二个未知等位基因。在具有薄片状鱼鳞病的17岁芬兰女性和10岁芬兰男孩中，他们在复合杂合性中分别鉴定出与G217S（190195.0023）或V378L（190195.0008）相同的R395L突变。

.0010先天性先天性痴呆，带沐浴套装分布
TGM1，VAL382MET
Petit等人在一个4岁的具有“泳衣”分布的常染色体隐性先天性鱼鳞病的女孩中（ARCI1; 242300）（1997）鉴定出TGM1基因第7外显子的1144G-A过渡纯合，导致核心结构域中进化保守的残基发生val382-met（V382M）取代。突变存在于未受影响的父母和未受影响的兄弟的杂合子中，但在50个不相关的对照中未发现。该患者的躯干，颈部和头皮有大的褐色鳞屑，面部和四肢稀少。培养的角质形成细胞的功能分析表明，与对照组相比，患者患病皮肤和未患病皮肤的膜结合以及胞浆转谷氨酰胺酶（TG）活性均大大降低。对细胞质和膜角质形成细胞提取物的免疫印迹分析表明，患者的受影响或未受影响的皮肤中均未检测到TGK蛋白，Petit等（1997年）提出其他机制可能补偿未受影响的皮肤中TGK的缺乏，并建议在这些不同的皮肤区域之间，对角质化包膜形成的调节可能有所不同。

.0011发热，先天性，常染色体上的接收性1
TGM1，ARG388HIS
秋山等（2001年）报道了日本男孩常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）中TGM1基因的新突变。病人表现出非球形先天性鱼鳞状红皮病，在红斑皮肤上有细的灰色或浅棕色鳞片。原位转谷氨酰胺酶活性测定法检测到患者表皮中转谷氨酰胺酶活性明显降低。电子显微镜显示表皮角质化过程中角质化细胞膜的不完全增厚。对TGM1的整个外显子和外显子-内含子边界进行测序表明，该先证者是2个新突变9008delA（190195.0012的复合杂合子）和arg388送给他的（R388H）。由TGM1基因第8外显子的G到A过渡导致的错义突变R388H改变了蛋白质核心结构域中心的保守残基。移码突变9008delA在TGM1肽的尾部产生一个过早的终止密码子，位于该肽的β-barrel2域（C末端域）中，远离TGM1分子的活性位点。

.0012发热，先天性，常染色体上的接收性1
TGM1，1-BP DEL，9008A
为了讨论在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现的TGM1基因（9008delA）中的1-bp缺失（2001），参见190195.0011。

.0013发热，先天性，常染色体上的接收性1
TGM1，ASP490GLY
在2名同胞常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）谁提出的自愈火棉胶婴儿表型，并显着减少TGM1表皮活性，拉古纳特等（2003）鉴定了TGM1基因的错义突变的复合杂合性：G278R（190195.0014）和D490G。氨基酸取代分别来自核苷酸3400的G到A过渡和核苷酸7367的A到G过渡。在升高的静水压力下对突变蛋白进行分子建模和生化分析表明，G278R中的活性大大降低，而D490G中的水分子螯合则将突变的酶锁定在子宫内无活性的反式构象中。出生后，这些水分子被去除，并且预计该酶会异构化回部分活性的顺式形式，这说明了这种皮肤状况的显着改善。

.0014发热，先天性，常染色体上的接收1
TGM1，GLY278ARG
为了讨论TGM1基因中的gly278-arg（G278R）突变，由Raghunath等在常染色体先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者的复合杂合状态下发现（2003），参见190195.0013。

Cserhalmi-Friedman等在ARCI1的男性患者中进行了研究（2001年）确定了G278R突变和TGM1基因中的arg286-to-gln（R286Q; 190195.0017）取代的化合物杂合性。未受影响的亲本各自为突变之一的杂合子，在50个不相关的对照中均未发现。病人躯干上有大鳞片和轻度红斑。免疫荧光显微镜显示颗粒层和角质层染色中断，这可能是由于突变蛋白的不稳定性导致对降解的更高敏感性所致。

.0015发热，先天性常染色体畸形，1
TGM1，GLY392ASP
Cserhalmi-Friedman等在常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）的女性患者中（2001）确定了在TGM1基因中gly392到asp（G392D）取代和5-bp缺失（1303_1307del5；190195.0024）的化合物杂合性。未受影响的亲本各自为突变之一的杂合子，在50个不相关的对照中均未发现。病人躯干上有大鳞片和中度红斑。免疫荧光显微镜检查未发现染色，证实蛋白质水平显着降低。

.0016发热，先天性常染色体畸形，1
TGM1，ARG142PR0
Cserhalmi-Friedman等在常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）的女性患者中（2001）确定了在TGM1基因中arg142-pro（R142P）和gln582-ter（Q582X；190195.0025）取代的化合物杂合性。未受影响的亲本各自为突变之一的杂合子，在50个不相关的对照中均未发现。病人躯干上有大鳞片和中度红斑。免疫荧光显微镜检查未发现染色，证实蛋白质水平显着降低。

.0017发热，先天性，常染色体上的接收1
TGM1，ARG286GLN
为了讨论TGM1基因中的arg286-to-gln（R286Q）突变，Cserhalmi-Friedman等在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（2001），参见190195.0014。

.0018发热，先天性常染色体畸形，1
TGM1，VAL518MET
Cserhalmi-Friedman等在常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）的女性患者中（2001年）确定了TGM1基因中val518-to-met（V518M）和ser160-cys（S160C; 190195.0019）取代的化合物杂合性。未受影响的亲本各自为突变之一的杂合子，在50个不相关的对照中均未发现。病人躯干上有大鳞片和中度红斑。免疫荧光显微镜显示颗粒层和核心层中的阳性染色与蛋白质的正常水平相对应，但体外酶活性测定显示突变酶的功能降低至野生型活性的30％。

.0019发热，先天性，常染色体上的接收1
TGM1，SER160CYS
为了讨论TGM1基因中的ser160-cys（S160C）突变，Cserhalmi-Friedman等在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（2001），参见190195.0018。

.0020发热，先天性常染色体畸形，1
TGM1，GLY94ASP
Cserhalmi-Friedman等在常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）的女性患者中（2001）确定了TGM1基因中gly94到asp（G94D）取代和-86C-T过渡（190195.0026）的化合物杂合性。未受影响的亲本各自为突变之一的杂合子，在50个不相关的对照中均未发现。患者的躯干上有大鳞片和轻度红斑。

.0021先天性痴呆，具有沐浴套装分布
TGM1，ASN288THR
Yang等在日本女孩和韩国男孩中有类似的临床历史和鱼鳞病，其分布主要影响躯干（ARCI1; 242300）（2001年）确定化合物杂合性的TGM1基因的外显子5的AC转换，导致asn288到苏（N288T）取代，并在TGM1中的另一个错义突变。在日本女孩中，第二个突变是外显子6的CT转换，导致arg306到trp（R306W; 190195.0022）取代，而在韩国男孩中，第二个突变是TGM1的外显子2的AT转化，产生asp101-to-val（D101V; 190195.0027）替代。未受影响的亲本均为1个突变的杂合子，在50个或更多的对照中均未发现。三维结构预测分析表明，这些错义突变会导致转谷氨酰胺酶1酶的中央催化核心结构域错折叠，这可能会导致酶活性降低。对来自韩国大家庭的皮肤样本中TGM1活性的分析表明，胞浆和膜结合形式的突变酶均具有降低的活性，这大约是突变TGM1的N288T和D101V杂合子的亲本野生型活性的50％。在复合杂合患者中，其活性范围从膜中的5％到细胞质中的15％不等。

.0022先天性痴呆，具有沐浴套装分布
TGM1，ARG306TRP
为了讨论TGM1基因中的arg306-to-trp（R306W）突变，Yang等在常染色体隐性先天性鱼鳞病患者中以复合杂合状态发现，其主要影响躯干（ARCI1; 242300）（2001），请参阅190195.0021。

Akiyama等在一名56岁的日本妇女中发现了一种轻度的板状鱼鳞病，仅限于颈部，腹部，背部中心和双侧腋窝（2001年）确定了TGM1基因的2个错义突变的化合物杂合性，外显子6发生3404C-T转换，导致arg306到trp（R306W）取代，外显子4发生了2582T-A转换，导致leu204 -to-gln（L204Q; 190195.0028）替代。患者的母亲是R306W突变的杂合子。她已故的父亲无法获得DNA。在25个无关的日本对照中均未发现任何突变。免疫荧光显示，患者表皮颗粒层中TGM1的表达降低，而TGM3则正常表达。考虑到皮肤病变的分布模式和临床病史，患病区域在夏季扩大而在冬季变小，Akiyama等人（2001年）表明，在该患者中，角质层中水含量的增加和pH的升高可能在层状水垢的形成中起重要作用。

.0023先天性常染色体畸形，1
TGM1，GLY217SER
为了讨论TGM1基因中的gly217-to-ser（G217S）突变，由Laiho等在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（1997），参见190195.0009。

.0024发热，先天性常染色体畸形，1
TGM1，5-BP DEL，NT1303
为了讨论TGM1基因（1303_1307del5）中5 bp的缺失，Cserhalmi-Friedman等在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（2001），请参阅190195.0015。

.0025发热，先天性，常染色体上的接收1
TGM1，GLN582TER
为了讨论TGM1基因的gln582-to-ter（Q582X）突变，由Cserhalmi-Friedman等在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（2001），请参阅190195.0016。

.0026发热，先天性，常染色体上的接收1
TGM1，-86C-T
为了讨论TGM1基因中的-86C-T转变，Cserhalmi-Friedman等在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（2001），参见190195.0020。

.0027发热，先天性，常染色体上的接收性1
TGM1，ASP101VAL
为了讨论TGM1基因中的asp101-to-val（D101V）突变，Yang等在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（2001），请参阅190195.0021。

.0028发热，先天性常染色体畸形，1
TGM1，LEU204GLN
为了讨论TGM1基因的leu204-gln（L204Q）突变，由秋山等人在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（2001），参见190195.0022。

.0029先天性痴呆，具有沐浴适应性分布
TGM1，TYR276ASN
Oji等人在一个14岁的土耳其男孩中，患有常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病，穿着泳衣（ARCI1；242300）（2006年）鉴定出TGM1基因第5外显子的826T-A转化的纯合性，导致催化核心结构域第一部分的tyr276-asn（Y276N）取代。他未受影响的表兄弟表亲是该突变的杂合子，在100条对照染色体中未发现。病人的躯干上有深色深色鳞片，四肢和面部稀少。牙垢在腋窝最明显。对患处皮肤的超微结构分析显示出一组单个的多边形裂隙，即所谓的“胆固醇裂隙”，代表了增厚的大量角质层中残留的胆固醇晶体，而健康的右臂皮肤则显示出正常的角质层直径，并且完全正常的超微结构。免疫组织化学分析表明，在患者的健康皮肤中，酶的定位和活性几乎是正常的，而在受影响的皮肤中，活性仅存在于细胞质中并明显降低。对患者健康皮肤的原位TGase检测表明，当温度从25摄氏度升高到37摄氏度时，酶活性显着下降。

使用荧光光谱法，Aufenvenne等人（2009）证明Y276N突变不仅与野生型相比具有降低的酶活性，而且在从37摄氏度到31摄氏度的最佳温度下也表现出明显的变化：在较低温度下残余活性为14.55％，而在37摄氏度下为残余活性。摄氏温度低于5％，可以通过将温度降低到摄氏33度以下来弥补缺乏活性。Aufenvenne等（2009年）得出结论，泳衣鱼鳞鱼鳞屑的显着分布是由于突变导致TGase-1对高于33摄氏度的温度敏感。

.0030先天性先天性痴呆，带沐浴套装分布
TGM1，ARG126CYS
为了讨论TGM1基因中的arg126-to-cys（R126C）突变，由Oji等人在常染色体隐性先天性鱼鳞病患者的复合杂合性中以泳衣分布（ARCI1; 242300）发现（2006），参见190195.0007。

使用荧光光谱法，Aufenvenne等人（2009）证明，与野生型相比，R126C突变不仅具有降低的酶活性，而且在从37摄氏度到31摄氏度的最适温度下也表现出明显的变化：在较低温度下，残余活性为13％，而在37摄氏度下为残余活性。摄氏温度低于7.5％，可以通过将温度降低至33摄氏度以下来弥补活动不足。相反，在任一温度下，R142H突变（190195.0007）始终显示活性低于5.5％。Aufenvenne等（2009年）得出的结论是，BSI中明显的水垢分布是由于突变导致TGase-1对高于33摄氏度的温度敏感。

.0031先天性痴呆，常染色体接生1，带沐浴套件
TGM1，ARG315CYS
为了讨论TGM1基因中的arg315-to-cys（R315C）突变，Oji等在常染色体隐性先天性鱼鳞病患者中以复合杂合状态存在于泳衣分布中（ARCI1; 242300）（2006），参见190195.0002。

使用荧光光谱法，Aufenvenne等人（2009）证明，与野生型相比，R315C突变不仅具有降低的酶活性，而且在从37摄氏度到31摄氏度的最佳温度下也表现出明显的变化：在较低温度下，残余活性约为14％，而在37摄氏度下的活性较高。如果温度低于摄氏6％，可以通过将温度降低到摄氏33度以下来弥补活动不足。Aufenvenne等（2009年）得出的结论是，BSI中明显的水垢分布是由于突变导致TGase-1对高于33摄氏度的温度敏感。

.0032先天性痴呆，带沐浴套件分布
TGM1，ARG315HIS
在来自泳衣分布的常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）的一个来自摩洛哥近亲家庭的2个兄弟中，Oji等人（2006）确定了在TGM1基因的外显子6的944G-A过渡的纯合性，导致在催化核心结构域的第一部分的残基上的arg315-his（R315H）取代。他们未受影响的亲本是该突变的杂合子，在100条对照染色体中未发现。这位16岁的先证者在躯干以及四肢的特定部位都有中等的结垢，而他的兄弟则没有那么严重的结垢，分布模式相似。

使用荧光光谱法，Aufenvenne等人（2009年）证明，与野生型相比，R315H突变不仅具有降低的酶活性，而且在从37摄氏度到31摄氏度的最佳温度下也表现出明显的变化：在较低温度下，残余活性约为13.5％，而在37摄氏度下的活性较高。摄氏6.25％，可以通过将温度降低到摄氏33度以下来弥补活动不足。Aufenvenne等（2009年）得出结论，泳衣鱼鳞鱼鳞屑的显着分布是由于突变导致TGase-1对高于33摄氏度的温度敏感。

.0033先天性嗜铬性痴呆，有或无沐浴服分布
TGM1，ARG315LEU
在单卵的非裔美国双胞胎女孩中，常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）涉及几乎整个外表，但不遮盖脸部和弯曲表面（1999）确定纯合性的TGM1基因的外显子6的1030G-T颠倒，导致在催化核心结构域内高度保守的残基上由arg315转为leu（R315L）取代。

在有泳衣分布的8名南非黑人ARCI患者中，Jacyk（2005）先前报道了其中5名，Arita等人（2007）确定了TGM1基因的R315L突变的纯合性。Arita等指出，注意到在所有8个DNA样本中都检测到了这种突变，并且其中一些受影响的个体属于Nguni族（祖鲁族，斯威士族和科萨族）（2007年）得出的结论是，这很可能代表了这一群体的奠基者效应。在50个种族匹配的对照样本中未发现该突变。

在一个穿着ARCI泳装的男孩中，他是南非黑人母亲，爱尔兰白人父亲是哈克特（Hackett）等人（2010）为R315L突变鉴定的化合物杂合度和一个1-bp的插入（1331dupA）外显子9的基因TGM1（190195.0037），导致移码预测导致过早终止密码子。该患者在出生时注意到其棉毡层膜上有睑结膜和外翻，并且在生命的头几个月出现了层状鳞屑，包括躯干上较大的深色鳞屑，所有四个肢体和面部都完全保留。在100个对照染色体中均未发现任何突变。

.0034先天性常染色体畸变
TGM1，VAL359MET
Mazereeuw-Hautier等人在一个7岁的法国女孩中患有常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300），该女孩出生时具有轻度和短暂性的自觉性头晕火红棉婴儿型（2009年）确定了TGM1基因第7外显子中1075G-A过渡的复合杂合性，导致val359-met（V359M）取代，第8外显子中有1187G-A过渡，导致arg396-to-杂合。他的（R396H; 190195.0035）替代。荧光光谱表明，V359M突变具有野生型TGM1活性的12.8％，而R396H的活性几乎被废除了，为野生型TGM1的3.3％。先证者的9岁姐姐具有经典的层状类型的ARCI，是R396H突变和TGM1基因7 bp缺失的复合杂合子（1922delGGCCTGT；190195.0036），涉及外显子12的最后5个核苷酸和内含子12的共有GT供体剪接位点，预计会引起异常剪接并引起移码，导致缺失下游34个氨基酸的提前终止密码子。他们未受影响的母亲是R396H突变的杂合子，而显然未受影响的父亲是V359M和7 bp缺失的复合杂合子。在100个无关的白种人对照中未发现任何突变。Mazereeuw-Hautier等（2009）指出，父亲不能排除出生时皮肤短暂而轻微的异常。

.0035先天性性痴呆，常染色体上的接收1
TGM1，ARG396HIS
为了讨论TGM1基因中的arg396-his（R396H）突变，Mazereeuw-Hautier等在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态发现（2009），请参阅190195.0034。

.0036发热，先天性，常染色体上的接收1
TGM1，7-BP DEL，NT1922
为了讨论在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态存在的TGM1基因（1922_1928delGGCCTGT）中的7 bp缺失，由Mazereeuw-Hautier等人进行（2009），请参阅190195.0034。

.0037发热，先天性，常染色体上的接收1
TGM1，1-BP INS，1331A
为了讨论在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者的复合杂合状态下发现的TGM1基因（1331dupA）中的1-bp插入（2010），请参阅190195.0033。

.0038先天性先天性痴呆，有或无沐浴服分布
TGM1，ARG670TER
Rodriguez-Pazos等人在来自加利西亚的3名西班牙先证者中患有常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）（2011年）确定了TGM1基因第15外显子中2278C-T过渡的纯合性，导致β-barrel-2域中的arg670-to-ter（R670X）取代。另外3名加利西亚ARCI患者是R670X的复合杂合子，TGM1 基因外显子8的5 bp缺失（1223_1227delACACA; 190195.0039），另外1名患者的5 bp缺失是纯合子。在所研究的加利西亚人群中，R670X突变占TGM1突变等位基因的41％，而5bp缺失占23％。这些发现与该人群的强大创始人效应相吻合。

.0039发热，先天性，常染色体上的接收1
TGM1，5-BP DEL，NT1223
为了讨论在常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI1; 242300）患者中以复合杂合状态存在的TGM1基因（1223_1227delACACA）中的5 bp缺失，作者是Rodriguez-Pazos等（2011），请参阅190195.0038。